中醫藥治療乳腺癌進展?

周思穎，張思杰，徐寒子，孫大偉，唐金海,5△

(1. 南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 210023； 2. 南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，蘇州 215000； 3. 南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院放療科，南京 210000； 4. 南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院普外科，南京 210000； 5. 江蘇省人民醫院，南京 210000)

【綜述】

中醫藥治療乳腺癌進展?

周思穎1，張思杰2，徐寒子3，孫大偉4，唐金海1,5△

(1. 南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 210023； 2. 南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，蘇州 215000； 3. 南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院放療科，南京 210000； 4. 南京醫科大學附屬江蘇省腫瘤醫院普外科，南京 210000； 5. 江蘇省人民醫院，南京 210000)

近年來中醫藥在乳腺癌綜合治療中發揮了獨特作用并有重要地位。此綜述回顧總結了中醫對乳腺癌病因病機的認識，將中醫辨證論治與疾病分期及診療技術相結合，拓展中醫理論內涵，豐富乳腺癌中西醫結合理論基礎。介紹了中醫藥的實際臨床應用及療效，如改善術后并發癥、對抗化療耐藥性、降低放化療副反應、減輕內分泌治療的副作用、提高生活質量及延長生存期等方面，通過對中醫藥干預乳腺癌的實驗室研究，進一步證實了中醫藥多途徑、多靶點的藥用特點。

乳腺癌；中醫藥；中西醫結合；綜述

乳腺癌的發病率近年來呈上升趨勢，嚴重影響女性健康。目前，乳腺癌的治療以手術為主，并輔助以放化療、內分泌治療、生物治療以及中醫藥治療的個體化綜合治療。乳腺癌個體化綜合治療的應用，極大地改善了患者的預后，提高了患者的生存率。中醫藥在其中發揮著獨特療效，如治療術后并發癥、對抗化療耐藥性、減輕放化療及內分泌治療的副作用等，彌補了現代醫學治療的不足。現將近年來中醫藥防治乳腺癌的臨床及實驗研究進行梳理歸納。

1 中醫藥治療乳腺癌的理論研究

乳腺癌屬于中醫“乳巖”“乳石癰”“乳栗”“石奶”等范疇。傳統中醫認為，瘀血內阻為本病的主要病理表現，病因病機則涉及肝氣郁結、氣血虧虛、沖任失調等方面。現代中醫仍秉承古法，認為肝氣郁結、氣血虧虛是形成乳腺癌的主要病因病機，提出癌毒殘存為本病復發與轉移的主要因素。癌毒古謂之“伏邪”“余毒”，伏邪余毒與人體正氣相爭，正氣勝邪，疾病趨于穩定好轉，正不勝邪則發生復發走竄。因此扶正祛邪是治療及預防本病復發轉移的基本原則，但各醫家又具有自己的臨證用藥特點。

1.1 現代醫學辨病分期與傳統辨證論治相結合

劉勝[1]等認為，本病病機為“氣陰兩虛、沖任失調”為主，治法以益氣養陰、調和沖任貫穿始終，并根據患者所處治療階段分期，如手術放化療期、內分泌治療期、相對穩定期，再以分期臨證加減。

1.2 現代科研方法結合中醫辨證論治

王輝、陳建華[2-3]總結孫桂芝臨證經驗，認為氣虛、血瘀、毒凝是乳腺癌及其轉移的根本病機，辨證分型為肝郁脾虛型、痰瘀毒結型、氣血兩虛型、肝腎虧虛型，并通過現代醫學手段對血瘀證進行定量診斷標準的研究，為制定乳腺癌血瘀證診斷相關指南及定量標準進行科研探索。

2 中醫藥治療乳腺癌臨床研究

中醫藥在乳腺癌防治中的主要作用是輔助或增強現代醫學，尤其在治療術后并發癥、對抗化療耐藥性、減輕放化療及內分泌治療的毒副作用、提高生活質量及延長生存期等方面具有良好療效，切實提高了患者的綜合治療效果。

2.1 治療術后并發癥

乳腺癌改良根治術是目前治療乳腺癌的主要手術方式，但術后極易發生多種并發癥，如皮瓣壞死、淋巴漏、皮下積液、上肢水腫等，常用治法為清創術、皮膚移植、抗感染、空針抽吸、負壓吸引、皮片引流、加壓包扎、功能鍛煉等。中醫則通過辨證內服中藥、外用藥膏藥液、中藥理療等方法以加強術后并發癥的療效。中醫認為，術后并發癥的病因病機為術后脈絡損傷，瘀血內停，氣機被阻，血行不暢，局部氣血不足，發為皮瓣壞死；瘀阻經絡，氣機受阻，影響津液輸布，停聚皮下則為皮下積液，阻于上肢則為上肢水腫等。總體病機可歸納為氣血虧虛、瘀血內停、癌毒未清，治法總以補益氣血、活血化瘀、抗癌祛邪為主。各家臨證處理時又有各自的見解及經驗，局部處理配合中藥內服更具優勢。劉紅梅[4]等以四君子湯合四物湯為基礎，加用活血利水藥物，如王不留行、澤蘭等，加用祛瘀生肌，如乳香、沒藥、血竭等，對于改善皮下積液、皮瓣壞死的臨床療效明顯優于單純局部處理組。中醫外治法的使用，諸如中藥膏“二龍膏合白臘散、紫歸長皮膏、化腐生肌膏”及中藥成分制劑“復方黃柏液、β-七葉皂甙鈉”等，在促進皮瓣壞死修復、皮下水腫引流等方面具有良好療效；中藥熱熨法對比單純上肢功能鍛煉，在緩解患側上肢水腫、減少患肢臂圍方面具有更為顯著的療效[5]。

2.2 對抗化療耐藥性

化療對乳腺癌屬于中度敏感，但由于耐藥性的產生造成本病治療的困難，中醫藥聯合化療能夠起到減毒增效作用。對化療耐藥及內分泌治療無效的晚期患者，周紅[6]等發現活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒等方藥對化療藥及止痛藥有增效作用。而大量的實驗研究也證明，中藥在對抗化療耐藥方面具有良好的效果，如化痰散結方[7]可下調耐藥細胞MDR1及MRP1的mRNA和蛋白表達，減少藥物外排，增加耐藥細胞內藥物濃度，達到逆轉耐藥的目的。又如大黃素[8]可以通過下調ERCC1的表達水平，而逆轉乳腺癌耐藥株MCF-7/ADR細胞的多藥耐藥。

2.3 改善放化療的副反應

術后輔助放化療可以減少乳腺癌的復發轉移，但有一定的損害作用，如骨髓抑制、消化道癥狀、脫發、臟器損害等。中醫藥聯合化療在減少中度骨髓抑制發生率及減少重度消化道反應發生率方面可能存在更大優勢[9-10]。而大量的臨床研究也表明，在放化療基礎上，配合中藥、中成藥的治療，患者可獲得更好的耐受性。如胡波[11]等發現，柴胡疏肝散聯合NP方案治療，能提高軟組織轉移乳腺癌與肺轉移乳腺癌的臨床療效，并可減輕化療所致的毒副反應。又如乳積方聯合化療[12]可以減輕乳腺癌患者化療的毒副作用，減少骨髓抑制的發生。復方丹參滴丸與輔酶Q治療CAF方案所致心臟毒性的臨床觀察[13]，結果也是中藥組優于對照組。

2.4 減輕內分泌治療的副作用

乳腺癌患者接受內分泌治療后易出現一系列特殊臨床證候，如服用抗雄激素類藥物時常出現類更年期綜合征臨床癥狀，如潮熱汗出、焦慮疑心、煩躁易怒、頭暈耳鳴等，單純西藥沒有必要的手段改善以上癥狀，而在辨證論治的基礎上，中醫藥治療常可獲得較好的療效。臨床中，滋陰清火、滋陰清肝等治法可有效改善患者焦慮、潮熱汗出、抑郁、疑心等類圍絕經期綜合征的癥狀，臨床有效緩解率可達76.9%[14]。

芳香化酶抑制劑(AIs)是絕經后激素受體陽性型患者輔助內分泌治療的首選藥物，但在長達2～5年的AIs治療過程中，骨丟失是同齡絕經后正常婦女的2倍以上，極易導致骨質疏松甚至骨折。培元補腎中藥的運用，可有效減緩患者骨密度降低的速度，防止骨質疏松及骨折的發生，減輕相關的骨關節癥狀[15]。整體上，中醫藥對于乳腺癌患者的內分泌治療具有補充作用，通過降低副作用而提高患者內分泌治療的依從性。

2.5 提高患者生活質量及延長生存期

聯合中藥可提高患者生活質量，減少復發率，延長患者生存期。劉磊[16]的Meta分析結果提示，中藥針劑聯合化療雖不能提高近期療效,但可提高患者的生存質量。而黃泳立[17]的臨床觀察顯示，聯合中藥組3年無疾病生存可達90%。各種臨床研究表明，聯合中醫藥確實可以改善患者生活質量，從而獲得更長的生存期。

3 中醫藥治療乳腺癌基礎實驗研究

對于中醫藥的良好作用，研究者們嘗試運用現代醫學研究方法進行機理研究探索。藥理實驗表明，中醫藥及其成分在抑制乳腺癌細胞增殖與促進其凋亡、抑制乳腺癌細胞浸潤轉移、抗腫瘤微環境血管生成、改善多藥耐藥、調節機體免疫等方面發揮著抗癌作用。中醫藥抗癌特點通常是多途徑、多靶點。

3.1 抑制乳腺癌細胞增殖與促進其凋亡

張英等[18]通過抑制體外培養的人乳腺癌MCF-7生長實驗，推測氧化苦參堿可以抑制Wnt/β-catenin信號傳導通路的活性來抑制MCF-7細胞系的增殖，促進其凋亡。黃玉海[19]等發現，含菊藻丸大鼠血清對MCF-7和MDA-MB-231均有抑制作用，且呈劑量和時間依賴性，并能影響細胞周期分布，誘導腫瘤細胞凋亡，但是對ER(-)的MD-AMB-231細胞抑制和殺傷作用遠比對ER(+)的MCF-7細胞作用要強。盧薇[20]通過研究紫草素抗癌機制，發現紫草素有直接誘導MCF-7細胞凋亡的作用，其機制在一定程度上依賴內質網機制，通過線粒體凋亡途徑促進MCF-7細胞的凋亡。

3.2 抑制乳腺癌細胞浸潤轉移

國內外相關研究證實，TNF(腫瘤壞死因子)、IL(白細胞介素)家族在癌癥生物學中發揮著重要作用。有研究表明[21]，TNF-α除了導致腫瘤細胞的死亡,還可以激活癌細胞生存和擴散途徑,引發腫瘤炎性細胞的浸潤,促進血管生成和腫瘤細胞遷移和入侵。另外Meazza等研究[22]證實，IL-2在腫瘤免疫中發揮著關鍵作用，其作為重要成員參與NK細胞(自然殺傷細胞)生物學進程，從而發揮抗腫瘤作用。陳前軍[23]等研究發現，中藥復方與化療藥物CTX均能減少小鼠血清TNF-α含量，提高IL-2含量，從而達到抗癌作用。在進一步研究中[24]提示，中藥復方可通過對多基因表達的影響如nm23、Cath-D，從而實現小鼠乳腺癌轉移抑制。

3.3 抗腫瘤微環境血管生成

乳腺癌是一種血管高度依賴的實體腫瘤。血管內皮細胞生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成過程中作用最強、特異性最高的促血管生長因子，對腫瘤微環境基質及腫瘤生物學行為均有非常重要的影響[25]。VEGF的高表達幾乎在所有惡性腫瘤組織中都出現。中藥成分人生皂甙Rg3可通過抗腫瘤血管生成[26]，達到抑制荷瘤鼠乳腺癌組織生長的目的，人參皂甙Rg3和小劑量多西他賽有較好的協同作用，聯合抑瘤作用更加明顯，且沒有增加副作用。中藥復方可以使荷瘤裸鼠MVD(微血管密度)下降[27]，通過下調血清中EGF-VEGF表達，而達到抑制乳腺癌血管生成的作用。

3.4 改善多藥耐藥

中藥對人乳腺癌耐藥細胞系MCF7/ADM逆轉MDR1具有抑制作用。目前多數研究表明[28]，MDR1基因高表達與腫瘤多藥耐藥相關，其機制及其轉運過程目前尚不明確，可能與MDR1基因編碼的跨膜糖蛋白p-gp蛋白的高表達有密切關系。Trock等薈萃分析[29]總結了乳腺癌患者中MDR1/P-gp陽性表達與化療耐藥有關,二者呈正相關,且化療可誘導 MDR1 /P-gp表達。有研究表明，某些中藥除可誘導耐藥的乳腺癌細胞凋亡，且可以通過抑制轉錄因子AP-1、下調P-gp表達，達到逆轉MCF-7/ADR的多藥耐藥作用[30]。中藥成分人參皂苷Rh2[31]可有效逆轉MCF7/ADM的耐藥性，其耐藥機制與P-gp有關。人參皂苷Rh2可作為鈣通道阻滯劑與抗腫瘤藥物競爭P-gp的結合位點，從而抑制其跨膜泵作用，使抗腫瘤藥物的細胞外排降低，提高細胞內藥物濃度而逆轉耐藥。

3.5 調節機體免疫

中藥具有調節人體免疫功能的作用。冬蟲夏草[32]及其活性成分對多種腫瘤有抑制作用，其機制主要是通過T淋巴細胞介導的細胞免疫應答和B/T淋巴細胞介導的體液免疫應答而達到免疫調節作用。李春江[33]在研究中發現，接受重樓皂苷灌胃的荷瘤裸鼠血清IFN-γ和IL-2水平均顯著升高，IL-4水平顯著降低，使機體內Th1/Th2平衡向Th1偏移，從而抑制腫瘤生長條件。霍洪楠[34]研究表明，秦皮素通過促進小鼠脾臟T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，提高小鼠腹腔巨噬細胞的代謝活力和吞噬能力，提高小鼠NK細胞的活性，最終達到調節免疫的作用。

4 乳腺癌中醫辨證與現代醫學檢驗關聯性研究

現代中醫通過將中醫辨證要點與輔助檢查指標相結合，試圖尋求傳統辨證的突破，以期改善乳腺癌的中醫規范化治療。郭倩倩[35]在其研究中證明了乳腺癌中醫分期辨證理論的合理性。而且在結合現代化技術豐富與補充中醫辨證的準確性方面，研究者們已經取得了一些初步成果。如蔡麗珊[36]等以超聲造影特征與中醫辨證相結合，發現在最大直徑≤2.0 cm的患者中,以沖任失調型及肝郁氣滯型多見，最大直徑>2.0 cm的患者中，以肝郁氣滯型及正虛毒結型多見。王嵩[37]等以磁共振擴散加權成像為檢測手段，發現術后辨證為氣虛血瘀型患者轉移率最高。超聲、核磁等多項現代醫學檢查手段可作為乳腺癌中醫辨證的對照參考，為驗證辨證論治的正確與否、合理應用中藥提供了客觀依據。這些研究結果提示，乳腺癌的中西醫結合治療在形式上具有一定的關聯性，應用現代醫學檢測手段對乳腺癌中醫辨證論治理論進行驗證，從微觀上起到完善乳腺癌中醫治療的作用，可視為對中醫辨證論治的發展。

5 問題與展望

中醫藥作為一種特殊的治療方法，其應用可以貫穿乳腺癌的整個療程，在乳腺癌的綜合治療中有著突出地位。中醫藥為治療乳腺癌術后并發癥、解決化療耐藥、減輕放化療及內分泌治療的副作用、增加乳腺癌生物治療的有效性等方面提供了新的思路。另外，中藥本身的抗腫瘤作用也被一些研究者看好，但多途徑、多靶點的抗癌特點，決定了中藥作用機理的復雜性，有待深入研究。中醫藥為治療乳腺癌這種復雜的全身性疾病提供了新的思路和途徑，臨床應用前景十分廣闊。但目前有關抗腫瘤的具體療效，特別是與乳腺癌治療相關的具體作用機制尚未完全闡明，乳腺癌的中醫藥防治策略體系還未發展成熟。在中西醫結合治療乳腺癌方面，中醫的整體觀念、宏觀辨證方法與現代醫學微觀化、層次化視角的關聯性亟待我們進一步摸索。因此，中醫藥防治乳腺癌的現代化研究仍有諸多不足，仍有很多工作需要完成，諸如中醫辨證的量化研究、中藥治療的量效關系、中藥配伍的分子研究等，以期望更有效地利用中醫藥資源，使其系統化規范化以推廣應用并指導臨床。

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ResearchProgressofTraditionalChineseMedicineTreatmentofBreastCancer

ZHOU Si-ying1, ZHANG Si-jie2, XU Han-zi3, SUN Da-wei4, TANG Jin-hai1，5△

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine,NanJing210023，China; 2.DepartmentofBreathInternalMedicine,SuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Suzhou215006，China; 3.DepartmentofRadiotherapy,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,CancerInstituteofJiangsuProvince,NanJing210000，China; 4.DepartmentofGeneralSurgery,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,NanJing210000，China; 5.JiangsuProvincePeopleHospital,NanJing210000，China)

Traditional Chinese medicine(TCM) has played a unique role in comprehensive therapy of breast cancer in recent years. In this review, through a clear understanding of breast cancer etiology and pathogenesis of TCM, we associated syndrome differentiation of TCM with disease staging and diagnostic technology, which is not only beneficial of expanding the theory meaning of TCM but is also of great significance to abundant theoretical basis of Chinese and western medicine in the treatment of breast cancer. We also introduced actual clinical application and efficacy of TCM, such as improving the postoperative complications, playing a role against drug resistance of chemotherapy, reducing the radiation and chemotherapy side effects, reducing the side effect of hormone therapy, improving the quality of life and prolonging survival etc. Through the laboratory research of TCM intervention in breast cancer, we also confirmed that TCM has the characteristic of multi-pathway and multi-target.

Breast cancer; Traditional Chinese medicine; Combination of traditional Chinese and western medicine; review

R271.44

A

1006-3250(2017)10-1489-04

國家自然科學基金資助項目(81272470)-微泡介導的細胞間miRNA傳遞在乳腺癌耐藥形成中的作用及其機制研究

周思穎(1992-)，女，江蘇張家港人，醫學碩士，從事中西醫結合普外科的臨床與研究。

△通訊作者：唐金海(1961-)，男，江蘇南京人，醫學博士，博士研究生導師，從事乳腺外科的臨床與研究，Tel：025-83284725，E-mail:Jhtang305@126.com。

2017-03-26