中藥調周法治療PCOS不孕癥療效的Meta分析?

陳 婕，談 勇

(南京中醫藥大學附屬醫院，南京 210029)

【臨床基礎】

中藥調周法治療PCOS不孕癥療效的Meta分析?

陳 婕，談 勇△

(南京中醫藥大學附屬醫院，南京 210029)

目的:評估調周法單獨或聯合COS對改善PCOS生殖障礙的療效。方法:利用Review Manager系統回顧和薈萃分析調周法治療PCOS不孕癥的隨機對照試驗研究(Randomized Controlled Trials，RCTs)文獻。結果：調周法+COS vs COS：前者臨床妊娠率、排卵率、排卵前子宮內膜厚度、總有效率均顯著升高，OHSS發生率顯著下降，但兩者雙胎妊娠率、LUFS率、未啟動周期率比較差異無統計學意義；調周法 vs COS：前者總有效率升高，兩者排卵率比較差異無統計學意義。結論:中藥調周法可有效改善PCOS生殖障礙，提高COS周期臨床妊娠率與排卵率，增加排卵前子宮內膜厚度，降低OHSS發生。

調周法；多囊卵巢綜合征；不孕癥；薈萃分析

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的以生殖障礙、糖脂代謝異常等為主要特征的疾病[1]。因PCOS診斷標準及調查人口的不同，其發病率各國報道在5.6%～17.8%不等[2-5]。由于PCOS表型具有高度異質性，以及遠期可發生多系統器官并發癥，目前PCOS被認為是無法治愈的終身性疾病。

西醫學主張對PCOS實施分層管理，對于育齡期女性以達英-35、二甲雙胍、地塞米松等降低高雄激素、糾正胰島素抵抗而重建月經周期，以控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)誘導卵泡發育，改善生殖功能。但往往停藥后療效不能持久，難治者需進行輔助生殖。

中醫藥診療PCOS方案豐富。在20世紀80年代，國醫大師夏桂成教授發表了系列文獻，詳細闡述了調理月經周期觀[6-7]，其后逐漸完善并形成中藥調周法(亦稱為調整月經周期節律法)。調周法有別于傳統中醫婦科調經助孕所采用辨證前提下的個體治療，而是根植于中醫經典陰陽學說，以行經期重陽轉陰、經后期陰長陽消、經間期重陰轉陽、經前期陽長陰消的周期性、階段性、有序性的陰陽消長轉化，來闡釋女性月經周期的生理病理改變，相應地形成以行經期活血通經、經后期滋陰補腎、經間期理氣活血、經前期溫腎助陽的4期調周療法為基礎結合辨證的治療方案。

因此，本文首次系統回顧和薈萃分析了調周法治療PCOS不孕癥的隨機對照試驗研究(randomized controlled trials，RCTs)文獻，以評估調周法單獨或聯合COS對改善PCOS生殖障礙的療效。

1 材料與方法

1.1 文獻來源

中國知網中國期刊全文數據庫(1915年至2014年9月)、萬方中國學術期刊數據庫(1990年至2016年)、維普中文科技期刊數據庫(1989年至2016年)。全文檢索關鍵詞“調周”or “序貫”and “多囊卵巢綜合征”。

1.2 納入和排除標準

根據Cochrane手冊[8]，納入標準：符合PCOS及不孕癥診斷；RCTs；對照組干預措施為COS，治療組干預措施為調周法或聯合COS。排除標準：非RCTs、實驗研究、文獻綜述等；重復文獻；未正式發表文獻。

1.3 數據采集與分析

2名醫師共同完成RCTs的JADAD評分[9]與偏倚風險評估。利用Review Manager 5.1進行RCTs數據采集與分析。

2 統計學方法

二分變量使用相對危險度(RR，95% CI)，連續性變量使用標準化均差(SMD，95% CI)表示。RCTs異質性檢驗采用卡方(定性分析)和I2檢驗(定量分析)，若P>0.05為無異質性，P≤0.05為有異質性，其中當I2≤50%為低度異質性，采用固定效應模型，I2>50%為高度異質性，采用隨機效應模型。

3 結果

3.1 文獻篩選

按照檢索策略，初檢文獻597篇，閱讀標題與摘要后排除文獻585篇，剩余全文閱讀12篇，篩選出8篇RCTs符合納入標準。

3.2 文獻概況

表1顯示，納入8篇RCTs基本概況，可分為調周法+COS vs COS 6篇，調周法 vs COS 2篇。

表1 納入RCTs概況

RCT分組與例數治療組干預措施對照組干預措施主要療效指標JADAD評分偏倚風險湯傳梅2016[17]50例PCOS(鹿特丹標準),每組25例調周法(行經期活血調經五味調經湯:五靈脂、艾葉、澤蘭、益母草等;經后期滋陰養血補腎歸芍地黃湯:山萸、熟地、丹皮、當歸等;經間期補腎調氣血補腎促排卵湯:淮山藥、熟地、當歸、川斷等;經前期溫補腎陽:毓麟珠:菟絲子、熟地黃、紫石英、鹿角片等)COS(CC,50mgqdpo×5d)PR,OR1高

CC：克羅米酚:LE：來曲唑;PR：臨床妊娠率;OR：排卵率;LEP：瘦素;HCG：人絨毛膜促性腺激素;HMG：促性腺激素;rFSH：重組人促卵泡雌激素;GnRH-α：促性腺激素釋放激素激動劑

圖1 調周法+COS vs COS：(a)臨床妊娠率，a-1.COS，a-2.COS：CC，a-3.COS：LE，(b)雙胎妊娠率，(c)排卵率，(d)LUFS率，(e)OHSS率，(f)未啟動周期率，(g)總有效率，(h)排卵前子宮內膜厚度。

圖2 調周法 vs COS：(a)排卵率，(b)總有效率。

3.3 調周法+COS vs COS

經Meta分析：(1)調周法+COS周期臨床妊娠率顯著高于單純COS周期(RR=1.46，95%CI 1.13-1.89，P=0.003，I2=6%)，且調周法聯合干預可分別升高使用CC或LE的COS周期臨床妊娠率(RR=1.58，95%CI 1.05-2.37，P=0.03，I2=0%；RR=1.71，95%CI 1.17-2.52，P=0.006，I2=0%)，但并未增加雙胎妊娠風險(RR=0.40，95%CI 0.06-2.56，P=0.33，I2=0%)；(2)調周法+COS周期排卵率顯著高于單純COS周期(RR=1.13，95%CI 1.04-1.24，P=0.006，I2=0%)，排卵前子宮內膜厚度顯著增加(RR=0.95，95%CI 0.55-1.35，P<0.01，I2=53%)；(3)調周法+COS周期較COS周期卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發生率降低(RR=0.25，95%CI 0.08-0.79，P=0.02，I2=0%)，卵泡未破裂黃素化綜合征(Luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)發生率下降，但統計學差異不顯(RR=0.48，95%CI 0.23-1.02，P=0.06，I2=0%)，兩者未啟動周期率亦差異無統計學意義(RR=1.16，95%CI 0.42-3.20，P=0.77，I2=0%)；(4)調周法+COS周期總有效率顯著高于COS周期(RR=1.22，95%CI 1.01-1.47，P=0.04，I2=0%)。

3.4 調周法 vs COS

經Meta分析：(1)調周法排卵率與COS周期差異不顯(RR=0.84，95%CI 0.02-29.11，P=0.92，I2=92%)；(2)調周法總有效率顯著高于COS周期(RR=1.31，95%CI 1.09-1.57，P=0.005，I2=0%)。

4 討論

中藥調周法自20世紀80年代初見雛形后，逐步豐富理論與實踐，形成理法方藥為一體的中醫婦科疾病調治新法。其以4期調周為主，即行經期活血化瘀，促進經血下行，方如五味調經散加減；經后期補腎助陰，誘導卵泡發育，方如歸芍地黃湯加減；經間期活血通絡，誘發卵巢排卵，方如補腎促排卵湯加減；經前期溫腎助陽，健運黃體助孕，方如毓麟珠加減。臨床大量報道了運用調周法治療PCOS、異常子宮出血、卵巢功能減退、黃體功能不全、子宮內膜異位癥、卵巢早衰、盆腔炎性疾病后遺癥等經、帶、雜病[18-22]，并被結合于人工授精、體外受精-胚胎移植、凍融胚胎移植等現代輔助生殖治療中[21-23]，以及用治乳腺增生病、扁平疣、遲發性痤瘡等疾病[26-28]，收效皆可。

調周法基于周期性、階段性、有序性的陰陽消長轉化，稟持“腎主生殖”的理念，以“腎中陰陽”為核心，強調心、肝、脾、肺4臟功能的協同，注重氣、血、濕、痰、瘀、郁等余邪的根除，從而形成了以調周法為基礎結合八綱辨證的“靈活”治療方案，以適應女性疾病譜，達到“異病同治”“同病異治”之功。如多數醫家認為，肥胖型PCOS由腎虛痰濕所致，其治多在補腎調周的基礎上，側重祛痰化濕，故而衍生出補腎化痰調周、溫腎祛痰調周、益腎健脾調周等多法[11,29-30]；而LUFS乃腎虛血氣瘀滯之征，故施以補腎活血調周[16]；另如卵巢早衰者多為腎陰偏虛、心肝火旺，可給予滋腎寧心調周[31]。此外，我們根據PCOS卵泡發育不良的癥結，強調經后期復陰之要，以經后期滋陰、經前期補陽二期序貫誘導竇狀卵泡發育(滋陰補陽序貫法)，簡化4期調周法，亦為其變通之處[15]。

PCOS是引發育齡期女性排卵障礙性不孕癥的首要病因，其以稀發排卵或無排卵、月經失調、痤瘡或多毛的高雄激素表征為主癥，或伴有腹型肥胖、胰島素抵抗、子宮內膜不規則增生等。在臨床治療中，COS是誘發PCOS排卵的主要措施，CC、LE為COS一線促排卵藥物。CC作為口服促排卵藥物被應用于臨床已逾40年，但在子宮內膜和宮頸局部存在抗雌激素樣不良作用，并有升高的多胎妊娠風險[32]。LE起初用于治療絕經后女性乳腺癌，2001年首次被應用于CC治療不效的稀發排卵女性[33]。本文通過系統回顧與薈萃分析發現，運用中藥調周法干預PCOS不孕癥患者COS周期，可分別提高CC、LE的COS周期臨床妊娠率，排卵率、排卵前子宮內膜厚度、總有效率等亦上升，而OHSS率下降。同時雙胎妊娠率、LUFS率、未啟動周期率差異并不顯著。由此推測，調周法對COS周期臨床妊娠率的有利作用，可能是通過改善卵巢排卵功能，增加子宮內膜厚度而實現的。所納入RCTs同質性良好，但JADAD評分普遍不高，偏倚風險升高。

同時，本文對調周法與COS周期亦進行Meta分析，由于RCTs文獻數量不足，僅能對排卵率、總有效率進行比較，發現調周法總有效率優于COS周期，但由于納入RCTs異質性明顯，95%CI范圍波動較大，結果需結合臨床實際或開展更多RCT研究方可闡明。

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AMeta-analysisofOutcomesofMenstrualCycle-regulatingTherapyinInfertileWomenwithPCOS

CHEN Jie, TAN Yong△

(AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210029,China)

Objective:To evaluate the efficacy of menstrual cycle-regulating therapy individually or combined with COS for the treatment of reproductive disorder PCOS. Methods:Using the review manager software to make a system-review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) for the infertility of PCOS by menstrual cycle-regulating therapy. Results: Menstrual cycle-regulating therapy + COS vs COS: For the former, the clinical pregnancy rate, ovulation rate, endometrial thickness preovulatory and total effective rate were significantly increased, with a significant decline of OHSS incidence. Moreover, there was no significant difference in twin pregnancy rate, LUFS rate, and follicular dysplasia rate between the two groups; Menstrual cycle-regulating therapy vs COS: A increased total effective rate of the former was shown, but there was no significant difference in ovulation rate. Conclusion：Menstrual cycle-regulating therapy could effectively improve PCOS reproduction inability and lift the clinical pregnancy rate and ovulation rate, simultaneously thicken endometrium and reduce the incidence of OHSS.

Menstrual Cycle-regulating Therapy; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta-analysis

R271.14

A

1006-3250(2017)10-1417-05

羅元愷滋腎育胎丸中青年科研基金(140211);江蘇省科教強衛工程“中醫婦科臨床醫學中心”(YXZXB2016006);江蘇省中醫院院級課題(Y17020)

陳 婕(1987-)，女，江蘇太倉人，住院醫師，醫學博士，從事中西醫女性生殖障礙性疾病的臨床與研究。

△

談 勇，Tel：025-86617141-20410。

2017-04-19