血清25羥-維生素D、碘營養(yǎng)狀況與自身免疫性甲狀腺病的相關(guān)性

龍 雄 陳曉銘 馬育林 周智明

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院急診科，廣東 中山 528415)

血清25羥-維生素D、碘營養(yǎng)狀況與自身免疫性甲狀腺病的相關(guān)性

龍 雄 陳曉銘 馬育林 周智明

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院急診科，廣東 中山 528415)

目的探討25羥-維生素D〔25(OH)D〕水平、碘營養(yǎng)狀況和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的相關(guān)性。方法通過檢測380例粵中西部地區(qū)居民的空腹血清25(OH)D水平、甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、尿碘等相關(guān)指標(biāo)等，并比較25(OH)D缺乏患者治療后相關(guān)指標(biāo)的差異，分析血清25(OH)D、碘營養(yǎng)狀況對AITD發(fā)病的影響。結(jié)果Graves病(GD)組、橋本甲狀腺炎(HT)組25(OH)D3水平顯著低于健康對照組(P<0.05)。GD組血清25(OH)D3水平與促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)呈顯著負(fù)相關(guān)，與促甲狀腺激素(TSH)呈顯著正相關(guān)(P<0.01，P<0.05)。HT組血清25(OH)D3水平與抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、TSH呈顯著負(fù)相關(guān)，與FT3、FT4呈顯著正相關(guān)(P<0.01,P<0.05)。在GD組應(yīng)用甲巰咪唑和HT組應(yīng)用左甲狀腺素的基礎(chǔ)上加用活性維生素D連續(xù)治療3個(gè)月后，GD組TRAb抗體水平明顯降低，HT組TGAb、TPOAb抗體水平也明顯降低(均P<0.05)。GD組和HT組尿碘中位數(shù)均較對照組高。尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明顯(P<0.05)。結(jié)論AITD初發(fā)患者伴低維生素D水平，其中尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明顯。補(bǔ)充活性維生素D可降低其自身抗體水平。

自身免疫性甲狀腺疾病；25羥-維生素D；尿碘

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)包括Graves病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)。其發(fā)病主要由于自我免疫耐受機(jī)制的破壞，分泌大量抗甲狀腺自身抗體,觸發(fā)甲狀腺內(nèi)自身免疫反應(yīng)。研究顯示活性維生素D缺乏可誘發(fā)多種自身免疫性疾病的發(fā)生，補(bǔ)充1,25(OH)2-D3可預(yù)防和治療1型糖尿病及多發(fā)性硬化等多種自身免疫性疾病〔1〕。但維生素D與AITD的相關(guān)性報(bào)道較少，且針對AITD的治療除針對甲狀腺功能外無特殊的方法。另一方面，碘是AITD的重要誘因，但不同碘量攝入地區(qū)與AITD發(fā)病關(guān)系仍未完全明確。維生素D與碘營養(yǎng)狀況兩種環(huán)境因素對AITD的影響未見研究報(bào)道。本研究探討25羥-維生素D〔25(OH)D〕水平、碘營養(yǎng)狀況和AITD發(fā)病的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1對象 選取2014年7月至2016年3月在小欖人民醫(yī)院、廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院初診的AITD患者180例，符合內(nèi)科學(xué)AITD的診斷，排除合并甲狀旁腺疾病、肝腎疾病、妊娠、其他免疫性疾病、未服維生素D及糖皮質(zhì)激素等患者。其中GD組90例，男33例，女57例，平均年齡(42.1±8.6)歲，HT組90例，男35例，女55例，平均年齡(44.2±8.2)歲，200例正常體檢健康者為正常對照組，男78例，女122例，平均年齡(46.8±7.9)歲。受試者均抽取外周抗凝靜脈血，檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，游離甲狀腺素(FT4)，促甲狀腺激素(TSH)，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb),抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，尿碘濃度。將GD、HT組中血清25(OH)D3低于正常值范圍下限(即<18 ng/ml)的患者再分為GD1組、GD2組、HT1組和HT2組。GD1組50例，男14例，女36例，平均年齡(41.8±9.7)歲，僅用甲巰咪唑治療；GD2組30例，男11例，女19例，平均年齡(41.6±7.8)歲，用甲巰咪唑加活性維生素D,即骨化三醇 (0.25 μg/d)治療3個(gè)月；HT1組46例，男11例，女35例，平均年齡(44.4±5.6)歲，僅用左甲狀腺素治療；HT2組26例，男9例，女17例，平均年齡(44.3±7.9)歲，用左甲狀腺素加骨化三醇軟膠囊(0.25 μg/d)治療3個(gè)月；檢測患者血清25(OH)D3、TRAb、TGAb、TPOAb、FT3、FT4、TSH。

1.2主要試劑與儀器 FT3、FT4、TSH、TRAB、TGAb、TPOAb的檢測儀器為Roche Cobase 601免疫分析儀，參考范圍:FT3 3.1～6.8 pmo1/L,FT4 12～22 pmol/L，TSH 0.27～4.2 μIU/ml，TRAB 0 ～1.75 IU/L，TGAb 0～115 IU/ml,TPOAb 0～34 IU/ml。診斷標(biāo)準(zhǔn):25(OH)D<18 ng/ml為維生素D缺乏。尿碘水平>300 μg/L為高碘攝入。

1.3方法 資料采集：基本資料包括年齡、性別、家族史、是否復(fù)發(fā)、治療情況、甲狀腺腫大情況及等級、是否突眼、家族史情況等。受試者清晨空腹抽取外周抗凝靜脈血5 ml，4 h內(nèi)分離血清，用電化學(xué)發(fā)光法檢測TSH、FT3、FT4、FT3、FT4，化學(xué)發(fā)光免疫法測定TGAb、TRAb、TPOAb。同時(shí)檢測空腹血清25(OH)D水平等相關(guān)指標(biāo)。尿碘的測定-砷鈰催化分光光度法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1各組25(OH)D3比較 GD組、HT組25(OH)D3水平〔(11.73±4.98)ng/ml、(15.90±6.87)ng/ml〕均顯著低于對照組〔(19.39±10.28)ng/ml〕(P<0.05)。GD組與HT組相比無顯著差異(P>0.05)。

2.2GD組25(OH)D3與TRAb、FT3、FT4、TSH的相關(guān)性 GD組血清25(OH)D3水平與TRAb〔(9.05±5.43)IU/ml〕、FT3〔(11.89±6.78)pmol/L〕、FT4〔(28.76±10.32)pmol/L〕呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.534,-0.567,-0.677，均P<0.01)，與TSH〔(0.69±0.31)mIU/L〕呈顯著正相關(guān)(r=0.345，P<0.05)。HT組血清25(OH)D3水平與TGAb〔(324.77±256.89)IU/ml〕、TPOAb〔(108.56±87.41)IU/ml〕、TSH〔(9.78±4.31)mIU/L〕呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.545,-0.657,-0.089,P<0.01,P<0.05)，與FT3〔(3.25±1.67)pmol/L〕、FT4〔(6.06±2.38)pmol/L〕呈顯著正相關(guān)(r=0.547,0.145,P<0.01,P<0.05)。

2.3應(yīng)用不同藥物治療前后各相關(guān)指標(biāo)的比較 治療3個(gè)月后，GD1及HT1組分別有5例及4例患者因未及時(shí)隨診調(diào)整藥物劑量致其甲狀腺功能明顯異常而退出試驗(yàn)。GD2、HT2組分別有4例及5例患者因未規(guī)律服骨化三醇而退出試驗(yàn)。GD2組血清25(OH)D3水平〔(18.78±3.45)ng/ml〕明顯高于GD1組〔(15.78±3.76)ng/ml〕(P<0.01)，而TRAb抗體水平〔(1.78±1.76)IU/L〕明顯低于GD1組〔(3.14±2.98)IU/L〕(P<0.05)；HT2組血清25(OH)D3水平〔(18.94±3.72)ng/ml〕顯著高于HT1組〔(17.48±4.76)ng/ml〕(P<0.01)，TGAb、TPOAb抗體〔(104.56±13.46)IU/ml、(34.54±7.75)IU/ml〕明顯低于HT1組〔(142.14±27.65)IU/ml，(56.14±18.85)IU/ml〕(均P<0.05)。

2.4AITD患者中尿碘水平與25(OH)D3水平的關(guān)系 尿碘水平<100 μg/L 25(OH)D3水平為(14.90±7.07)ng/ml，100～300 μg/L為(13.46±6.52)ng/ml，>300 μg/L為(11.20±4.84)ng/ml，100～300 μg/L、>300 μg/L 3個(gè)組，尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明顯。

3 討 論

1,25(OH)2-D3是維生素D3在體內(nèi)的活性形式，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝是其主要經(jīng)典效應(yīng)，研究顯示它與維生素D受體后還通過影響抗原提呈細(xì)胞的分化、淋巴細(xì)胞的增殖及細(xì)胞炎性因子的分泌等多種途徑來直接調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而影響自身免疫炎性反應(yīng)進(jìn)程〔2〕。本研究結(jié)果提示維生素D通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和甲狀腺自身抗體水平影響AITD發(fā)病。研究顯示維生素D與多種自身免疫疾病包括GD相關(guān)，苗巍等〔3〕發(fā)現(xiàn)25(OH)D缺乏者顯著增加了患GD的風(fēng)險(xiǎn)， Tamer等〔4〕發(fā)現(xiàn)HT患者血清維生素水平比健康人群低。本研究結(jié)果與之一致，但苗巍等〔3〕的研究中25-(OH)D3水平與FT3、FT4、TSH無關(guān)，與本研究不一致，可能與人種差異、地域差異和基因型分布相關(guān)。本研究結(jié)果不但支持了補(bǔ)充1,25(OH)2-D3可預(yù)防和治療多種自身免疫性疾病包括AITD的觀點(diǎn)，也揭示了維生素D不僅作用于骨、腎、腸等經(jīng)典靶器官，也作用于甲狀腺器官，可預(yù)防和治療AITD。同時(shí)也進(jìn)一步說明AITD初發(fā)伴低維生素D患者補(bǔ)碘應(yīng)慎重，尤其在廣東沿海地區(qū)更應(yīng)注意。維生素D水平與AITD相關(guān)的機(jī)制可能是：(1)有研究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2-D3能抑制白介素(IL)-12的產(chǎn)生〔5〕；(2)它還可以下調(diào)主要組織相容性抗原-Ⅱ類分子及抗原遞呈細(xì)胞表面表達(dá)的協(xié)同刺激分子的表達(dá)〔6〕；(3)還可直接抑制T細(xì)胞的增殖,從而抑制T 細(xì)胞分泌IL-2和干擾素-γ，同時(shí)降低了輔助性T細(xì)胞及對B淋巴細(xì)胞的抑制作用,從而誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌大量抗甲狀腺自身抗體〔7〕。總之，它通過作用于CD4+T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞等多方面誘導(dǎo)免疫排斥和耐受功能，阻止自身免疫反應(yīng)進(jìn)展〔8〕。

本研究為優(yōu)化粵中西部沿海碘超量地區(qū)的AITD防治方案提供新思路與新方法，降低持續(xù)攀升的甲狀腺疾病的發(fā)病率。粵中西部沿海地區(qū)AITD高發(fā)，在維生素D水平低下者食用補(bǔ)碘鹽更應(yīng)慎重，補(bǔ)碘應(yīng)該結(jié)合各個(gè)地區(qū)的特點(diǎn)及個(gè)人條件不同而采取針對性的補(bǔ)碘方法，以達(dá)到最合適的效果。維生素D作為一種新型的內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)劑，雖然有助于抑制 AITD患者的體液免疫功能紊亂，但尚未廣泛用于治療AITD，另外量化在維生素D水平缺乏的AITD患者的加碘鹽劑量還有待于進(jìn)一步大樣本研究。補(bǔ)碘應(yīng)該結(jié)合各個(gè)地區(qū)的特點(diǎn)及個(gè)人條件不同而采取針對性的補(bǔ)碘方法，以達(dá)到最合適的效果。

1Kriegel MA，Manson JE，Costenbader KH. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease a systematic review〔J〕.Semin Arthritis Rheum，2011;40:512-31.

2Arnson Y,Amital H,Shoenfeld Y.Vitamin D and autoimmunity:new aetiological and therapeutic considerations〔J〕.Ann Rheum Dis,2007;66(9):1137-42.

3苗 巍，馬 潔，郭 銳.血清25羥-維生素D與格雷夫斯病相關(guān)性研究〔J〕.中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2013;33(5):394-5.

4Tamer G,Arik S,Tamer I,etal.Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto′s thyroiditis〔J〕.Thyroid,2011;21(8):891-6.

5Staevs-Vieira TP,Freedman LP.1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits IFN-gamma and IL-4 levels during in vitro polarization of primary murine CD4+T cells 〔J〕.J Immunol,2002;168:1181-9.

6Mangan PR,Harrington LE,O′Quinn DB,etal.Transforming growth factor-beta induces development of the T(H) 17 lineage〔J〕.Nature,2006;441(7090):231-4.

7van EE,Mathieu C.Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3:basic concepts〔J〕.Steroid Biochem Mol Biol,2005;97(1):93-101.

8任建青,吳云川.糖尿病前期干預(yù)現(xiàn)狀分析〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志,2014;47(3):87-8.

〔2017-03-11修回〕

(編輯 李相軍)

中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A1FC088)

龍 雄(1978-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌研究。

R4

A

1005-9202(2017)17-4362-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.094