左旋甲狀腺素對甲狀腺功能減退癥患者腦默認網(wǎng)絡靜息態(tài)功能連接的影響

曾憲忠，何曉松，王芬，朱敏，陳章祥，朱德發(fā)

(1.江西贛州市人民醫(yī)院內分泌科,341000；2.中國科學技術大學生命科學學院中科院腦功能和疾病重點實驗室；3.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年內分泌科)

·論著·

左旋甲狀腺素對甲狀腺功能減退癥患者腦默認網(wǎng)絡靜息態(tài)功能連接的影響

曾憲忠1，何曉松2，王芬3，朱敏3，陳章祥3，朱德發(fā)3

(1.江西贛州市人民醫(yī)院內分泌科,341000；2.中國科學技術大學生命科學學院中科院腦功能和疾病重點實驗室；3.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年內分泌科)

目的 研究甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)患者在左旋甲狀腺激素(L-T4)替代治療前后，默認網(wǎng)絡腦區(qū)靜息態(tài)腦功能連接的改變。方法 運用靜息態(tài)功能磁共振(rsfMRI)技術檢測14例初診成人原發(fā)性甲減患者在左旋甲狀腺素替代治療前后及15例健康對照的靜息態(tài)腦功能連接強度。結果 利用基于種子的分析方法顯示，健康對照組前后兩次掃描雙側丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強度差異無統(tǒng)計學意義；甲減組治療后掃描時，雙側丘腦的丘腦枕區(qū)域與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強度較治療前出現(xiàn)顯著性下降(左側：P=0.007，右側：P=0.001)。結論 甲減患者雙側丘腦與后扣帶回/楔前葉之間靜息態(tài)腦功能連接強度在左旋甲狀腺素替代治療后較治療前顯著降低。

甲狀腺功能減退癥;甲狀腺素;腦；磁共振成像

甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)主要是由于甲狀腺激素分泌不足，引起體內的代謝過程和各器官系統(tǒng)功能紊亂的一種綜合征，是常見的內分泌疾病。大量研究表明成年期甲減常伴有多種認知功能損傷，然而其損傷程度、治療后恢復程度及神經(jīng)機制尚存在爭議[1-3]。本組前期對甲減患者進行認知任務刺激下的腦功能磁共振研究，發(fā)現(xiàn)內側前額葉、后扣帶回、下頂葉等“默認網(wǎng)絡”內的腦區(qū)功能異常[4]，但這些腦區(qū)之間的靜息態(tài)功能連接是否受到影響，仍是一個尚待探索的問題。本研究采用靜息態(tài)功能磁共振觀察甲減患者默認網(wǎng)絡腦區(qū)及相互間的功能連接變化，同時使用左旋甲狀腺素替代治療，探討甲減患者治療前后腦默認網(wǎng)絡靜息態(tài)腦功能連接的改變。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013—2014年贛州市人民醫(yī)院內分泌科門診初診的成人甲減患者15例，其中，11例患者的病因為橋本氏甲狀腺炎，另4例患者則是接受碘131放射治療甲狀腺功能亢進后轉型。均為右利手女性，未絕經(jīng)。甲減組年齡17～47歲，平均 (31.0±6.5)歲；受教育程度2～16年，平均(8.0±2.5)年。排除妊娠、使用口服避孕藥或其他已知會影響認知功能的藥物，缺血性心臟病、中風、糖尿病、腦損傷、癲癇、精神疾病、顯著視覺損傷、或除甲減以外的其他內分泌疾病史。兩次測定血清甲狀腺激素低于正常范圍,促甲狀腺激素(TSH)高于正常范圍診斷為甲減。采用靜息態(tài)功能磁共振檢測其腦默認網(wǎng)絡靜息態(tài)腦功能連接狀況，給予左旋甲狀腺激素(L-T4)替代治療至血清甲狀腺激素正常3個月后再次檢測腦默認網(wǎng)絡靜息態(tài)腦功能連接。健康對照組為同期健康體檢者，共15例，年齡19～42歲，平均(31.0±5.6)歲；受教育程度2～15年，平均(8.0±2.6)年,兩組年齡、教育年限比較，差異無統(tǒng)計學意義。本研究通過贛州第一人民醫(yī)院的倫理委員會審核，每一名受試者在參與前均簽署了該倫理委員會批準的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 激素水平檢測 所有受試者的血清激素水平測量均在實驗進程的前1天完成。血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，血清游離甲狀腺素(FT4)，以及TSH均采用電化學發(fā)光檢測。正常參考值分別為FT3：3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4：12～22 pmol/L，TSH：0.27～4.20 mIU/L。

1.2.2 磁共振數(shù)據(jù)采集和處理 所有的靜息態(tài)fMRI圖像數(shù)據(jù)均由贛州市第一人民醫(yī)院的3.0T西門子磁共振掃描儀獲得。最終有14例甲減患者，15例健康對照完成了隨訪研究。患者和對照者均完成了兩次靜息態(tài)功能磁共振掃描實驗。掃描范圍包括整大腦皮層和小腦，掃描層大致與腦的前聯(lián)合到后聯(lián)合的連線平行。同時，本研究掃描獲得了每個受試者的T1加權的自旋回波序列掃描的高分辨率圖像，以及三維的梯度回波圖像，分別用于解剖位置對齊以及標準空間的轉換。在進入掃描儀之前，所有受試者均被要求在掃描時閉上眼睛，保持身體不動、放松，同時保持清醒(不要睡眠)。所有的受試者都可以在靜息態(tài)掃描結束之后立即按要求對任務反應，這提示受試者在靜息態(tài)掃描時并沒有睡眠。

靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析采用基于種子的相關分析法。默認網(wǎng)絡腦區(qū)包含有后扣帶回/楔前葉、內側前額葉、下頂葉、內側顳葉等腦區(qū)。大量功能/結構連接分析表明，后扣帶回/楔前葉區(qū)域實則為默認網(wǎng)絡的樞紐[5]。因此，本研究選用后扣帶回/楔前葉作為種，除去后扣帶回/楔前葉這個種子腦區(qū)，剩下的這些腦區(qū)隨后被選為感興趣區(qū)，它們與后扣帶回/楔前葉的相關強度從而被計算出，并納入統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟包進行統(tǒng)計分析。受試者人口統(tǒng)計學和甲狀腺激素水平的比較，采用t檢驗和單因素方差分析；受試者各個感興趣區(qū)的靜息態(tài)功能連接強度則是通過2(患者，健康對照)× 2 (治療前，治療后)× 2 (左側半球，右側半球)的重復方差檢驗分析進行檢測。內側前額葉作為中線結構沒有區(qū)分左右側半球。考慮到全部分析包括了6個重復方差檢驗，因此根據(jù)Bonferroni多重矯正，顯著性水平α設置為0.05/6=0.008(雙尾檢測)。

2 結果

2.1 血清甲狀腺激素水平 與健康對照組比較，所有甲減患者在治療前血清FT3和FT4水平明顯降低(P<0.05)，TSH明顯升高;L-T4治療后血清FT3、FT4、TSH與健康對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。8例甲減患者TSH水平明顯升高(>100 mIu/L),超過該儀器能測定的最高上限而未能參與統(tǒng)計。

表1 兩組血清甲狀腺激素水平比較±s)

注：與健康對照組比較，aP<0.05

2.2 功能磁共振數(shù)據(jù)結果分析 利用基于種子的分析方法，本組首先分析了各組在左右半球成對出現(xiàn)的感興趣腦區(qū)(雙側顳葉，雙側海馬，雙側丘腦，雙側額上回，雙側角回)與種子腦區(qū)(后扣帶回/楔前葉)直接腦功能連接強度的重復方差檢驗，結果發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過多重比較矯正，將α值設為0.008之后，有且僅有雙側丘腦存在顯著的被試類型×治療前后的交互作用[F(1,27)=12.38,P=0.002,η2=0.314]。而進一步檢測左右半球的差別，卻沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的被試類型×治療前后×左右半球的交互作用[F(1,27)=0.11,P=0.74,η2=0.004]。進一步的post-hoc檢驗發(fā)現(xiàn)，在治療前后掃描相比，健康對照組的雙側丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強度差異無統(tǒng)計學意義，而甲減組治療后掃描時，雙側丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強度發(fā)生了顯著性下降(左側：P=0.007，右側：P=0.001。圖1)。

圖1 雙側丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強度

3 討論

本研究通過靜息態(tài)功能磁共振技術，采用利用基于種子的分析方法，探索了甲減患者在替代治療前后默認網(wǎng)絡腦區(qū)間靜息態(tài)功能連接的改變。結果發(fā)現(xiàn)，甲減患者雙側丘腦腦區(qū)與后扣帶回/楔前葉的功能連接強度在治療前后差異有統(tǒng)計學意義，而與健康對照相比，甲減患者治療前丘腦與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強度差異無統(tǒng)計學意義。具體來說，在治療后，雙側丘腦的丘腦枕區(qū)域與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強度較治療前出現(xiàn)顯著性下降。

左旋甲狀腺素替代治療是臨床治療甲減的標準方法，以血清促甲狀腺素達到正常范圍并保持穩(wěn)定為甲狀腺功能狀態(tài)恢復的標志。在本研究中，甲減患者經(jīng)過L-T4治療后，血清FT3、FT4及TSH恢復正常水平，而丘腦與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強度出現(xiàn)了顯著性的下降，目前機制不清。盡管目前針對甲減對成年人丘腦影響的直接報道較為少見。在最近的一個針對阿爾茨海默病患者群體的研究[6]發(fā)現(xiàn)，同時患有亞臨床甲減的阿爾茨海默病患者相對沒有亞臨床甲減的阿爾茨海默病患者在丘腦存在顯著的局域性皮層血液流量的減弱。提示甲狀腺激素的缺乏可能與丘腦局域性皮層血液流量的減弱有關。本研究結果發(fā)現(xiàn)，不同于安慰劑，左旋甲狀腺激素不僅能夠更加有效地改善患者情緒，也降低了雙側丘腦的代謝活動，與有關研究[7-8]結果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)甲減患者的雙側丘腦在經(jīng)過左旋甲狀腺素替代治療后，與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強度較治療前出現(xiàn)顯著性下降。

[1] DUGBARTEY AT.Neurocognitive aspects of hypothyroidism[J].Arch Intern Med,1998,158(13):1413-1418.

[2] DAVIS JD,TREMONT G.Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility[J].Minerva Endocrinol,2007,32(1):49-65.

[3] 王道年，劉春蕾，朱德發(fā).甲狀腺素對原發(fā)性甲狀腺功能減退癥認知功能損害的治療效果[J].中國臨床保健雜志,2009,12(2):117-118.

[4] HE XS,MA N,PAN ZL,et al:Functional magnetic resource imaging assessment of altered brain function in hypothyroidism during working memory processing[J].Eur J Endocrinol,2011,164(6):951-959.

[5] GREICIUS MD,SUPEKAR K,MENON V,et al.Resting-state functional connectivity reflects structural connectivity in the default mode network[J].Cereb Cortex,2009,19(1):72-78.

[6] HAJI M,KIMURA N,HANAOKA T,et al:Evaluation of regional cerebral blood flow in Alzheimer's disease patients with subclinical hypothyroidism[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2015,39(5/6):360-367.

[7] BAUER M,LONDON ED,RASGON N,et al.Supraphysiological doses of levothyroxine alter regional cerebral metabolism and improve mood in bipolar depression[J].Mol Psychiatry,2005,10(5):456-469.

[8] BAUER M,BERMAN S,STAMM T,et al.Levothyroxine effects on depressive symptoms and limbic glucose metabolism in bipolar disorder:a randomized,placebo-controlled positron emission tomography study[J].Mol Psychiatry,2016,21(2):229-236.

The effect of levothyroxine treatment on resting-state brain functional connectivity of default network in patients with hypothyroidism

Zeng Xianzhong*,He Xiaosong,Wang Fen,Zhu Min,Chen Zhangxiang,Zhu Defa

(*Department of Endocrinology,Ganzhou People′s Hospital,Ganzhou 341000,China)

Zhu Defa,Email:zdfa0168@sina.com

Objective To study the state of resting-state brain functional connectivity of default network in patients with hypothyroidism,and the value of levothyroxine replacement treatment.Method The strength of the resting-state brain functional connectivity of default network in 14 patients with newly diagnosed adult hypothyroidism and 15 healthy controls before and after the treatment of levothyroxine was detected using resting-state functional magnetic resonance(rsfMRI).Results Using the method based on the seed analysis,there was no significant differences between the two scans in the normal control group,but there was a significant decrease of the strength of the brain functional connectivity of default network between the bilateral thalamic pulvinar region and the posterior cingulate / precuneus after the treatment of levothyroxine(the left:P=0.007,the right:P=0.001).Conclusion The resting-state functional connectivity strength between the bilateral thalamic and the posterior cingulate / precuneus are significantly lower after the treatment of the levothyroxine in patients with hypothyroidism.

Hypothyroidism;Thyroxine;Brain；Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金(81272152)

曾憲忠，副主任醫(yī)師,Email：zengxz0820@126.com

朱德發(fā),主任醫(yī)師,教授,博士生導師,研究方向為內分泌疾病,Email:zdfa0168@sina.com

R581.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.005

2016-11-10)