西格列汀與格列齊特緩釋片聯用甘精胰島素治療2型糖尿病的療效與安全性評價

張丹丹，李會英，毛玉山，吳倫，黃靜

(寧波大學醫學院附屬醫院，a 藥劑科,b 內分泌科，寧波 315020)

·論著·

西格列汀與格列齊特緩釋片聯用甘精胰島素治療2型糖尿病的療效與安全性評價

張丹丹a，李會英a，毛玉山b，吳倫a，黃靜a

(寧波大學醫學院附屬醫院，a 藥劑科,b 內分泌科，寧波 315020)

目的 對西格列汀與格列齊特緩釋片聯合甘精胰島素治療2型糖尿病(T2DM)的療效和安全性進行比較。方法 以83例T2DM患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組。觀察組使用西格列汀聯合甘精胰島素的用藥方案，對照組使用格列齊特緩釋片聯合甘精胰島素的用藥方案。均治療16周，監測治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素水平(FIns)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、體質量指數(BMI)等指標以及胰島素用量、不良反應的發生情況。結果 治療后兩組的血糖控制均改善，FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR水平較治療前均明顯下降，FIns均明顯升高(P<0.05)。治療后水平比較，對照組FPG降低較觀察組明顯(P<0.05)，但是觀察組2hPG降低更明顯(P<0.05);HbA1c達標率、HOMA-IR兩組間前后差值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組的BMI水平較對照組下降了6.25%，胰島素用量減少了12.92%，差異有統計學意義(P<0.05)。安全性方面，觀察組低血糖的發生率(2.38%)，與對照組(9.76%)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 西格列汀聯用甘精胰島素治療2型糖尿病使血糖控制良好，安全性高。

糖尿病,2型；格列齊特；二肽基肽酶Ⅳ抑制劑

近年來，2型糖尿病(T2DM)的患病率正逐年提高。西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，是治療T2DM的一種新型藥物，通過選擇性抑制二肽基肽酶-4的活性，增加內源性胰升血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽水平，調節血糖水平。磺脲類藥物是最早和應用最廣泛的口服降糖藥，格列齊特緩釋片是其中的最有代表性的藥物之一，具有良好的降糖效果。本研究旨在以格列齊特緩釋片聯合甘精胰島素為對照，評價西格列汀聯合甘精胰島素的療效和安全性，為患者篩選更好的治療方案提供實驗依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年9月至2016年6月在我院就診的T2DM患者83例。男45例，女38例；平均年齡(62.1±4.1)歲；平均病程(5.5±1.5)年；納入標準：① 飲食控制與口服2種口服降糖藥(OAD)治療1年以上，且近期血糖控制不理想，未使用胰島素及DPP-4抑制劑治療者；②7%≤糖化血紅蛋白(HbA1c)≤10%，8.0 mmol/L≤空腹血糖(FPG)≤13.0 mmol/L者。排除標準：①1型糖尿病；②伴有嚴重心、肝、肺腎疾病及胰腺炎病史者和慢性腸道功能紊亂；③糖尿病急性并發癥；④外傷、感染等應激狀態及手術者。

1.2 方法 將受試者經過常規健康教育后，再進行強化個體化飲食、運動治療，指導用藥。在調脂、降壓的基礎上，掌握血糖自我監測常識和方法。按隨機數字表法分成兩組，42例使用DPP-4抑制劑西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司生產)聯合甘精胰島素(賽諾菲安萬特公司生產)(觀察組)，41例使用格列齊特緩釋片(天津施維雅制藥有限公司生產)聯合甘精胰島素進行治療，均為期16周。兩組按照年齡、病程、血壓、血脂等一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

兩組均采用甘精胰島素每晚睡前皮下注射，起始劑量為0.1～0.2 U·kg-1·d-1，目標血糖4.4 mmol/L≤FPG ≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)<9.0 mmol/L,每3天監測1次，依據空腹末梢血糖水平隨時調整治療劑量；觀察組給予西格列汀100 mg，1次/天；對照組每日早餐時服用格列齊特緩釋片60 mg，根據2hPG每3天調整劑量1次，最大量為每餐120 mg。治療16周，治療前后監測兩組體質量指數(BMI)、FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素(FIns)，觀察記錄胰島素用量、低血糖等不良反應。根據《中國2型糖尿病防治指南》將HbA1c<7%設為達標值；安全性的評估指標主要是低血糖事件，定義為：血糖≤2.8 mmol/L，出現中樞神經系統癥狀，不能自行處理的低血糖事件定義為嚴重低血糖；以血糖≤3.9 mmol/L，有低血糖癥狀，能自行處理為輕度低血糖，并記錄發生的時間、嚴重程度等。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經我院醫院倫理委員會批準。

1.3 統計學處理 采用SPSS21.0軟件分析數據，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖相關指標比較 治療前FPG、2hPG、HbA1c、FIns、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)差異無統計學意義(P>0.05)。治療16周后，觀察組和對照組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均顯著下降，FIns均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組FPG降低較觀察組明顯，但是觀察組2hPG降低更明顯，HbA1c達標率(HbA1c<7%)觀察組為92.9%(39/42),對照組為90.2%(37/41)。兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間HOMA-IR治療前后差值比較，差異無統計學意義。見表1。

2.2 兩組治療前后BMI、甘精胰島素用量和安全性比較 16周后，觀察組的BMI水平較對照組下降了6.25%，差異有統計學意義(P<0.05)。在兩組的血糖指標達標相近的情況下，觀察組甘精胰島素的用量比對照組減少了12.92%，差異有統計學意義(P<0.05)。治療中兩組均出現過低血糖的患者，均發生在餐前，進餐后緩解。觀察組發生1例(2.38%)，對照組發生4例(9.76%)，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。臨床表現為大汗、黑蒙、饑餓感，其中對照組中1例出現意識不清的嚴重低血糖癥狀。觀察組有2例患者曾出現腹痛、腹瀉、惡心，經觀察3～5 d后自行消失。見表2。

3 討論

糖尿病治療的最終目標是減少并發癥發生及改善預后。糖尿病并發癥的發生不僅與血糖控制不佳有關，且與血糖波動、體質量增加等因素密切相關[1]。DPP-4抑制劑西格列汀是美國臨床內分泌醫師協會推薦的治療2型糖尿病的一線藥物，可通過抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性增加胰高血糖素樣肽1(GLP-1)水平，促進胰島素釋放，有著無明顯誘發低血糖、增加體質量、心腦血管相關疾病的優勢[2]。有報道稱其在亞洲患者中應用降糖效果顯著[3]。

在2型糖尿病的自然病程中，患者B細胞功能呈進行性減退,長期口服降糖藥治療常常出現繼發性失效,并且隨著HbA1c逐漸升高，此時加用基礎胰島素治療可延緩病情發展。《中國糖尿病防治指南》[4]指出,強化血糖治療可顯著降低2型糖尿病患者微血管和神經并發癥。甘精胰島素是通過DNA重組技術合成的一種長效人胰島素類似物，在胰島素的A鏈21位的門冬氨酸被甘氨酸取代，B鏈30a和30b位各增加了一個精氨酸，從而提高了胰島素的等位點(pH值5.4升至6.4)，注射到皮下(pH值約7.4)后形成細小的胰島素微沉淀，在較長的時間能持續穩定地釋放胰島素單位，1 d只需注射1次，作用時間可長達24 h，作用平穩，無峰值，能模擬生理性胰島素的分泌，在良好的血糖控制的同時可減少低血糖的發生，是2型糖尿病患者理想的基礎胰島素選擇[5]。本研究采用甘精胰島素分別與西格列汀和格列齊特聯用“一針一劑”方案，對多種口服抗糖尿病藥物控制不佳的患者進行治療。結果顯示,兩組治療后FPG、2hPG 、HbA1c均較治療前下降,血糖控制改善，血糖下降幅度相近，降糖力度相當，在血糖控制的有效性上具有可比性。

《中國2型糖尿病防治指南》強調血糖控制要個體化，避免發生低血糖，因低血糖反應不利于血糖控制，嚴重低血糖甚至可誘發或加重心腦血管病變。

表1 兩組治療前后血糖相關指標比較±s)

注：與治療前比較,aP<0.05;與對照組比較,bP<0.05

表2 兩組治療前后BMI、甘精胰島素用量和安全性比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，bP<0.05

所以，降糖方案的選擇要盡可能減少T2DM患者低血糖的發生。因此，觀察新型降糖藥治療2型糖尿病的有效性和安全性很有必要。西格列汀可通過抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性而增加活性腸促胰島激素的水平，促進胰島素釋放，這與磺酰脲類的作用機制不同，其有血糖依賴性，一般不會出現低血糖。當體內血糖濃度正常或升高時，腸促胰島激素,包括GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP),可通過環磷腺苷的信號途徑增加胰腺P細胞合成及釋放胰島素。而當血糖濃度降低時，GLP-1不會促進胰島素釋放，也不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放[6]。結果顯示，觀察組更少出現低血糖反應，與相關報道[7-8]一致。

體質量的增加會成為糖尿病、心血管等事件的潛在風險因素，西格列汀恰恰有減輕體質量的作用，其作用機制與DPP-4抑制劑增加GLP-1水平有關，因為GLP-1有抑制食欲，延緩胃排空，會產生一定的飽腹感，并有增加能量消耗的作用[9]。本研究中，觀察組BMI基線水平較對照組下降，可能與對照組餐后血糖相對偏低，導致患者食欲增強及胰島素注射量相對較大致使體質量增加有關。結果顯示，兩組在治療后BMI比較,差異有統計學意義。

觀察組與對照組在降低總體血糖水平的作用相似，但在降低FPG、2hPG方面各有差異，對照組FPG降低較觀察組明顯，但是2hPG降低觀察組更明顯，可能與兩藥的作用機制不同有關。據報道，腸促胰島素產生的促胰島素分泌效應約占餐后胰島素分泌總量的60%[10],西格列汀通過抑制DPP-4而延緩腸促胰島素的失活時間，促進營養物質介導的胰島素釋放，減少餐后血糖胰高血糖素分泌，進而控制餐后血糖。格列齊特為第二代磺脲類口服降糖藥，通過促進Ca2+向胰島B細胞的轉運而刺激胰島素的分泌。不僅可以恢復對葡萄糖刺激時第一相胰島素分泌高峰，而且增加第二相胰島素分泌，同時能提高周圍組織對葡萄糖的代謝作用，從而有效降低空腹血糖。

長期良好的血糖控制效果與胰島素抵抗水平密切相關。本研究結果證實，兩組患者HOMA-IR均明顯下降，均有改善胰島B細胞功能、改善胰島素抵抗作用。格列齊特能刺激胰島素分泌，改善胰島B細胞的功能。西格列汀也能保護胰島B細胞的功能，改善胰島素抵抗[11]。HOMA-IR兩組間前后差值比較，差異無統計學意義，說明在短期治療中西格列觀察組胰島B細胞功能的改善情況并不明顯優于治療組。

綜上所述，西格列汀作為治療2型糖尿病的一種新型口服降糖藥，由于其獨特的作用機制，是2型糖尿病治療方案中一個不錯的選擇。本研究中聯用甘精胰島素的治療方案使血糖控制良好，安全性高，胰島素用量更少，患者順應性更好，有其特殊優勢，值得臨床推廣應用。格列齊特聯用甘精胰島素更適合于FPG高的患者，但是有增加體質量、胰島素用量增加，并有發生低血糖的風險。

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Comparison of the efficacy and safety of the sitagliptin plus glargine insulin or the gliclazide plus glargine insulin in patients with type 2 diabetes

Zhang Dandan*,Li Huiying,Mao Yushan,Wu Lun,Huang Jing

(*Department of Pharmacy,the Affiliated Hospital of Ningbo University,Ningbo 315020,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of the sitagliptin plus glargine insulin or the gliclazide plus glargine insulin in patients with type 2 diabetes.Methods Eighty-three patients with type 2 diabetes were randomly assigned to 2 group.The observation group was treated with sitagliptin plus glargine insulin,and control group was treated with gliclazide plus glargine insulin.The duration of treatment was 16 weeks.FPG,2hPG,HbA1c，FIns，HOMA-IR，BMI，insulin dosage and adverse events were recorded.Results Glycemic control was improved in both groups.FPG,2hPG,HbA1c,HOMA-IR were significantly decreased compared to pretreatment,FIns were significantly increased(P<0.05),FPG in control group were lower than those in observation group(P<0.05),but 2hPG in observation group were lower than those in control group(P<0.05);HbA1c targeting rate,HOMA-IR between the two groups had no significant difference.But the BMI level in observation group down by 6.25% compared with control group,also the insulin dose was reduced by 12.92%,the difference was statistically significant.There was significant difference between observation group(2.38%)and control group(9.76%) in the proportion of hypoglycemia too.Conclusion Sitagliptin combined with glargine had better effect safety in the treatment of type 2 diabetes.

Diabetes mellitus,type 2；Gliclazide；Dipeptidyl-peptidase IV inhibitors

寧波大學校級科研項目(XYY16048)

張丹丹，主管藥師，Email:dannizdd@163.com

R587.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.021

2016-09-19)