PVA-TACE治療肝癌并肝動(dòng)-靜脈分流的療效及生存預(yù)后

劉秋松梅雀林

·腫瘤介入·

PVA-TACE治療肝癌并肝動(dòng)-靜脈分流的療效及生存預(yù)后

劉秋松1梅雀林2

目的：探討聚乙烯醇微粒肝動(dòng)脈化療栓塞（PVA-TACE）治療肝細(xì)胞癌（HCC）并肝動(dòng)-靜脈分流（HAVS）的療效預(yù)測及生存預(yù)后影響因素分析。方法：回顧性分析113例HCC并HAVS，依據(jù)分流速度不同采用不同規(guī)格PVA化療栓塞。依據(jù)療效分為腫瘤控制組（A組，63例）與腫瘤進(jìn)展組（B組，50例），隨訪并分析生存期，采用Kaplan-Meier法計(jì)算累積生存率，療效預(yù)測因素采用多因素logistic回歸分析，生存預(yù)后因素采用Cox模型分析。結(jié)果：113例患者的中位生存期（OS）為11.0個(gè)月。A、B組中位OS分別為14.5個(gè)月、9.2個(gè)月，兩組患者的生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.215，P＜0.001）。多因素logistic回歸分析顯示：腫瘤分布于單葉（OR=0.222，P=0.003）及無癌栓形成（OR=0.126，P=0.024）患者的療效較好。多因素Cox回歸分析顯示：年齡≤50歲（HR=0.616，P=0.049）、多次栓塞治療（HR=0.550，P=0.039）及腫瘤控制（HR=0.443，P=0.002）為預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，而腫瘤負(fù)荷＞50%（HR=3.156，P＜0.001）及分流栓塞程度較低（HR=2.011，P=0.002）為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：PVA-TACE治療HCC并HAVS是安全、有效的。腫瘤單葉分布及無血管癌栓侵犯腫瘤控制較好。腫瘤負(fù)荷較大及分流栓塞程度較低患者預(yù)后較差，年輕、多次栓塞治療及腫瘤控制的患者預(yù)后較好。

癌，肝細(xì)胞；動(dòng)-靜脈分流；生存預(yù)后；聚乙烯醇；肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

中晚期肝癌常見肝動(dòng)-靜脈分流（hepatic arteriov enous shunts，HAVS），發(fā)生率約為28.8%～63.2%，以肝動(dòng)脈-門靜脈分流為主[1-2]。肝癌合并HAVS的危險(xiǎn)因素不僅限于腫瘤本身，同時(shí)HAVS可能導(dǎo)致的消化道大出血、頑固性腹水、腫瘤肝內(nèi)播散及肺轉(zhuǎn)移等亦可嚴(yán)重影響生存預(yù)后[3]。聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）微粒具有不可吸收性、低再通率及操控性較好等優(yōu)點(diǎn)，可達(dá)到末梢性栓塞HAVS的目的[4-5]。本研究回顧性分析113例HCC合并HAVS患者的資料，探討應(yīng)用PVA肝動(dòng)脈化療栓塞（PVA-TACE）治療HCC合并HAVS的臨床療效及生存預(yù)后的影響因素。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年1月—2015年8月在廣州南方醫(yī)院應(yīng)用PVA-TACE治療的113例HCC合并HAVS患者，男100例，女13例，年齡25～77歲，中位年齡51歲；其中34例為快速型分流，42例為中速型分流，37例為慢速型分流。排除標(biāo)準(zhǔn)：終末期肝癌、門靜脈主干被癌栓完全阻塞且側(cè)支血管形成少、嚴(yán)重心肺功能障礙等。均獲得患者及家屬的知情同意。

二、PVA-TACE方法

常規(guī)行腹腔干和（或）腸系膜上動(dòng)脈造影，評估肝臟血管解剖、腫瘤供血、分流速度及門靜脈、肝靜脈顯影情況，然后進(jìn)一步超選擇插管至分流供血?jiǎng)用}及腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行化療栓塞。慢速型、中速型及快速型HAVS分別應(yīng)用300～500 μm、500～710 μm及710～1000 μm PVA微粒栓塞[6]。慢速型及中速型HAVS可先用碘油化療乳劑（碘油5～15 ml、吡柔比星10～20 mg、奧沙利鉑50～100 mg、絲裂霉素10 mg及適量對比劑混合制成碘油化療藥物乳劑）栓塞，再用適量PVA栓塞。如注入少量乳劑沉積不良時(shí)可將PVA混入乳劑一同注入。快速型HAVS采用單純化療藥物溶于對比劑后與PVA混合一同注入[5]。透視下觀察到靶血管血流明顯減少或者停滯為治療終點(diǎn)。

三、隨訪及療效評價(jià)指標(biāo)

隨訪以電話隨訪為主，門診隨訪為輔。本研究療效評估指標(biāo)：（1）生存期（overall survival，OS）；（2）疾病進(jìn)展生存期（time to progression，TTP）；（3）腫瘤反應(yīng)；（4）分流栓塞程度；（5）術(shù)后主要并發(fā)癥。OS計(jì)算方法為患者首次接受分流栓塞治療至末次隨訪或死亡，研究終止時(shí)間為2015年12月。本研究腫瘤反應(yīng)采用改良的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）[7]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）， CR+PR+SD為疾病控制。分流栓塞程度是依據(jù)栓塞后即刻造影復(fù)查，將栓塞程度分為3級：完全栓塞、次全栓塞及不完全栓塞[5]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。對患者計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。累積生存率采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)計(jì)算。先行單因素logistic回歸分析，單因素分析中P＜0.1為列入標(biāo)準(zhǔn)，自變量篩選采用基于偏最大似然估計(jì)的后退法（Backward：LR）進(jìn)行多因素logistic回歸分析。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后影響因素的多因素回歸分析，單因素分析中P＜0.1為列入標(biāo)準(zhǔn)，自變量篩選采用基于偏最大似然估計(jì)的前進(jìn)法（Forward：LR）進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

113例肝癌合并肝動(dòng)-靜脈分流患者依據(jù)腫瘤控制情況分為腫瘤控制組（A組，63例）與腫瘤進(jìn)展組（B組，50例），A組的腫瘤分布在單葉的比例高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

二、療效

1.生存期：113例患者共行274例次栓塞治療，1～11次/例，中位栓塞次數(shù)2次；113例患者的中位OS為11.0個(gè)月，6、12、18個(gè)月的生存率分別為77.5%、43.2%、17.7%。A、B組的中位OS分別為14.5個(gè)月、9.2個(gè)月，6、12、18個(gè)月生存率分別為87.9%、56.2%、30.8%，64.9%、29.9%、2.7%（圖1）；兩組患者的生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.215，P＜0.001）。

2.疾病進(jìn)展生存期：65例可評價(jià)患者的中位TTP為2.3個(gè)月，3、6、9、12個(gè)月疾病進(jìn)展生存率分別為38.5%、4.6%、1.5%、0%；A組（15例）、B組（50例）的中位TTP分別為3.8個(gè)月、1.9個(gè)月，A、B組的3、6個(gè)月疾病進(jìn)展生存率為分別為60.0%、13.3%，30.0%、4.0%；兩組患者的TTP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.725，P=0.030）。

表1 腫瘤控制組和腫瘤進(jìn)展組患者的基線情況

圖1 腫瘤控制組和腫瘤進(jìn)展組的累積生存曲線圖

3.腫瘤反應(yīng)：CR為3例（圖2）、PR為22例（圖3）、SD為38例、PD為50例，疾病控制率（disease control rate，DCR）為55.8%（63/113）。

圖2 患者男，52歲，原發(fā)性肝癌（塊狀型），中速型肝動(dòng)脈-門靜脈分流及肝動(dòng)脈-肝靜脈分流

圖3 患者男，69歲，原發(fā)性肝癌（巨塊型）合并門靜脈右支、肝右靜脈癌栓形成，中速型肝動(dòng)脈-肝靜脈分流

4.分流栓塞程度：A組中51例為完全栓塞，9例為次全栓塞，3例為不完全栓塞；B組中43例為完全栓塞，4例為次全栓塞，3例為不完全栓塞。兩組分流栓塞程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.061，P=0.805）。

三、療效的多因素分析結(jié)果 以術(shù)前BCLC分期、AFP水平、腫瘤邊界、腫瘤分布、癌栓形成為自變量，以腫瘤反應(yīng)為因變量（A組=0，B組=1），進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析顯示：腫瘤分布于單葉（OR=0.222，P=0.003）及無癌栓形成（OR=0.126，P=0.024）的患者療效較好，見表2。

表2 PVA-TACE治療HCC合并HAVS的療效的影響因素分析

四、生存預(yù)后的單、多因素分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示：不同腫瘤負(fù)荷、栓塞次數(shù)、奧沙利鉑總量及腫瘤控制情況患者的生存期有顯著性差異（均P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示：年齡≤50歲（HR=0.616，P=0.049）、多次栓塞治療（HR=0.550，P=0.039）及腫瘤控制（HR=0.443，P=0.002）為預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，而腫瘤負(fù)荷＞50%（HR=3.156，P＜0.001）及分流栓塞程度較低（HR=2.011，P=0.002）為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 影響HCC合并HAVS患者生存期的單、多因素分析

五、術(shù)后主要并發(fā)癥 所有患者栓塞術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征，經(jīng)對癥支持處理后癥狀緩解。1例術(shù)后出現(xiàn)食管胃底曲張靜脈破裂出血（0.9%），無急性肝功能衰竭及術(shù)后30 d內(nèi)死亡病例。

討 論

中晚期HCC常合并HAVS，腫瘤侵犯、脈管癌栓是HAVS形成的基礎(chǔ)[1,8-9]，癌栓與HAVS是HCC預(yù)后的不良因素[4,10-13]。HAVS不僅導(dǎo)致頑固性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、繼發(fā)性布加綜合征、難治性心衰等嚴(yán)重并發(fā)癥，亦是腫瘤肝內(nèi)播散、肺部轉(zhuǎn)移的重要因素，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期，預(yù)后不良[1,3,13-16]。HAVS得到有效栓塞，一方面可緩解門靜脈高壓、減少食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，另一方面可改善盜血性肝功能損害，從而改善患者生存狀況[17]。Kim等[4]報(bào)道應(yīng)用PVA聯(lián)合碘油栓塞治療治療HCC合并HAVS，中位生存期為162 d。Shi等[18]報(bào)道應(yīng)用氰基丙烯酸異丁酯（NBCA）栓塞伴有重度肝動(dòng)脈-門靜脈分流的肝癌12例，中位OS為275 d，6個(gè)月、1年、2年的生存率分別為67%、33%、8%。Zhou等[19]報(bào)道應(yīng)用無水乙醇浸泡明膠海綿顆粒栓塞61例肝癌并肝動(dòng)脈-門靜脈分流，中位OS為382 d，6個(gè)月、1年、2年的生存率分別為79%、50%、12%。本研究113例患者的中位OS為11.0個(gè)月，6、12、18個(gè)月的生存率分別為77.5%、43.2%、17.7%。除A組1例術(shù)后出現(xiàn)食管胃底曲張靜脈破裂出血，其余病例術(shù)后均無嚴(yán)重并發(fā)癥，提示該治療方法相對安全、耐受性良好。

血管癌栓侵犯易誘發(fā)形成HAVS，導(dǎo)致碘油化療藥乳劑通過分流道異位栓塞正常組織，無法沉積腫瘤病灶內(nèi)，嚴(yán)重影響化療栓塞療效[16,20]。本研究logistic回歸分析顯示腫瘤單葉分布及無血管癌栓形成的患者經(jīng)PVA-TACE治療后效果較好。既往文獻(xiàn)多因素分析亦顯示腫瘤直徑、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤血供情況及門靜脈癌栓均為腫瘤是否緩解的預(yù)測因素[20]。本研究Cox多因素生存預(yù)后分析顯示：年齡≤50歲、多次栓塞治療及腫瘤控制的患者預(yù)后較好，而腫瘤負(fù)荷＞50%及分流栓塞程度較低患者預(yù)后較差。既往文獻(xiàn)多因素生存預(yù)后分析顯示患者年齡＞65歲、腫瘤直徑＞4 cm、腫瘤雙葉分布、門靜脈癌栓形成、肝動(dòng)-門脈分流為預(yù)后不良的影響因素[12,16,19]。

綜上所述，PVA-TACE治療HCC合并HAVS是安全、有效的。腫瘤單葉分布及無血管癌栓侵犯預(yù)測腫瘤控制較好。腫瘤負(fù)荷較大、分流栓塞程度較低患者預(yù)后較差，年輕患者、多次栓塞治療及腫瘤控制的患者預(yù)后較好。

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Evaluation of polyvinyl alcohol transcatheter arterial chemoembolization in treating hepatocellular carcinoma with hepatic arteriovenous shunts and its prognosis

Liu Qiusong1, Mei Quelin2.
1Department of Interventional Radiology, Aff liated Zhongshan Hospital, Xiamen University, Xiamen 361004, China;2Department of Interventional Radiology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Mei Quelin, Email: meique_lin@163.com

Objective：To evaluate the efficacy of polyvinyl alcohol transcatheter arterial chemoembolization (PVA-TACE) in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) with hepatic arteriovenous shunts (HAVS) and its prognosis among these patients.Methods:113 patients with HCC and HAVS were collected who were divided into two groups according to their responding to the therapeutics-group A (tumor control,n=63) and group B (tumor progress,n=50). Based on HAVS types, different sizes of PVA were used to embolize the shunts accordingly. The overall survival (OS) was analyzed in the follow-up study. Factors associated with eff cacy were evaluated using multivariate logistic regression analysis. The survival prognostic factors were assessed by multivariate Cox analysis.Results:The median OS of 113 patients was 11.0 months. The median OS of the group A and group B patients were 14.5 months and 9.2 months, respectively. The survival curves of the two groups were estimated by the Kaplan-Meier method and compared by a Log-rank test, which revealed a signif cant difference between two groups (χ2=15.215,P＜0.001). On multivariate logistic analysis, tumor location (OR=0.222,P=0.003) and tumor thrombosis (OR=0.126,P=0.024) were significant factors for efficacy. Independent prognostic factors for a longer survival included: patient age ≤50 years (HR=0.616,P=0.049), multiple embolization (HR=0.550,P=0.039) and tumor control (HR=0.443,P=0.002). While tumor burden ＞50% (HR=3.156,P＜0.001) and lower level of shunts occlusion were considered independent risk factors. Conclusions: PVA-TACE is a safe and effective strategy for HCC with HAVS , especially for single-lobe tumor and without tumor thrombosis. Younger age, multiple embolization and tumor controlshow a better survival prognosis. Patients with tumor burden＞50% and lower level of shunts occlusion show a poor survival prognosis.

carcinoma, hepatocellular; arteriovenous shunts; prognosis; polyvinyl alcohol

2016-04-20)

（本文編輯：黃強(qiáng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.03.003

361004 福建廈門，廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤與血管介入科1；510515 廣東廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院介入科2

梅雀林， Email：meique_lin@163.com

劉秋松，梅雀林. PVA-TACE治療肝癌并肝動(dòng)-靜脈分流的療效及生存預(yù)后[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2016，4（3）：136-141.