各種應激源對胃腸相關功能影響的研究進展

單曉梅 賴鵬華 吳 狄 王彥暉 盧大為 李鵬程

(廈門大學醫學院中醫系，福建 廈門 361002)

各種應激源對胃腸相關功能影響的研究進展

單曉梅 賴鵬華 吳 狄 王彥暉 盧大為 李鵬程

(廈門大學醫學院中醫系，福建 廈門 361002)

應激源；胃腸功能

應激源指對機體構成任何威脅的刺激，包括物理(低溫、高溫等)、化學、機械、心理、社會等各種刺激。應激源作用于人體產生的非特異性應答反應稱為應激。適當的應激可以促進機體逐步適應環境，而過度的應激則使機體正常穩態被破壞，發生一系列非特異性損害。胃腸道是機體與外界接觸面積最大的器官，且由于其黏膜血管的解剖特點，在應激狀態下更容易受影響，其中，腸道為多器官功能障礙的始動器官〔1〕。研究表明束縛冷應激〔2〕、熱應激〔3〕、心理應激〔4〕、噪聲應激〔5〕、高原應激等〔6〕，各種應激會破壞胃腸道的自穩態，引起明顯的胃腸道功能紊亂，以致腹脹、腸脹氣、黏膜血便、胃出血、應激性潰瘍及高原胃腸應激綜合征等癥狀。本文就各種應激源對胃腸道相關功能的影響研究綜述。

1 應激對胃腸道功能的影響

1.1 應激對胃腸黏膜屏障的影響 胃腸黏膜屏障主要由腸道黏液層、腸黏膜上皮細胞、細胞間連接、上皮基底膜、黏膜下固有層等組成，而腸上皮細胞及細胞間連接是黏膜屏障的決定因素。無論急性應激還是慢性應激都會破壞胃腸屏障的完整性，引起腸道滲透性增強。如Lambert等〔7，8〕研究發現熱應激能破壞腸道上皮細胞膜，進而使腸細胞壞死，最終增加胃腸道屏障的滲透性；如果限制飲水持續跑步1 h也會增加胃腸道的滲透性，同時血流量的減少也會損傷細胞膜和緊密連接，對胃腸屏障造成進一步的損傷。郎宇璜等〔9〕參照Feeney等〔10〕的自由落體硬膜外撞擊方法建立大鼠創傷應激模型，取末段回腸組織觀察腸黏膜結構和屏障功能的變化，顯示不同程度的創傷在相應時間段均有腸黏膜絨毛上皮腫脹、脫落，黏膜固有層充血、水腫、裸露等組織學改變。研究結果還明確指出創傷應激后，大鼠血漿D-乳酸(D-LAC)水平在相應時間段升高，間接反映了腸黏膜損害和通透性變化；血漿內毒素(ET)的大量釋放可造成黏膜細胞支架破損，加重屏障功能障礙；血漿二胺氧化酶(DAO)活性的增加，更直接反映了腸黏膜上皮細胞及其構成的腸屏障結構的受損情況。代子艷等〔11〕、李楠等〔12〕根據Barone等〔13〕及楊銀芳等〔14〕方法，建立冷束縛應激大鼠模型，采用氣相色譜法測定大鼠 5 h 尿液中乳果糖與甘露醇排泄率(L/M)比值，發現應激組明顯高于正常組，證實腸道細胞對乳果糖與甘露醇的通透性都有所增加，并提示腸黏膜通透性改變參與腸功能紊亂的發病機制。通過相同的造模方法，歐珠美朵〔15〕、湛先保等〔16〕實驗同樣證實，冷束縛應激導致腸黏膜通透性增高，腸黏膜上皮損傷，胃黏液屏障結構受損。

胃腸黏膜屏障損傷不僅表現為腸黏膜的通透性增加，還包括腸道上皮的損傷，如細胞壞死細胞凋亡及潰瘍形成等病理性損傷〔17～19〕。應激可導致動物胃腸道出現腸黏膜脫落、固有層裸露、黏膜下水腫、腸絨毛斷裂等器質性病變。如楊定周等〔6〕研究表明，在高原缺氧應激下大鼠出現腸黏膜萎縮，固有層水腫和炎細胞浸潤，絨毛稀疏、倒伏、脫落，杯狀細胞丟失，腸上皮細胞凋亡細胞數增多等現象。楊建昌等〔20〕研究顯示，過度訓練可導致大鼠胃黏膜產生應激性潰瘍。張文生等〔21〕研究饑餓應激、寒冷應激及束縛應激對大鼠各臟器的影響，結果顯示應激狀態下的大鼠消化系統病變最明顯，尤其是胃部病變，大體觀察病變表現為出血和潰瘍，鏡檢可見黏膜表層上皮細胞脫落及出血。高娟等〔22〕對軍事應激狀態下部隊官兵的胃黏膜病變情況進行了調查，結果顯示軍演后黏膜出現明顯的充血水腫、出血及糜爛，出現潰瘍者胃黏膜上皮局部壞死脫落。以上可知，應激引起的胃腸黏膜缺血，胃腔H+向黏膜內的反向彌散及糖皮質激素削弱黏膜屏障功能等，都直接或間接地破壞了胃腸黏膜的防御修復機制，導致胃腸道的病理性損傷。這些病理性的損傷嚴重影響胃腸道的消化吸收能力，進一步影響機體的生長發育，并容易引發與消化功能有關的疾病。

1.2 應激與胃腸道微生態失衡 在正常情況下，正常菌群中不同種類之間及正常菌群與宿主之間始終處于動態平衡的狀態。外環境及宿主的變化可導致平衡失調。人體的胃腸道微生態失衡目前可分為正常菌群的種類以及數量發生改變(即比例失調)和空間上發生移位。李永洙等〔23〕通過人工環境氣候艙建立蛋雞的熱應激模型，設對照組〔(24±1)℃〕、高溫組〔(38±1)℃〕，采樣時間為2、7和14 d，觀察腸道特定菌群結構以及菌株數量差異。結果表明，在熱應激環境下腸道微生物菌株組成呈多樣性，且存在未被認知的類群；十二指腸和空腸部位的約氏乳桿菌、不可培養細菌的菌株數量在不同熱應激時段與對照組比較均顯著下降，各腸段部位的卵形擬桿菌顯著上升(P<0.05)，空腸和回腸部位的不可培養的擬桿菌和不可培養細菌顯著上升(P<0.05)。王忠堂等〔24，25〕研究表明，大鼠在嚴重燒傷、創傷等應激條件下，回盲部黏膜菌群中雙歧桿菌數急劇減少，主要有大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌發生移位；同時分泌型免疫球蛋白(sIg)A分泌明顯受抑、細菌內毒素移位增加，而補充外源性雙歧桿菌后可有效增強腸道局部免疫(增加sIgA的合成和分泌)，防止腸源性細菌、內毒素移位，其中腸道sIgA在阻止細菌移位過程中發揮關鍵作用。綜上所述，熱應激、燒傷創傷應激導致腸道微生態的失衡，其中益生菌減少、細菌過度生長以及細菌移位等現象明顯。

1.3 應激對胃腸動力及相關因素的影響 胃腸動力是指正常的胃腸蠕動幫助完成食物消化和吸收，最后將未被吸收的廢物以糞便形式排出體外。而胃腸動力異常指運動障礙和感知異常。機體在應激狀態下的胃腸動力異常，與應激引起體內激素的變化密切相關。與應激相關的激素可分為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸和交感神經系統(SNS)相關激素，即促腎上腺皮質激素釋放激素(CRF)、糖皮質激素(GC)、兒茶酚胺(CA)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)；促甲狀腺激素釋放激素(TRH)；胃腸激素(又叫腦腸肽)，即血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SS)、胃動素(MTL/MOT)、胃泌素(GAS)、P 物質(P/SP)等。同時，前列腺素(PG)、一氧化氮(NO)也與應激引起的胃腸動力異常有著密切的關系。

Monnikes等〔26〕將CRF注入大鼠腦室，成功模擬了應激狀態下胃腸道動力的改變。在此基礎上發現，大鼠胃腸動力的改變是通過CRF介導下丘室旁核，誘導結腸高運動。Fumitake等〔27〕發現束縛應激可以抑制大鼠小腸動力，并證實β3-腎上腺素受體參與束縛應激導致的小腸動力抑制的發生機制。周呂等〔28〕研究表明，慢性激怒應激導致大鼠CRF、瘦素濃度明顯增高，MTL濃度顯著下降。葉蔚等〔29〕同樣對大鼠采取慢性激怒應激，結果顯示大鼠結腸黏膜中PGE2含量明顯升高。查秋云等〔30〕研究表明，心理應激對武警新兵體內血漿VIP、5-HT均有不同改變。王雁北等〔31〕研究表明，力竭游泳應激使大鼠胃腸道不同區域5-HT免疫反應細胞以不同的反應方式應答，在十二指腸、空腸、回腸5-HT免疫反應細胞數都明顯下降，只有空腸5-HT免疫反應細胞平均灰度明顯增加。 Garriga等〔3〕研究發現，熱應激原的神經沖動從大腦皮層傳到下丘腦，刺激自主神經系統，使交感神經興奮，甲狀腺激素分泌減少，從而抑制消化道的蠕動，使食物在消化道停留的時間增長，排空速率降低。

景會鋒等〔32〕研究顯示過度訓練大鼠血漿中CORT、CA水平明顯升高；同時MTL和CGRP分泌紊亂，使胃內殘留率升高、小腸推進速度加快。另外，提出褪黑素有抑制運動應激所致血漿VIP和應激激素紊亂、改善胃腸功能的作用。邢德剛等〔33〕研究表明，混合應激結合孤養可引起老年大鼠血清GAS、血漿MTL明顯降低，CCK、SS、血漿SP明顯增加，且證實胃腸激素的分泌失調是導致胃排空障礙的重要原因。徐偉等〔34〕研究表明，高強度運動應激和心理應激均能引起胃排空率、GAS、MTL水平下降，且兩種應激的共同作用比單一因素的影響更顯著。許濤等〔35〕對新兵軍事應激條件下消化道疾病相關激素水平變化的研究顯示，軍事心理應激引起血清GAS、VIP、皮質醇(CORT)、β-內啡肽(β-EP)水平升高，并證實消化性潰瘍及胃黏膜糜爛的發生與GAS分泌增多有關。敖海清等〔36〕認為應激導致大鼠的HPA軸過度興奮，致使其CORT水平升高，后者直接抑制了胃腸細胞中MTL、GAS的分泌。而李賢珍等〔37〕證實，創傷應激引起血漿MTL、GAS、胰高血糖素含量增加，且膽汁流量的變化和激素的升高呈正相關。秦麗娜等〔38〕實驗證實，慢性應激可引起大鼠下丘腦SS顯著下降和血清GAS顯著升高。徐俊等〔39〕研究表明，在大鼠應激性潰瘍自愈過程中，GAS、PGE2、表皮生長因子(EGF)起著積極的促進作用，而SS則相反。曹曙光等〔40〕研究表明，貓恐嚇小鼠造成的心理應激可使小鼠血漿和小腸組織中SS濃度明顯升高，SP濃度明顯下降，且是引起應激后小腸推進運動障礙的重要因素。蔡瑩等〔41，42〕研究表明，寒冷束縛應激可引起小鼠血清中及腦內促胰液素(Sec)、一氧化氮合成酶(NOS)的表達下降，SP表達增加。吳娜娜等〔43〕Meta分析結果提示，急性運動通過增加成年人血漿胃腸激素肽的合成和分泌來降低食欲、減少攝食行為。郝悅等〔44〕研究發現，心理應激可以使胃排空受到明顯的抑制，而且隨著應激強度增加，胃排空的抑制程度不斷加強。楊建昌等〔20〕實驗發現，過度訓練抑制胃的正常蠕動，致使胃腸道出現嚴重的脹氣現象。劉穎等〔45〕研究發現，慢性應激可促進大鼠結腸運動，其機制與內源性硫化氫(H2S)合成減少有關。

1.4 應激對胃腸電活動的影響 應激時，機體也伴有明顯的胃腸電活動改變。許冠蓀等〔46〕研究表明，束縛冷應激大鼠的胃結腸電活動呈現明顯的抑制作用，而針刺對于應激引起的胃腸電活動降低有去抑制效應。李紅芳等〔47～49〕研究表明，在束縛應激、禁食應激以及實驗性應激性胃潰瘍作用下，大鼠胃電活動增強，小腸電活動減弱，這與迷走神經和交感神經均不同程度地參與了胃腸電活動的應激性變化有關。薛靜等〔50〕將44名冬泳志愿者放在水溫為-1.2℃～0.6℃的冰槽中浸泡2～3 min模擬冷浴刺激，出水后受試者胃電圖都不同程度地出現了胃節律紊亂、胃動過緩或胃動過速，并指出上述胃腸電活動的異常與神經以及VIP的影響有關。李利生等〔51〕用雙銀球電極-應變片記錄冷束縛應激大鼠十二指腸的電-機械活動，結果發現大鼠在應激下十二指腸慢波頻率、振幅及運動頻率均降低，慢波及運動的頻率和振幅變異系數都增加；移行性復合運動(MMC)周期縮短，并指出上述胃腸電活動的異常與十二指腸 SP、VIP含量改變具有密切聯系。

2 問題及展望

綜上，以冷應激、心理應激、運動應激等應激源的相關研究較為普遍和深入，并取得了一定的進展。但是，應激源多種多樣，在全球氣候變暖的今天，頻發的熱浪給人們的健康帶來巨大影響，且在老年人群中較為突出。研究顯示，在>50 歲的人群中，隨著年齡的增加危害性將隨之增加〔52～54〕。因此，高溫對胃腸相關功能的影響研究有助于防治氣候變化對人類健康造成的威脅，具有深遠的社會意義和經濟價值，有待進一步加強研究。

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〔2016-05-17修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金項目(No.81302876)；福建省自然科學基金項目(2013J05123)

賴鵬華(1979-)，女，助理教授，主要從事六淫致病的機制與防治研究。

單曉梅(1990-)，女，碩士在讀，主要從事六淫致病的機制研究。

R57

A

1005-9202(2017)04-1020-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.106