代謝綜合征與老年人輕度認知功能障礙相關性研究進展

朱宏銳 曾 慧

(海南醫學院，海南 ?？?570100)

代謝綜合征與老年人輕度認知功能障礙相關性研究進展

朱宏銳 曾 慧1

(海南醫學院，海南 ?？?570100)

代謝綜合征；認知功能障礙

代謝綜合征(MS)由遺傳和環境因素共同作用所引起，包括中心性肥胖、高血壓、高血糖癥、血脂代謝紊亂，高甘油三酯(TG)血癥及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低下〔1〕。近年越來越多的研究表明MS及其組分與老年人輕度認知功能障礙(MCI)的發生密切相關。MCI是老年期癡呆(AD)的預警信號，而AD至今沒有很好的治療方法。本文就國內外對整體MS及其各組分與MCI關系的研究進行綜述。

1 MS

1.1 MS的診斷標準 MS目前還沒有統一的診斷標準，用的較多的是根據國際糖尿病聯合會議制定的標準〔2〕，MS必須有中心型肥胖(腰圍：男性≥90 cm，女性≥80 cm)，同時至少包括以下兩個條件：①高TG：≥150 mg/dl(1.7 mmol/L);②降低的HDL-C：男性<40 mg/dl(1.03 mmol/L)，女性<50 mg/dl(1.29 mmol/L);③血壓(BP)(收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或已診斷患有高血壓);④增高的空腹血糖：≥100 mg/dl(5.6 mmol/L)或已診斷患有2型糖尿病。

1.2 MS的發病率 中國MS的發病率在逐年升高〔3〕，美國60歲及以上老年人MS的發病率估計達到了43.5%〔4〕。老年人MS發病率不斷增高主要是由于不良生活方式導致的〔5〕，如超重、缺少鍛煉、高糖飲食、吸煙等。隨著年齡的增長，MS的發病率也不斷增高〔6〕。不同的研究MS各組成部分的發生率不一致，這可能是由于研究對象人群的人種、地域、年齡差異。較近的研究顯示各成分發生率高低依次是高血壓、肥胖、高血脂、高血糖、低高密度脂蛋白-膽固醇〔7〕。此外，MS的發病率存在性別差異，先前的研究表明女性更容易發生MS〔8〕。與男性相比，女性的身體質量指數、腰臀比、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、HDL和TG都更高〔9〕。其原因主要包括性激素的改變，飲食結構和攝入量，更年期能量消耗等。

2 MCI

2.1 MCI的定義及分類 對MCI的定義有很多種，普遍采用的定義〔10〕：介于正常老化和輕度癡呆之間的一種臨床狀態，主要表現為記憶障礙，并伴有或不伴有其他方面的輕度認知功能下降；但不影響個體正常的社會和日常生活功能，不能將其解釋為神經系統疾病，精神障礙或其他的醫學疾病。MCI存在不同的亞型，較常用的分為兩型：遺忘型MCI(aMCI)和非遺忘型MCI(naMCI)。研究較多的是aMCI，其表現為以記憶損傷為主的認知功能下降，并且發展成AD的比例很高。不同的MCI 個體的轉歸不相同。

2.2 MCI的診斷標準 MCI診斷較為困難，需要借助一定的神經心理學評估，腦部成像，腦電生理評估等。其診斷標準較多，有中國學者根據1999年Petersen提出的標準拓展了新的診斷標準〔11〕：①可以被家人或同事等證實的記憶力下降;②認知功能的其他方面未受影響或僅受到輕微的影響;③日常生活不受影響;④還未達到診斷為AD的標準;⑤不是由其他疾病引起的癥狀;⑥全面衰退量表(GDS)得分為2～3分，臨床癡呆評定量表(CDR)得分為0.5分，記憶測試的得分至少比同年齡，相同教育水平的個體的平均得分低1.5個標準，簡易精神狀態量表(MMSE)得分要高于24分或者Mattis臨床癡呆評定量表(DRS)得分至少達到123分。

2.3 MCI的發病率 MCI的發病受很多因素影響，不同人種，不同地域的發病率都不一樣。在歐洲和北美的發病率是2.8%～17.5%〔12〕。在中國不同地域省份的發病率不一樣，為5.4%～25.0%〔13〕。隨著年齡的增長，MCI的發病率也不斷增高，并且女性的發病率更高。MCI 是AD得高危狀態，在對MCI患者的為期3年的跟蹤研究中發現，27.7%的MCI發展成了AD，而對照組只有0.7%〔14〕。在山西太原的研究中也顯示，MCI患者平均每人每年發展成AD的概率是6.5%，而沒有MCI的老年人的概率是1.2%，RR值為5.27〔15〕。

3 MS和MCI的相關性

3.1 MS整體和MCI的相關性 Yaffe等〔16〕研究顯示MS作為一個整體，是認知功能下降的危險因素，其危險性高于除了血糖紊亂外的任何一個組成部分。趙曉紅等〔17〕在對124例MS患者的研究中表明MS作為整體與其單一組分在預測MCI危險重要性方面還是有區別的，即MS整體對MCI的影響大于MS單一成分，并且在排除糖尿病后這一關系依然存在。這和Dik等〔18〕、嚴春梅等〔19〕研究也一致。此外，MS所含有的組分越多，對認知功能的損害越大，發生MCI的風險性越高。

3.2 MS各組分與MCI的相關性

3.2.1 高血糖與MCI 高血糖是引起MCI的最主要的危險因素〔20〕。患有糖尿病的患者發生MCI的概率是沒有糖尿病人群的4倍〔21〕?？崭寡巧咴斐傻恼J知損害涉及記憶、學習新知識的能力、注意力、語言、視空間能力、視覺空間能力等多個領域。其原因可能是：①高血糖對認知功能具有直接的消極作用，MS其他組分沒有這個直接的消極作用〔22〕。②高血糖通過心血管疾病和動脈粥樣硬化來影響認知功能。③高血糖通過糖尿病來影響認知功能〔23〕，而糖尿病對認知功能和癡呆的相關性已經被證實了。

3.2.2 血脂代謝紊亂與MCI 高血脂能損害記憶功能和信息處理的速度，是認知功能下降的危險因素。血脂水平增高增加MCI發生風險的原因可能與血脂水平的升高時β淀粉樣蛋白(Aβ)產生過多〔24〕，進而損壞腦動脈的內皮組織，加速動脈粥樣硬化，降低血液流動速度，延遲腦部代謝，進而引起認知功能的受損。而Farr等〔25〕認為，高甘油三酯血癥影響谷氨酸受體，造成海馬突觸傳遞障礙而影響記憶的形成。因此，血脂代謝紊亂導致 MCI 發生的機制尚需更全面的相關研究予以證實。

3.2.3 肥胖與MCI 中心型肥胖是MS重要的病理基礎之一〔26〕。Misiak等〔27〕認為肥胖是MCI和AD的危險因素和重要病因。中心肥胖與aMCI密切相關。其導致認知功能受損的機制可能是內臟脂肪的大量堆積，代謝障礙〔28〕，脂肪細胞吸收葡糖糖，損壞胰島素受體基底蛋白質對胰島素信號的接收，誘導胰島素抵抗的發生，進而影響認知功能。但在Stewart等〔29〕和王清青等〔24〕研究中卻沒有發現肥胖與MCI存在相關性，Stefan 等〔30〕認為其原因可能是某些類型的肥胖與胰島素抵抗并無關聯，因此不一定能夠增加認知障礙發生的風險。

3.2.4 高血壓與MCI 血壓增高和認知功能減退都受年齡的影響，隨著年齡的增大，風險也增大。馬菲等〔31〕研究顯示是否罹患高血壓及高收縮壓是影響認知降低的獨立危險因素，主要影響記憶、操作速度、注意力、智力等方面的認知功能。王瑞等〔32〕研究也表明有高血壓的患者更容易發生MCI。但也有研究并未發現高血壓與 MCI 之間存在相關性，認為其原因可能是在老年人中，高血壓可以預防大腦血流灌注不足，從而防止認知功能損害的發生〔33〕。

4 MS對MCI影響的相關機制

4.1 炎癥 中央和外周的炎癥反應是MCI和AD的神經退化病變的病理機制〔34〕。Dik等〔20〕通過橫斷面研究探討了MS、血清炎性成分及認知功能的關系，也發現具有高水平炎癥的老年MS者較低炎癥水平的MS者更易發生認知能力下降和認知缺損。有學者表示MS是一種慢性、系統性的炎癥狀態，炎癥通過各種復雜的細胞信號轉導機制參與MS的發生、發展〔35〕。其中參與MS的病理生理過程的炎性遞質、炎癥因子有基質金屬蛋白(MMP)-9〔36〕、細胞間黏附因子(ICAM)-1〔37〕和脂聯素等；不同炎癥因子之間可能相互影響，形成了一個復雜的網絡系統，獨立或協同發揮作用，共同參與MCI 的發病過程。MMP-9、ICAM-1是MCI 的危險因素，與MCI的病程進展，嚴重程度可能相關。MCI和AD老年人血漿中的脂聯素水平升高，同時MCI患者中腦脊液的脂聯素也比對照組高〔38〕，而且與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分呈顯著正相關；說明脂聯素可能在一定程度上延緩了癡呆的發展，脂聯素是MCI的保護因子〔34〕。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，是胰島素的增敏劑。其主要通過高分子量脂聯素抑制白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)的表達，發揮消除胰島素抵抗和抗感染作用，進而保護認知功能〔39〕。

4.2 胰島素抵抗 胰島素抵抗和高胰島素血癥是MS核心機制。近來研究證實〔40〕，中樞神經系統內廣泛存在胰島素受體，腦神經細胞具有合成胰島素的功能。胰島素能調節腦組織對糖的利用；影響多巴胺，乙酰膽堿等神經遞質的釋放和重攝取，進而改善記憶和認知功能；可以促進一些存活神經因子的表達，保護神經元；還具有抗感染作用〔41〕。胰島素調節失常通過多種途徑來影響認知功能，如：降低皮質葡萄糖利用率；增加氧化應激；通過抑制胰島素抗原的形成，增加神經元纖維的形成和Aβ的聚集，促使脂肪組織發生炎癥反應等〔42〕。

4.3 瘦素抵抗 瘦素也稱抗肥胖因子，是一種脂肪細胞分泌的多功能激素，在調節機體攝食和能量代謝中發揮重要作用，瘦素在肥胖、糖尿病、心血管疾病和缺血再灌注損傷等方面的作用也被重視。瘦素受體后腺苷酸激活蛋白酶-乙酰輔酶A羧化酶(AMPK-ACC)信號轉導通路障礙是引發肥胖和二型糖尿病的重要原因，進而可能導致了認知功能障礙〔43〕，主要表現在影響學習記憶功能。有研究顯示瘦素缺乏的肥胖小鼠行動能力受損〔44〕。瘦素和Aβ的形成和聚集也存在一定的關系〔45〕。

4.4 微血管損傷〔46〕主要由糖尿病或高血糖引起的微血管損傷。其通過微血管壁的病變、微血流紊亂和微循環血液理化特性改變幾個機制損傷微血管，進而直接損傷腦神經元，導致腦結構破壞及腦功能改變，影響神經傳導速度及神經遞質受體的功能，導致認知功能障礙〔47〕。此外，心臟疾病、腦卒中、亞臨床血管疾病(高信號白質，沒有臨床表現的梗死，微出血等)也是潛在的導致微血管損傷的致病因素。

1 Marsland AL，McCaffery JM，Muldoon MF，etal.Systemic inflammation and the metabolic syndrome among middle-aged community volunteers〔J〕.Metabolism，2010；59(12)：1801-8.

2 Alberti KG，Zimmet P，Shaw J.The metabolic syndrome-a new worldwide definition〔J〕.Lancet，2005；366(9491)：1059-62.

3 吳南楠，李 強，陳凱庭，等.黑龍江省 20～74 歲居民代謝綜合征流行病學調查〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2010；26(9)：758-61.

4 Ford ES，Giles WH，Dietz WH.Prevalence of the metabolic syndrome among US adults〔J〕.JAMA，2002;287(3)：356-9.

5 Morley JE，Sinclair A.The metabolic syndrome in older persons：a loosely defined constellation of symptoms or a distinct entity〔J〕?Age Ageing，2009；38(5)：494-7.

6 Maggi S，Noale M，Zambon A，etal.Validity of the ATP Ⅲ diagnostic criteria for the metabolic syndrome in an elderly Italian caucasian population：the Italian longitudinal study on aging〔J〕.Atherosclerosis，2008；197(2)：877-82.

7 Zambon S，Zanoni S，Romanato G，etal.Metabolic syndrome and all-cause and cardiovascular mortality in an Italian elderly population：the progetto veneto anziani study〔J〕.Diabetes Care,2009；32(1)：153-9.

8 van den Berg E，Biessels GJ，de Craen AJM，etal.The metabolic syndrome is associated with decelerated cognitive decline in the oldest old〔J〕.Neurology，2007；69(10)：979-85.

9 Akbulut G，Koksal E，Bilici S，etal.Metabolic syndrome(MS) in elderly：a cross sectional survey〔J〕.Arch Gerontol Geriatr，2011；53(3)：e263-6.

10 Ringman JM，Medina LD，Rodriguez-Agudelo Y，etal.Current concepts of mild cognitive impairment and their applicability to persons at-risk for familial Alzheimer′s disease〔J〕.Curr Alzheimer Res，2009；6(4)：341-6.

11 中國防治認知功能障礙專家共識專家組.中國防治認知功能障礙專家共識〔J〕.神經病學與神經康復學雜志，2006；3(2)：98-100.

12 程 艷，尚世富.中國輕復認知功能損害的研究進展〔J〕.上海精神醫學，2014；26(1)：4-14.

13 湯 哲，張欣卿，吳曉光，等.北京城鄉老年人輕度認知障礙患病率調查〔J〕.中華心理衛生雜志，2007;21(2)：116-8.

14 肖世富，薛海波，李冠軍，等.老年輕度認知功能損害的隨訪研究〔J〕.中華醫學雜志，2006;86(21)：1441-6.

15 王艷平，翟靜波，朱 芳，等.太原市社區老年人輕度認知功能障礙向阿爾茨海默病轉歸三年隨訪研究〔J〕.中華流行病學雜志，2011;32(2)：105-9.

16 Yaffe K，Weston AL，Blackwell T，etal.The Metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women〔J〕.Arch Neurol,2009;66(3)：324-8.

17 趙曉紅，楊玉梅，鮑 娟，等.代謝綜合征與輕度認知功能障礙的臨床研究〔J〕.昆明大學醫科學報,2012;33(5)：82-6.

18 Dik MG，Penninx B，Comijs HC，etal.The metabolic syndrome，inflammation，and cognitive decline〔J〕.Alzheimers Dem,2006;2(1)：S414.

19 嚴春梅，鄧青南.代謝綜合征與輕度認知功能障礙的相關性〔J〕.中華醫學雜志，2011;91(45)：3193-6.

20 Dik MG，Jonker C，Comijs HC，etal.Contribution of metabolic syndrome components to cognition in older individuals〔J〕.Diabetes Care，2007;30(10)：2655-60.

21 陳 剛，傅飛還，梁繼興，等.2型糖尿病患者輕度認知功能障礙的篩查及相關危險因素的分析〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2010;26(1)：22-6.

22 Cox DJ，Kovatchev BP，Gonder-Frederick LA，etal.Relationships between hyper-glycemia and cognitive performance among adults with type 1 and type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2005;28(1)：71-7.

23 Arvanitakis Z，Wilson RS，Bennett DA.Diabetes mellitus，dementia，and cognitive function in older persons〔J〕.J Nutr Health Aging，2006;10(4)：287-91.

24 王清青，黃文湧，楊敬源，等.老年人輕度認知功能損害與代謝綜合征關系〔J〕.中國公共衛生,2011;27(7)：839-41.

25 Farr SA，Yamada KA，Butterfield DA，etal.Obesity and Hypertrigly ceridemia produce cognitive impairment〔J〕.Endocrinology，2008;149(5)：2628-36.

26 Gallagher EJ，Leroith D，Karnieli E.Insulin resistance in obesity as the underlying cause for the metabolic syndrome〔J〕.Mount Sinai J Med，2010;77:511-23.

27 Misiak B，Leszek J，Kiejna A.Metabolic syndrome，mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease--the emerging role of systemic low-grade inflammation and adiposity〔J〕.Br Res Bull，2012;89(3-4)：144-9.

28 West NA，Haan MN.Body adiposity in late life and risk of dementia or cognitive impairment in a longitudinal community-basedstudy〔J〕.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2009;64(1)：103-9.

29 Stewart R，Masaki K，Xue QL，etal.A 32-year prospective study of change in body weight and incident dementia：the honolulu-asia aging study〔J〕.Arch Neurol，2005;62(1)：55-60.

30 Stefan N，Kantartzis K，Machann J，etal.Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans〔J〕.Arch Intern Med，2008;168( 15)：1609-16.

31 馬 菲，苗汝娟，王 婷，等.社區輕度認知功能損害老年人認知減退影響因素的研究〔J〕.中華精神科雜志，2012;45(1)：39-44.

32 王 瑞，顏 虹，閆自強，等.陜西部分軍隊老年人輕度認知功能障礙危險因素病例-對照研究〔J〕.第四軍醫大大學學報，2008;29(20)：1915-7.

33 Qiu C，Winblad B，Fratiglioni L.The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia〔J〕.Lancet Neurol，2005；4(8)：487-99.

34 Jatczak B，Leszek J，Siemieniec I，etal.Age-and disease-related innate immunity of human leukocytes ex vivo〔J〕.Exp Gerontol，2012；47(1)：8-13.

35 Segura B，Jurado MA.Metabolic syndrome and ageing：cognitive impairment and structural alterations of the central nervous system〔J〕.Rev Neurol，2009;49(8)：417-24.

36 Gongalves FM，Jacob-Ferreira AL，Gomes VA，etal.Increased circulating levels of matrix metallo proteinase(MMP)-8，MMP-9 and pro-inflanmmtory markers in patients with metabolic syndrome〔J〕.Clin Chim Acta，2009;403：173-7.

37 Cicero AF，DerosaG，Manca M，etal.Vascular remodeling and prothrombotic markers in subjects affected by familial combined hyperlipidemia and/or metabolic syndrome in primary prevention for cardiovascular disease〔J〕.Endothelium，2007;14：193-8.

38 Une K，Takei YA，Tomita N，etal.Adiponectin in plasma and cerebrospinal fluid in MCI and Alzheimer′s disease〔J〕.Eur J Neurol，2011;18(7)：1006-9.

39 Mangge H，Almer G，Truschnig-Wilders M，etal.Inflammation，adiponectin，obesity and cardiovascular risk〔J〕.Curr Med Chem，2010;17(36)：4511-20.

40 Craft S.The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia〔J〕.Arch Neurol，2009，66(3)：300-5.

41 嚴春梅，鄧青南，鐘武裝.代謝綜合征與輕度認知功能障礙的相關性〔J〕.中華醫學雜志，2011;91(45)：3193-6.

42 Grossman H.Does diabetes protect or provoke Alzheimer′s disease? Insights into the pathobiology and future treatment of Alzheimer′s disease〔J〕.CNS Spectr，2003;8(11)：815-23.

43 Li XL，Aou S，Oomura Y，etal.Impairment of long-term potentiation and spatial memory in leptin receptor-deficient rodents〔J〕.Neuroscience，2002;113(3)：607-15.

44 Harvey J.Leptin：a multifaceted hormone in the central nervous system〔J〕.Mol Neurobiol，2003;28(3)：245-58.

45 Fewlass DC，Noboa K，Pi-Sunyer FX，etal.Obesity-related leptin regulates Alzheimer′s abeta〔J〕.Faseb J，2004;18(15)：1870-8.

46 Craft S.The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia：two roads converged〔J〕.Arch Neurol，2009;66(3)：300-5.

47 孟曉敏，孟曉東.老年糖尿病微血管病變患者認知功能改變的研究及護理〔J〕.中華現代護理雜志，2010;16(2)：125-8.

〔2016-01-15修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

曾 慧(1966-)，女，教授，碩士生導師，主要從事老年認知及護理研究。

朱宏銳(1990-)，女，碩士，主要從事老年認知及護理研究。

R-1

A

1005-9202(2017)03-0778-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.112

1 中南大學湘雅護理學院