中藥干預慢性心力衰竭心肌能量代謝治療進展

舒 華 陳新宇

(貴陽中醫學院第二附屬醫院心內科，貴州 貴陽 550000)

中藥干預慢性心力衰竭心肌能量代謝治療進展

舒 華 陳新宇1

(貴陽中醫學院第二附屬醫院心內科，貴州 貴陽 550000)

中藥；慢性心力衰竭；心肌能量代謝；能量代謝重構

慢性心力衰竭(CHF)發病率、致殘率和致死率呈持續增高趨勢，5年存活率與惡性腫瘤相仿〔1〕。現代醫學對CHF發病機制的研究經歷了心腎學說、血流動力學、神經激素學說、心肌重塑、細胞因子學說，近年越來越多的研究關注心肌能量代謝在CHF發生發展中的重要性，認為心肌能量代謝異常是CHF進展的重要機制之一，減少過度的心肌能量消耗和改善心肌能量代謝可改善心力衰竭預后。現就心肌能量代謝在CHF中的研究進展綜述如下。

1 正常心臟心肌能量代謝特點

心臟是體內主要耗能器官之一，為了維持其收縮活動需要大量的能量，由于心臟能量需求高且對能量的儲備有限，因此必須高速合成三磷酸腺苷(ATP)。心臟通過能量代謝將代謝底物的化學能轉化為機械能以維持其泵功能，這一轉化過程主要包括三個環節：①能量代謝底物的轉化與利用。正常情況下，心臟能夠利用多種能量底物〔例如脂肪酸(FA)、葡萄糖、乳酸和酮體〕，其中FA供給心臟 60%～80%的能量，是主要的能量來源。游離脂肪酸(FFA)被攝入心肌細胞后活化成脂酰乙輔酶(Co)A，由于長鏈脂酰 CoA 不能直接透過線粒體內膜，其進入線粒體需肉堿(卡尼丁)的轉運，線粒體外膜存在肉堿脂酰轉移酶(CPT)-1，CPT-1能催化長鏈脂酰 CoA 與肉堿合成脂酰肉堿，脂酰肉堿即可在線粒體內膜的肉堿-脂酰肉堿轉位酶的作用下通過內膜進入線粒體基質內，從而使脂酰 CoA 在線粒體內經過 β 氧化過程產生(Co)A，進入三羧酸循環產生 ATP 提供能量。葡萄糖、乳酸和酮體等碳水化合物提供另外的10%～40%的能量。心肌細胞攝取葡萄糖后通過糖酵解生成丙酮酸，乳酸則在丙酮酸脫氫酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶(PDH)的作用下生成 CoA進入三羧酸循環產生 ATP〔2〕。②在心肌細胞線粒體的呼吸鏈中進行氧化磷酸化產生ATP。在線粒體中，三羧酸循環產生的電子通過呼吸鏈復合物轉移到氧上，產生跨線粒體膜質子電化學梯度，驅動 ATP 合成酶，使二磷酸腺苷(ADP)磷酸化，產生 ATP。③ATP 的轉運和利用。ATP 中的高能磷酸鍵與肌酸結合形成肌酸磷酸。ATP 釋放了一個磷酸后，變成 ADP。肌酸磷酸可以彌散到肌纖維中，在肌酸激酶的催化下，重新釋放出 ATP，為心肌收縮和舒張提供能量。

2 CHF心肌能量代謝特點

心肌能量代謝障礙也是心力衰竭的發生機制之一。衰竭心臟的心肌組織存在“能量饑餓”是公認的，van Bilsen等〔3〕提出了衰竭心肌的代謝重構概念，即心力衰竭時，心肌細胞葡萄糖，FFA、代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導致心肌結構和功能異常的現象。越來越多的證據〔4〕表明心肌能量代謝可作為引起心力衰竭的原因之一，心力衰竭亦可加重心肌能量代謝障礙。

2.1 心臟底物攝取和利用的改變 主要表現為FFA氧化和葡萄糖代謝的改變。不同時期表現不同，多數研究〔5～7〕顯示，心力衰竭早期，FFA利用沒有或輕度改變，嚴重心力衰竭時顯著減少；而葡萄糖的利用增加，但嚴重心力衰竭時，由于心肌產生胰島素抵抗，葡萄糖的利用減少。

2.2 心肌細胞線粒體功能障礙 線粒體是能量代謝的主要細胞器，超過 90%的ATP 來源于線粒體。心力衰竭時心肌細胞內的線粒體結構發生異常，表現為通過呼吸鏈產生的 ATP 顯著減少〔8～10〕，而活性氧(ROS)大量產生,這不但加重線粒體DNA的結構和功能損害,還將觸發線粒體所誘發的心肌細胞凋亡,形成惡性循環。

2.3 高能磷酸化合物代謝的改變 ATP轉移和利用受損后，平均ATP濃度下降、肌酸激酶轉移ATP能力降低導致線粒體轉移給肌纖維的高能磷酸鍵不足或游離ADP濃度增加，可能是心臟收縮功能受限。相關研究〔11〕表明，心力衰竭早期磷酸肌酸(PCr)水平就會下降，同時 PCr/ATP 比值明顯下降,導致轉運至肌原纖維的能量減少,這種導致收縮功能儲備減少的能量代謝異常正是心力衰竭時心肌代謝的特征。

3 中藥干預心肌能量代謝實驗研究

3.1 體內實驗

3.1.1 單味中藥及中藥單體研究 王玉敏〔12〕研究顯示黃芪總提物及黃芪其有效成分可以顯著提高心力衰竭心肌的機械收縮力學性能,其機制可能與其調節心肌能量代謝酶類、增加因心力衰竭而受損的能量代謝底物轉運體的蛋白表達而修復其功能,從而糾正心力衰竭心肌對能量底物選擇等心肌力能學過程的紊亂等有關。于忠學等〔13〕發現黃芪能夠保護因缺血缺氧、心力衰竭、病毒感染等原因損傷的心肌,其機制在于黃芪能夠保護心肌線粒體的結構,提高能量代謝相關酶的活性,減少乳酸脫氫酶外漏,達到改善心肌能量代謝。林謙等〔14〕研究發現黨參可以提高心肌中的糖原含量,提高心肌琥珀酸脫氫酶、超氧化酶的活性。張晶等〔15〕對黃芪甲苷調節心肌能量代謝的作用進行觀察:黃芪甲苷可提高心肌細胞對FFA的氧化利用,抑制糖酵解,改善能量供應不足。王承龍等〔16〕實驗結果表明，西洋參莖葉總皂苷可以抑制缺血心臟能量的分解或增加其生成,進而提高其能量儲備,對于心肌細胞的高能磷酸化合物具有保護作用,維持心肌細胞良好的功能狀態,減少心肌細胞缺血損傷。

3.1.2 中藥復方研究 殷惠軍等〔17〕觀察參桂膠囊對大鼠心肌梗死后心力衰竭心肌細胞能量代謝和脂質過氧化的影響，結果顯示心功能不全大鼠心肌細胞膜Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性明顯降低，而膜脂質過氧化作用明顯增強，參桂膠囊大中劑量組可明顯提高Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，還能明顯降低膜脂質過氧化反應。說明參桂膠囊可顯著改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌的能量代謝，保護心肌線粒體免受脂質過氧化損傷，從而改善心肌的收縮和舒張功能。王顯等〔18〕研究表明使用益氣溫陽中成藥心衰康能夠改善CHF心肌細胞的氧化磷酸化和三羧酸循環過程,提高心肌細胞的PCr及ATP,從而改善心臟功能。保心康通過調節腺苷酸含量改善CHF大鼠心肌代謝〔19〕。加味參附顆粒治療心力衰竭的作用機制可能是通過提高心力衰竭大鼠的心肌 ATP 酶活性來改善心力衰竭大鼠的心肌能量代謝，進而改善血流動力學〔20〕；其還對心力衰竭大鼠超微結構有一定保護作用，其機制可能是通過CHF心肌各細胞因子的表達具有重要的抑制效應，并通過調節心肌線粒體Na+-K+ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶活性發揮作用〔21〕。溫補腎陽方能影響三羧酸循環，提高心肌線粒體功能，促進ATP合成，進而改善心肌能量供應〔22〕。

芪藶強心膠囊可增加缺血心肌組織中腺苷酸含量，從而改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌能量代謝〔23〕。參芪益心方能改善CHF大鼠心功能，降低空腹血糖(FPG)和FFA，增加ATP含量，抑制CHF大鼠心肌代謝重構〔24〕。高想等〔25〕研究認為，利心沖劑可控制直接參與FFA氧化代謝的相關酶的基因表達來調節心肌細胞能量。吳偉康〔26〕驗證了四逆湯對缺血心肌能量代謝的影響機制,結果提示，四逆湯可遏制缺血心肌細胞內的無氧酵解進行,使心肌細胞內的糖原消耗減少、乳酸產生減少、促進糖原儲備增加,降低乳酸濃度,抑制缺血缺氧心肌細胞內能量減少及酸中毒。心復康相關研究〔27〕表明心復康口服液能夠穩定受損心肌細胞線粒體膜電位,改善心力衰竭大鼠能量代謝障礙;增加受損心肌能量,改善梗死后心力衰竭大鼠的心肌代謝率,從而保護心臟功能；抑制脂質過氧化損傷心肌線粒體,從而達到改善心肌功能的目的。王萬鐵〔28〕研究發現川芎嗪可抑制受損心肌細胞ATP分解及增加其生成而延緩ATP的衰竭,加強心肌細胞能量的儲備能力,保護心肌細胞高能磷酸化合物，促進心肌細胞的能量生成而減輕心肌因缺血再灌注所造成的損傷。

3.2 體外實驗

3.2.1 血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導實驗 體外實驗研究〔29〕表明，AngⅡ能夠誘導心肌細胞能量代謝物質及代謝相關酶的變化從而導致能量代謝的障礙。于妍等〔30〕實驗表明川芎嗪對AngⅡ所致的心肌細胞肥大有一定逆轉作用，其機制與降低心肌細胞單胺氧化酶活性，升高線粒體細胞色素C氧化酶活性，改善線粒體外膜損害和內膜膜電位下降，調節線粒體能量代謝有關。川芎嗪能抑制AngⅡ導致的心肌細胞內鈣濃度升高,從而抑制心肌細胞肥大,減輕線粒體損傷,線粒體功能損傷也隨之減少〔31〕。蘇敬澤〔32〕研究表明黃芪組分——黃芪皂苷和黃芪多糖在抑制 AngⅡ引起的心肌細胞線粒體活力下降方面具有相同的作用；黃芪皂苷和多糖能改善 AngⅡ引起的心肌細胞能量代謝相關酶的表達及活性的改變，從而改善能量代謝障礙，其機制在于抑制了 AngⅡ引起的F1-ATPaseβ及 iso-CK 的表達的變化，維持iso-CK活性的正常，保證了ATP 合成、存儲、轉運的正常進行。

3.2.2 其他方式誘導實驗 馬晨等〔33〕采用大鼠離體心臟灌流技術研究丹參注射液調節心肌能量代謝，發現丹參注射液可抑制FFA氧化,逆轉FFA所引起的心肌組織中乳酸升高,提高心肌能量生成,減少過多氧耗保護心肌細胞。丹參素可以使大鼠離體心臟ATP含量及腺苷酸能荷值升高,乳酸含量降低,優化病理狀態下的心肌能量代謝〔34〕。丹參注射液水溶性成分含量的改變也能增加心肌ATP儲備，升高腺苷酸能荷值，同時降低心肌組織中乙酸輔酶(AcCo)A/輔酶(Co)A比值，從而提高心肌能量代謝效率〔35〕。張軍芳〔36〕采用離體 Langendorff 心臟灌流裝置，低鈣 K-H 液灌注制作離體心力衰竭模型，揭示芪藶強心膠囊改善心肌能量代謝的作用機制與腺苷酸活化蛋白激酶/過氧化物酶體增殖物(p-AMPK/PPAR)α信號通路有關；并能通過上調線粒體融合蛋白(Mfn)2、下調動力相關蛋白(Drp)1 mRNA 保護心肌線粒體，同時下調Drp1 mRNA 的表達可抑制細胞色素氧化酶(CytC)介導的心肌細胞凋亡途徑，證實能量代謝之線粒體與衰竭心臟的結構重構具有相關性。

去甲腎上腺素誘導的H9C2心肌細胞損傷研究中，參芪益心方能有效調節受損心肌細胞能量代謝,通過抑制PPARa的表達抑制FFA代謝,使受損心肌細胞以葡萄糖氧化為主要能量來源,在耗氧相同的情況下高效合成ATP,維持心肌細胞代謝需要，并能有效保護心肌細胞線粒體膜電位水平,調節受損心肌細胞能量代謝〔37〕。

綜上，機體神經-內分泌-細胞因子被激活及相互作用是心力衰竭時心室重構的主要機制〔38〕,目前神經內分泌抑制劑如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等仍是基本治療模式，盡管取得明顯進步，但病死率仍然很高〔39，40〕，調整心肌能量代謝可能是心力衰竭治療的新思路新靶點。

大量研究表明，中藥通過調控心肌能量代謝治療CHF，有一定的優勢和特色，其藥物大多以單味或復方提取物為多，功效以益氣溫陽為主，主要從調節脂質和糖代謝、保護線粒體、提高ATP酶活性及影響心肌能量代謝信號調控通路四個方面進行觀察，對心肌能量代謝均有一定程度的改善。但目前研究尚屬初始階段，還應深入探索心肌能量代謝在心力衰竭發生發展中的機制；研究觀察對象以實驗動物為主，對心力衰竭患者的心功能、生活質量的改善及其對心力衰竭遠期預后的影響仍有待開展多中心的臨床試驗。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

國家自然科學基金資助項目(No.81173213/H2708)；湖南省科技廳科技計劃項目(No.2011FJ3042)；湖南省中醫藥管理局重點項目(No.201106)；湖南省研究生科研創新項目(No.CX2015B314)

陳新宇(1962-)，男，博士生導師，主任醫師，教授，主要從事心血管疾病研究。

舒 華(1976-)，女，副主任醫師，主要從事心血管疾病研究。

R442.8

A

1005-9202(2017)03-0742-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.098

1 湖南中醫藥大學第一附屬醫院