IL-17在糖尿病腎病中扮演的角色

譚玲玲 樊均明

(西南醫科大學，四川 瀘州 646000)

IL-17在糖尿病腎病中扮演的角色

譚玲玲 樊均明1

(西南醫科大學，四川 瀘州 646000)

白細胞介素-17;糖尿病腎病

糖尿病病人長期代謝紊亂可引起微血管并發癥，從而導致多系統損害，主要表現在心、腎、視網膜、神經組織，其中以糖尿病腎病尤為重要，糖尿病腎病已成為腎衰竭的主要原因之一〔1，2〕。近年來，白細胞介素(IL)-17與糖尿病腎病之間的聯系成為很多學者關注的焦點。

IL家族〔3〕主要包括6個成員：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。其中IL-17A是IL家族的原型，是由激活的CD4+和CD8+T細胞產生的，在1993年首次被發現并克隆出來〔4〕。其中IL-17F與IL-17A基因具有多出于其他亞型50%的同源性，他們位于六號染色體上的相鄰位置，可能源自同一個基因復制程序。研究表明，IL-17A可以促進許多疾病的發生、發展，比如多發性硬化、類風濕性關節炎、癌癥，甚至是多種消化系統、心血管、神經系統疾病〔5〕。前人已經就IL-17與糖尿病腎病關系做了大量研究報道，一直以來，結果卻眾說紛紜：，Li等發現IL-17A能減少小鼠腎臟的缺血再灌注損傷及纖維化〔6〕，IL-17可以抑制1型糖尿病的進展，進而減少糖尿病腎病的發生〔7〕；與此相反，Paust等〔8〕在其腎炎小鼠模型中觀察到IL-17A會加快、加重腎小球腎炎模型小鼠的腎組織損傷。IL-17可以通過增加腎小管上皮細胞中的IL-6、IL-8、細胞趨化因子(MCP)-1基因的表達，增加腎臟中促炎因子的數量，從而進一步損傷腎臟。

1 IL-17對糖尿病腎病患者的腎臟保護作用

黏膜表面的IL-17在移植物抗宿主病(GVHD)中“被隱藏”的保護作用已經被發現，在Krebs等的去氧皮質酮和血管緊張素II所造就的腎損傷模型中，IL-17基因敲除的小鼠腎損傷更加嚴重〔9〕。Mohamed等〔10〕觀察到，糖尿病小鼠的血清尿素氮、尿糖、尿蛋白排泄率、腎臟重量占體重量的百分比明顯增加，而這一趨勢在IL-17A基因敲除小鼠中更加明顯，提示內源性的IL-17A對腎臟功能有一個明顯的保護作用，而在其接下來的試驗中又觀察到無論是鏈霉素-糖尿病小鼠、Ins2Akita基因變異所造就的1型糖尿病模型還是db/db 2型糖尿病模型，外源性的低劑量(10 ng/只)的IL-17A可以明顯改善小鼠的尿蛋白排泄率、腎小管上皮細胞損傷、腎間質纖維化、腎小管管型形成。并提出了可能的調節機制〔11〕：通過乳清酸蛋白小膠質細胞/巨噬細胞調節巨噬細胞的極化、調節足細胞以及上皮細胞的再生、調節M2型巨噬細胞以抑制炎癥反應、通過激活腎臟內外的多種細胞內的腺苷酸激酶(AMPK)途徑來抑制代謝綜合征等。低劑量的IL-17可以上調AMWAP，而AMWAP的過度表達又增加M2型巨噬細胞的標記分子的水平，比如IL-10，精氨酸酶-1，同時又可以抑制M1型巨噬細胞內的標記分子的水平，如IL-6、IL-1β〔12〕。眾所周知，M1型和M2型巨噬細胞是巨噬細胞兩個極端的功能狀態，MI型巨噬細胞可以通過引起炎癥反應來抵御外來病原微生物的損害，但同時也會損傷機體的正常組織，而M2型巨噬細胞則主要在炎癥后期發揮抗炎反應，促進炎癥損傷修復以及逆轉纖維變性〔13〕。因此低劑量的IL-17增加巨噬細胞M2型，明顯增強了其抗炎、逆轉腎臟纖維化的作用。高脂血癥是糖尿病及其并發癥發生發展的危險因素。高脂血癥的早期階段，AMPK信號通路的活性明顯降低，以腎小球MCP-1水平升高為主要標志，相關促炎因子(TNF-α，IL-1，IL-6，NOX2)以及促纖維化因子水平上調，細胞外基質大量沉積、腎小球基底膜增厚、腎小管及腎間質纖維化〔14〕。而低劑量的IL-17雖對乳酸脫氫酶(HDL)的水平無明顯的影響，但卻可以明顯的降低糖尿病小鼠的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)，從而降低糖尿病腎病患者腎臟纖維化程度。AMPK由α、β、γ 3個亞基所組成，且具有細胞和組織特異性，可以增加葡萄糖的攝取及脂肪酸的氧化，減少脂肪酸及膽固醇的合成，因此被稱為體內的“細胞能量調節器”，其活性受血糖調節。糖尿病腎病人體內的AMPK途徑的活性明顯降低，同時通過增強還原型輔酶Ⅱ(NADP)氧化酶(NOX)-4信號來提高氧化應激水平，導致其相關的細胞因子轉化生長因子(TGF)-β的水平明顯增高〔15〕，然后通過一系列復雜的信號轉導使腎臟Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達水平增高，腎臟纖維化加重。低劑量的IL-17可以激活AMPK途徑，明顯提高AMPK的磷酸化水平，逆轉腎臟纖維化的發生過程。Kuriya等〔16〕的研究也表明IL-17在1型糖尿病中發揮免疫保護作用，減輕腎臟損傷。因此，IL-17在糖尿病腎病的發生發展過程中起明顯的腎臟保護作用。

2 IL-17可加重糖尿病腎病的腎臟損傷

IL-17很大程度上是通過募集中性粒細胞及誘導抗菌肽來發揮對許多致病因子的潛在保護作用的，而中性粒細胞的活性也是由IL-17來控制的〔17〕。IL-17的促炎作用在之前就已經研究得很清楚了，在Gaffen等〔18〕的關于類風濕性疾病的研究中就能很好地證明這一點。研究已經證實微炎癥狀態是糖尿病微血管并發癥中的一個病理機制〔19〕。那么是否可以認為IL-17可以通過其促炎作用來加重糖尿病腎病的腎臟損傷呢？

IL-17是炎癥反應過程中重要的微調因子。Miljkovic等〔20〕發現糖尿病大鼠血的IL-17可能通過誘導了iNOS mRNA的表達，增加模型鼠中一氧化氮(NO)的釋放量，相關促炎癥因子(INF-γ、TNF-α、IL-1β等)的依賴于NO的細胞毒性增強，導致腎小管上皮細胞損傷。Kim等〔21〕觀察到，使用嗎替麥考酚酯(MMF)抑制糖尿病小鼠IL-17A+CD4+T細胞分泌IL-17A的功能后，小鼠蛋白尿及腎臟纖維化情況明顯改善，且不依靠控制血糖來實現的。IL-17通過與IL-17R相結合，刺激一系列炎癥因子的表達，如IL-6、N2O、前列腺素E2(PGE2)、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)，發生“瀑布樣”炎癥進展，促進糖尿病腎病的發生發展。Iyoda等〔22〕認為IL-17可以聯同TNF-α和 IL-1β通過激活MAPK信號通路中的細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)和p38途徑(而非JNK途徑)促進炎癥反應的發生發展。報道稱在使用某些SiRNA分子來抑制IL-17受體(IL-17RA及IL-17RC)后，炎癥因子產生明顯減少?；谔悄虿∧I病的發生發展與炎癥密切相關，似乎有理由認為，IL-17可以通過促進炎癥反應來加重腎臟的損傷。

糖尿病發生時，三大營養物質發生代謝異常，IL-17水平增加，使腎組織中MCP-1及巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-2的表達，MCP-1是單核細胞聚集活化的主要因素，大量單核細胞募集于腎臟，細胞外基質大量累積于系膜區、小管間質，IV型膠原、纖連蛋白大量表達，腎小球硬化及腎間質纖維化加重〔23〕，而阻斷了MCP-1表達后，糖尿病腎病的腎臟損傷明顯減弱。因此IL-17可以通過增加MCP-1、MIP-2的表達量來加重腎臟纖維化。

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〔2017-02-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

A589.1

A

1005-9202(2017)19-4951-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.115

國家自然科學基金項目(81641025)；四川省教育廳科研創新團隊(自然科學)(17TD0041)；瀘州市青年創新團隊項目(2016LZXNYD-T05)

1 西南醫科大學附屬中醫院中西醫結合研究中心

樊均明(1952-),男，教授，主要從事中西醫結合治療慢性腎臟病研究。

譚玲玲(1993-)，女，碩士在讀，主要從事中西醫結合治療慢性腎臟病研究。