右美托咪定圍術期應用的研究進展Δ

陶廣華，李 衛，劉文值（攀枝花學院附屬醫院麻醉科，四川攀枝花 617000）

右美托咪定圍術期應用的研究進展Δ

陶廣華＊，李 衛，劉文值（攀枝花學院附屬醫院麻醉科，四川攀枝花 617000）

目的：了解右美托咪定圍術期應用的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，對右美托咪定圍術期應用的研究進行歸納和總結。結果與結論：右美托咪定通過抑制去甲腎上腺素的釋放，減輕神經細胞炎癥反應，從而減少創傷后應激障礙、術后譫妄及認知功能障礙的發生，對中樞神經系統具有保護作用；而對外周神經系統的保護效應可能通過超極化激活環核苷酸門控陽離子通道及降低Ih電流發揮作用。右美托咪定可能通過抑制機體炎癥反應以降低自然殺傷細胞及T細胞的活性，對機體免疫功能產生影響。右美托咪定抑制炎癥反應的機制可能與增強迷走神經的興奮性和乙酰膽堿的釋放，抑制高遷移率蛋白族1/核轉錄因子/Toll樣受體信號通路的激活相關。右美托咪定對肺的保護作用與其抑制p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、上調水通道蛋白表達和抑制促炎因子和炎癥介質釋放相關。對組織器官缺血再灌注損傷的保護作用主要與右美托咪定抑制氧自由基介導的脂質過氧化反應有關。右美托咪定與麻醉藥的相互作用主要表現為協同作用。

右美托咪定；圍術期；鎮靜；鎮痛；抗炎；氧化應激；組織器官功能保護右美托咪定是一種比可樂定選擇性更高的α2受體激動藥，可減少中樞交感神經的興奮性遞質釋放，發揮抗焦慮、鎮靜和鎮痛的作用。隨著右美托咪定使用劑量增大，其選擇性逐漸消失，可同時激動α1腎上腺素能受體[1]。右美托咪定的臨床應用及研究主要集中于手術麻醉及術后鎮靜、鎮痛，其藥理作用主要表現在對神經系統、免疫系統、機體炎癥、器官功能保護等方面。筆者查閱近年來國內外相關文獻，對右美托咪定圍術期應用的研究進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供參考。

1 右美托咪定對神經系統的作用

1.1 中樞神經系統

創傷后應激障礙（PTSD）是一種表現為創傷性再體驗、回避、麻木和警覺性增高等一系列精神癥狀的疾病，對患者身體及心理健康有很大影響，暫無特異性的治療藥物。哌唑嗪、奧氮平、曲唑酮和苯二氮類等臨床治療藥物對PTSD僅能改善部分癥狀，且不良反應較明顯。Zoladz PR等[2]的研究發現，患者在創傷經歷中形成的情緒記憶是PTSD的重要病理機制，PTSD的形成涉及到情緒記憶的過度鞏固，而去甲腎上腺素能神經信號可增強情緒記憶的鞏固，在創傷記憶鞏固期間抑制去甲腎上腺素能神經信號，在創傷記憶消退期間增強去甲腎上腺素能神經信號，可能會破壞或抑制病理性的情緒記憶，從而預防或治療PTSD。Ji MH等[3]的研究顯示，給予PTSD模型大鼠右美托咪定20 μg/kg后，其焦慮樣行為和空間認知功能障礙均有明顯改善。由此推測，右美托咪定可能對應激功能障礙的大鼠焦慮樣行為和認知功能障礙具有預防性的保護作用。Hayama HR等[4]的研究也認為右美托咪定具備神經保護作用，通過腦干藍斑對去甲腎上腺素能產生影響，從而擾亂機體痛苦記憶的形成。Peng M等[5]以脂多糖誘導小神經膠質細胞損傷的體外研究顯示，10～100 ng/mL濃度的右美托咪定可顯著降低小神經膠質細胞（本質是中樞神經系統中的巨噬細胞，能激發中樞神經系統瀑布樣炎癥反應）刺激引起的促炎因子一氧化氮（NO）、誘導型NO合酶（iNOS）、前列腺素E2（PGE2）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的信使RNA（mRNA）表達。而神經性炎癥為老年患者譫妄或精神功能障礙的常見原因，故推測右美托咪定對此類疾病的發生、進展有良好的干預作用。在丙泊酚誘導孕鼠出現的遺傳性神經退行性病變和認知功能障礙的實驗中，右美托咪定5 μg/kg的劑量可顯著抑制大鼠胚胎腦組織中細胞凋亡蛋白酶（Caspase-3）和小神經膠質細胞活性蛋白（IBA1）的表達[6]，而神經細胞的凋亡與小神經膠質細胞激活引起的炎癥被認為參與了認知功能障礙發生。臨床數據顯示，右美托咪定可降低65歲以上的非心臟手術患者術后7 d內譫妄和認知功能障礙的發生率[7]。右美托咪定比丙泊酚、咪達唑侖、勞拉西泮等鎮靜藥物能更顯著地降低重癥監護病房（ICU）患者譫妄及其他并發癥發生率[8]。

1.2 外周神經系統

右美托咪定可通過結合位于神經軸索上的抑制性神經元的藍斑位點對脊髓初級傳入中樞產生影響，從而在神經阻滯中起到輔助鎮痛的作用。Yang YC等[9]的研究通過基因敲出大鼠超極化激活環核苷酸門控陽離子通道（HCN）的方式，發現右美托咪定對模型大鼠的鎮痛效果明顯降低。HCN通道在調節神經元靜息及興奮性膜電位方面起關鍵作用，與疼痛等感覺神經功能密切相關。HCN通道主要包括HCN1～4不同亞型，并廣泛分布于神經系統和心臟。HCN1主要在外周神經系統和中樞神經系統受到細微刺激后表達，而HCN2多分布于腦和脊神經區域，右美托咪定可能通過抑制HCN1或HCN2通道產生劑量依賴性的鎮痛效應。另外，心臟的自主搏動及神經系統的規律性活動受Ih電流控制，右美托咪定能劑量依賴性降低Ih電流，主要通過降低Ih電流的最大波幅及其依賴性電壓起作用，與蛋白激酶C而非環磷酸腺苷（cAMP）的激活有關[9-10]。當右美托咪定聯合局部麻醉藥應用于外周神經阻滯（如臂叢神經阻滯），則可延長患者感覺及運動神經的阻滯時間，減少術中及術后阿片類鎮痛藥物的使用劑量[11]。因此，右美托咪定的鎮痛效果不僅通過激動α2受體，還包括直接抑制Ih電流通路來實現。這可能是右美托咪定聯用局部麻醉藥可延長外周神經阻滯時間的機制之一。盡管大量研究認為右美托咪定具有神經保護作用，但在兔蛛網膜下腔給予10 μg的右美托咪定仍可引起腦膜的組織病理學改變[12]，故鞘內給藥的可行性還有待深入研究。同樣，硬膜外給予右美托咪定的安全性報道也較罕見。

2 右美托咪定對免疫功能的調節作用

疼痛在神經和免疫系統中發揮著重要作用，疼痛刺激可通過神經內分泌途徑引起交感神經分泌兒茶酚胺增加，并激活機體免疫反應，引起自然殺傷細胞（NK）活性增強、淋巴組織的增殖和細胞因子生成。正如NK細胞活性已作為機體對腫瘤細胞的監督及抵抗外來微生物能力的先天性免疫評價指標之一，T淋巴細胞的增殖常作為細胞免疫能力的標志，疼痛和應激可通過機體血漿中腎上腺素和腎上腺皮質激素的水平影響NK細胞活性及T細胞增殖能力，從而對機體免疫系統發揮重要作用。機體在感染狀態下，血漿中IL-6和TNF-α的表達水平可作為預測病死率的重要指標之一[13]。Jang Y等[1]通過小鼠腹腔注射福爾馬林的實驗發現，右美托咪定能抑制疼痛狀態下炎癥引起的NK細胞活性，卻不影響脾T淋巴細胞的增殖和血清中IL-6、IL-10、TNF-α等細胞因子的產生，而對福爾馬林引起的急性疼痛（②相痛覺）和痛覺過敏（②相痛覺）的雙向性疼痛具有明顯的抑制作用。右美托咪定對先天性免疫功能的保護效應還能顯著降低創傷和膿毒血癥患者和動物的病死率[14-15]。因此，右美托咪定更適合應用于免疫功能減弱或缺陷的患者，而使用時機的選擇可能也會對免疫功能產生影響。由此推測，右美托咪定可能通過抑制機體炎癥因子釋放，減少體內花生四烯酸生成，進而抑制前列環素釋放，起到緩解疼痛的作用。盡管疼痛對免疫系統的調節作用仍具有爭議，但疼痛和應激增加NK細胞活性和T淋巴細胞的增殖是學者們的共識，右美托咪定可能通過抑制機體炎癥反應而降低NK細胞及T細胞活性來影響機體免疫系統功能的機制有待深入研究。

3 右美托咪定對炎癥反應的作用

3.1 增強迷走神經的興奮性，抑制機體炎癥反應

內毒素所致的感染性休克或膿毒血癥是重癥醫學領域最常見的疾病之一，休克易引起寒戰、躁動和低氧血癥等癥狀，如何選擇合適的鎮靜或鎮痛藥物值得臨床探討。在脂多糖誘導的膿毒血癥模型大鼠中，預先給予右美托咪定40 μg/kg的大鼠較單獨使用內毒素組大鼠存活時間更長，其血中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平更低；當給予α-7煙堿乙酰膽堿受體拮抗藥α-銀環蛇毒素處理后，上述炎癥因子表達增高，且與右美托咪定處理經迷走神經切除術后的內毒素大鼠的炎癥水平相當，故推測右美托咪定可通過膽堿能遞質的釋放發揮系統的抗炎作用，即興奮迷走神經，釋放膽堿能遞質α-7煙堿乙酰膽堿受體來起到抑制IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子的釋放，降低系統炎癥反應的目的[1，16-18]。但Liu Z等[19]的研究認為，右美托咪定是通過脾實現上述功能的，且IL-1β可抑制乙酰膽堿的釋放及膽堿能依賴的記憶功能，故不排除右美托咪定通過乙酰膽堿的釋放起到抑制IL-1β介導的炎癥反應。

3.2 抑制高遷移率蛋白族1（HMGB1）/核轉錄因子（NF-κB）/Toll樣受體（TLR）信號通路，抑制機體炎癥反應

右美托咪定可通過抑制機體巨噬細胞或單核細胞NF-κB的表達，降低促炎因子對機體組織器官的損傷，提高膿毒血癥和感染性休克患者的生存率[14，20-21]。Chang Y等[22]的研究顯示，右美托咪定可抑制HMGB1從細胞核分泌至細胞質，而HMGB1蛋白是膿毒血癥時除激活的IL-1β、TNF-α、NF-κB、巨噬細胞遷移抑制因子外的促炎因子，能結合TLR2或TLR4等表面受體而調控各種炎癥反應。特異性地抑制HMGB1活性可減緩感染性休克患者的病情進展。因此，HMGB1可能是右美托咪定通過NF-κB通路抑制機體炎癥反應的靶點之一，也可能通過α2腎上腺素受體及其上游通路調控HMGB1蛋白的分泌。另外，大劑量的右美托咪定（10 μg/kg）還能降低膿毒血癥模型大鼠的腎損傷，起到腎功能保護作用[23-24]。臨床推薦劑量[0.2～1.0 μg/（kg·h）]的右美托咪定對中性粒細胞的趨化作用及巨噬細胞的吞噬功能影響較小，大劑量使用才會引起嗜中性粒細胞的凋亡。

4 右美托咪定對肺損傷的作用

4.1 急性肺損傷（ALI）

右美托咪定被證明在各種藥物誘導的ALI模型中起到肺功能保護的作用。Hanci V等[25]的研究顯示，腹腔注射α-萘硫脲誘導的ALI模型大鼠，再腹腔注射右美托咪定50 μg/kg后，大鼠肺組織病理學損傷減小，胸膜滲出減少，肺部炎癥伴隨的肺泡及間質水腫減輕，可見右美托咪定能明顯減輕α-萘硫脲引起的大鼠肺水腫和胸膜腔炎性滲出。Xu Y等[26]的研究通過檢測ALI模型大鼠經不同劑量的右美托咪定處理（腹腔注射）后肺泡灌洗液及血清中的c-Jun氨基端激酶（JNK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、促分裂原活化的蛋白激酶（MKK）4、MAPK前體蛋白（MMK）3/6、細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）等的表達，提出右美托咪定還可能通過抑制MAPK通路來減輕脂多糖誘導的大鼠的ALI。Jiang YX等[27]的研究指出，右美托咪定可通過上調水通道蛋白1（AQP1）和AQP5的表達減輕脂多糖誘導大鼠肺損傷引起的水腫。

4.2 呼吸機相關性肺損傷（VILI）

右美托咪定聯合氯胺酮能顯著降低內大鼠VILI的肺部炎癥水平[20-21]。在大潮氣量所致的VILI中，髓過氧化物酶（MPO）的表達水平具有重要意義。Wu YQ等[28]的研究顯示，給予VILI模型犬不同劑量的右美托咪定不僅可降低肺泡灌洗液中的中性粒細胞水平，還可減弱動脈血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達，并下調MPO、NF-κB、iNOS的mRNA表達水平，同時改善動脈血血氧分壓（PaO2），以劑量為2 μg/（kg·h）時作用最明顯。由此推測，右美托咪定可抑制VILI模型犬中NF-κB表達，抑制各種促炎因子和炎癥介質釋放，降低肺損傷程度。另外，右美托咪定還可上調單肺通氣時血漿中血紅素蛋白1表達，減輕氧化應激所致的細胞凋亡、膽紅素誘導的肺泡細胞凋亡，從而降低肺損傷程度[29]。

4.3 缺血再灌注致肺損傷

在腸缺血再灌注損傷模型大鼠中，因炎癥刺激肺泡細胞激活了自噬和凋亡而導致肺損傷。當給予1或5 μg/kg的右美托咪定進行預處理，可顯著降低其自噬和凋亡相關蛋白的表達，起到減弱肺損傷的作用[30-31]。Si Y等[32]的研究發現，右美托咪定預處理可減弱因腎臟缺血再灌注損傷導致的肺內細胞間黏附分子的表達，從而起到肺保護作用。

5 右美托咪定對組織器官缺血再灌注損傷的作用

α2受體激動藥因其特有的交感神經抑制作用，在穩定機體循環動力學方面具有顯著優勢。右美托咪定對各種器官組織的缺血再灌注損傷具有較好的保護作用。Bostankolu E等[33]的研究發現，在下肢常規放置止血帶的非心臟疾病患者全身麻醉手術中，通過檢測松開止血帶后的不同時間點血清中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和過氧化酶（CAT）水平，顯示右美托咪定對缺血再灌注損傷無明顯的保護作用，但可部分降低機體氧化應激反應，并通過阻滯突出前膜釋放去甲腎上腺素起到抑制血管痙攣的作用。與此相反，Dong X等[34]通過檢測缺血再灌注損傷模型大鼠肌肉標本的氧化應激指標SOD、CAT、谷胱甘肽、MDA、氧化蛋白（PO）表達的差異，證實給予25 μg/kg劑量的右美托咪定即可對大鼠骨骼肌的缺血再灌注起到較好的保護作用，且比維生素E具有更大的抗氧化潛力。同時，右美托咪定顯示出對心、腎、大腦、腸道、睪丸和卵巢等缺血再灌注損傷的明顯保護作用[13，34-35]。Erer D等[36]的研究顯示，右美托咪定可降低心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的肝損傷[36]。由此可見，右美托咪定能抑制氧自由基介導的脂質過氧化反應引起的細胞結構和功能的改變，具備一定的抗氧化和肝功能保護作用。

6 右美托咪定與麻醉藥物之間的相互作用

在全身麻醉時，右美托咪定不僅可降低羅庫溴銨引起的注射痛，還可使患者血漿中羅庫溴銨的濃度升高，故兩藥聯用時應適當減小羅庫溴銨的劑量[37]。當給予右美托咪定1 μg/kg的劑量進行預處理，則可顯著降低依托咪酯引起的靜脈注射痛和肌痙攣，且給予右美托咪定0.5 μg/kg時的不良反應最少[38]。右美托咪定聯合阿片類藥物使用時，易誘發竇性心動過緩和呼吸抑制，與舒芬太尼聯用時最嚴重，可能與兩種藥物協同產生交感神經抑制有關。靜脈給予右美托咪1 μg/kg能改善丙泊酚（3 mg/kg）聯合雷米芬太尼（2 μg/kg）誘導的無肌肉松弛的小兒氣管插管條件，且能維持血流動力學的穩定，降低因困難氣道給予肌松藥后出現的不良反應發生率[39]。在右美托咪定聯合羅哌卡因的局部浸潤麻醉中發現，聯用對局部阻滯時間較單用羅哌卡因更長，鎮痛效果更好，還可避免因線粒體腫脹引起的神經元損傷，抑制神經膠質細胞的激活，減少“鏡像性疼痛”效應的產生[40]。

7 結語

綜上所述，右美托咪定通過抑制去甲腎上腺素的釋放，減輕神經細胞炎癥反應，從而減少創傷后應激障礙、術后譫妄及認知功能障礙的發生，對中樞神經系統具有保護作用；而對外周神經系統的保護效應可能通過超極化激活HCN及降低Ih電流而發揮作用。右美托咪定可能通過抑制機體炎癥反應以降低NK細胞及T細胞的活性，對機體免疫功能產生影響。右美托咪定抑制炎癥反應的機制可能與增強迷走神經的興奮性和乙酰膽堿的釋放，抑制HMGB1/NF-κB/TLR信號通路的激活相關。右美托咪定對肺的保護作用與其抑制MAPK信號通路、上調AQP表達和抑制促炎因子和炎癥介質釋放相關。對組織器官缺血再灌注損傷的保護作用主要與右美托咪定抑制氧自由基介導的脂質過氧化反應有關。右美托咪定與麻醉藥的相互作用主要表現為協同作用。隨著右美托咪定作用機制的深入研究，其臨床應用范圍將得到進一步的拓展。

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R971+.2

A

1001-0408（2017）05-0706-05

四川省醫學科研青年創新課題計劃（No.Q15052）

＊主治醫師，碩士研究生。研究方向：圍術期器官功能保護。電話：0812-3353383。E-mail：tgh513425@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.36