哮喘生物標志物研究新進展

孫 莉，陳清閣，倪振華，賴一鳴，王雄彪

·新進展·

哮喘生物標志物研究新進展

孫 莉，陳清閣，倪振華，賴一鳴，王雄彪*

哮喘是一種復雜的綜合征，把哮喘分成不同的表型有利于哮喘患者的診斷、治療和管理。對于早期診斷哮喘、評估哮喘炎癥狀態，傳統診斷方法存在欠缺。生物標志物的檢測和利用可以幫助確定哮喘患者表型，預測治療效果，確定治療方案，也為了解哮喘發病機制、疾病表型，開創新的藥物治療靶點提供新思路。本文從與哮喘表型有關、評估哮喘嚴重程度、目前尚在研究的哮喘生物標志物等方面對血清生物標志物進行綜述。

哮喘；生物學標記；綜述

孫莉，陳清閣，倪振華，等.哮喘生物標志物研究新進展[J].中國全科醫學，2017，20(2)：228-231.[www.chinagp.net]

SUN L，CHEN Q G，NI Z H，et al.Research progress of biomarker in asthma[J].Chinese General Practice，2017，20(2)：228-231.

哮喘是一種復雜的綜合征，其特點是有不同的病理生理機制和各種細胞因子參與的多表型變異[1]。哮喘的異質性使其治療變得困難，對于大部分患者，傳統療法如糖皮質激素、支氣管擴張劑治療有效，臨床癥狀得到控制，但仍有部分患者病情得不到緩解[2]。因此必須改進對哮喘的診斷和監測以篩選出易感個體實施早期預防治療。傳統的診斷技術依賴于臨床表現、肺功能檢查或峰流速測量，而哮喘的臨床表現非特異性，肺功能檢查不是敏感指標，部分哮喘患者肺功能檢查表現為正常或變化不明顯。生物標志物的分析，提供了一個有應用前途、非侵入性的方法來診斷哮喘、檢測炎癥和評價療效[3]。本文就哮喘生物標志物的研究進展進行綜述。

1 與哮喘表型有關的生物標志物

目前研究最多的哮喘表型包括Th2型哮喘(早發型過敏性哮喘和遲發型嗜酸粒細胞性哮喘)、病毒誘導型哮喘、中性粒細胞型哮喘和肥胖型哮喘[4]。肥胖型哮喘的生物標志物目前還沒有發現有明確代表性意義的標志物。下面介紹Th2型、病毒誘導型、中性粒細胞型、IgE依賴型哮喘具有代表性的血清生物標志物。

1.1 血清骨膜蛋白與Th2型哮喘 骨膜蛋白是一種表達于間葉細胞和支氣管上皮細胞的細胞外基質蛋白，由白介素(IL)-4和IL-13誘導產生，參與Th2型免疫應答[5]。MATSUMOTO[6]在多中心、雙盲、對照試驗研究中發現，哮喘患者血清骨膜蛋白水平(92.8 μg/L)顯著高于健康對照組(39.1 μg/L)(P<0.05)，認為骨膜蛋白可能與Th2型哮喘有關。早發型過敏性哮喘和遲發型嗜酸粒細胞性哮喘均屬于Th2型哮喘[7]。WOODRUFF等[8]研究發現在Th2型哮喘中有多種炎性因子表達并對其進行了檢測，分析定義了高Th2型哮喘炎癥表型：高血清IgE(>100 ng/ml)、高血嗜酸粒細胞(>0.14×109/L)和高痰嗜酸粒細胞；并且通過微點陣的方法，確認了一種高Th2炎性浸潤型哮喘生物標志物——骨膜蛋白。糖皮質激素可以降低早發型過敏性哮喘患者血清骨膜蛋白水平，而對遲發型嗜酸粒細胞性哮喘患者骨膜蛋白水平沒有影響[9]。在體外實驗中，糖皮質激素可以抑制IL-4/IL-13誘導的成纖維細胞分泌骨膜蛋白，對轉化生長因子β(TGF-β)誘導成纖維細胞分泌的骨膜蛋白水平沒有影響，推測骨膜蛋白的合成部位和微環境在早發型和遲發型哮喘患者中是不同的[10]，因此血清骨膜蛋白水平可以作為區分Th2型哮喘過敏狀態的生物標志物。HANANIA等[11]依據血清骨膜蛋白水平將患者分為低骨膜蛋白組和高骨膜蛋白組，奧馬珠單抗對低骨膜蛋白組沒有療效，而對高骨膜蛋白組療效顯著，因此檢測哮喘患者血清骨膜蛋白，可以為哮喘生物制劑提供新的使用指征。

1.2 血清嗜酸粒細胞趨化因子(Eotaxin)與病毒誘導型哮喘 哮喘是一種慢性氣道炎性疾病，隨著對其氣道炎性機制的不斷研究，呼吸道病毒感染誘發的哮喘逐漸被重視，近年來對病毒誘導型哮喘的病理機制的研究已經取得一定的成果[12]。Eotaxin屬于趨化因子家族中C-C家族成員，是一種Eos選擇性化學性趨化劑，其特殊功能通過Eotaxin受體(CCR-3)介導，可由上皮細胞、纖維細胞、平滑肌細胞以及Eos等多種細胞產生，在肺內主要由支氣管和肺泡上皮產生，是呼吸道中Eotaxin的主要來源，Eos在氣道炎癥和氣道高反應性中起著中心作用。Eotaxin通過一系列信號轉導過程激發呼吸爆發、肌動蛋白聚合和化學趨化等，不僅吸引Eos聚集于炎癥部位，在過敏反應的早期階段激活Eos，而且促使多種活性氧釋放，引起組織損傷，并在Th2細胞因子作用下，共同促進哮喘氣道炎癥[13]。謝志才等[14]在一項臨床試驗研究中發現病毒相關性喘息組患兒急性期血清Eotaxin水平高于哮喘組，證實Eotaxin在病毒相關性喘息的急性期發病機制中也起一定的作用，表明Eotaxin在受到各種炎癥刺激后表達增高，尤以病毒感染后的喘息性支氣管炎增高明顯。認為Eotaxin水平變化可能有助于預測病毒相關性喘息發展成哮喘。

1.3 痰硫化氫(H2S)與中性粒細胞型哮喘 近年來研究發現，中性粒細胞增多與哮喘患者病情惡化、肺功能下降具有相關性。中性粒細胞型哮喘多見于應用大劑量糖皮質激素的重癥哮喘患者。在突發致命性哮喘、哮喘持續狀態以及糖皮質激素治療無效的患者中，中性粒細胞引起的炎癥起決定作用。中性粒細胞激活后，釋放的多種酶、細胞因子和炎性遞質參與了炎癥過程[15]。H2S由肺中的多種類型的細胞產生，被稱為第三“氣體遞質”，與一氧化氮和一氧化碳共同具有擴張血管和作為神經遞質的功能，H2S誘導血管平滑肌松弛，作為內皮衍生舒張因子抑制氣道平滑肌增殖及IL-8的釋放。H2S可能是作為一種還原劑來抑制氧化應激反應[16]。SAITO等[17]測定了23例重度哮喘患者，17例輕度至中度哮喘患者，15例健康受試者的唾液、誘導痰和血清H2S水平，發現重度和輕度至中度哮喘患者誘導痰、血清H2S水平均高于健康受試者(P<0.05)。未經糖皮質激素治療的重度和輕至中度哮喘患者誘導痰和血清H2S水平無差異，誘導痰和血清H2S水平呈正相關，而唾液與誘導痰及血清H2S水平無線性相關性；哮喘患者誘導痰H2S水平與第1秒用力呼氣末容積占預計值百分比(FEV1%pred)呈負相關，與巨噬細胞分數呈負相關，與中性粒細胞分數呈正相關，但與嗜酸粒細胞無線性相關性。哮喘患者誘導痰H2S水平與呼出氣一氧化氮分數(FENO)呈負相關，而血清H2S水平與FENO無線性相關性。誘導痰和血清H2S水平與其他臨床指標如：身高、體質量、吸入激素劑量、哮喘控制評分、肥胖指數無線性相關性。認為誘導痰H2S水平可以作為中性粒細胞型哮喘的一個有前途的生物標志物。

1.4 半乳糖凝集素3(Galectin-3)與IgE依賴型哮喘 Galectin-3是半乳糖凝集素家族成員之一，其可與細胞內糖蛋白、細胞表面分子以及細胞外基質作用，參與細胞黏附、增殖、凋亡等，介導多種炎性疾病的免疫應答狀態，過敏患者嗜酸粒細胞中Galectin-3表達水平上升，可以有效介導嗜酸粒細胞在血管內皮細胞上的滾動和黏附，對過敏性疾病中嗜酸粒細胞的動員和浸潤起關鍵作用[18]。IgE介導的過敏反應是引起哮喘常見的原因，哮喘患者的血清總IgE水平升高，稱為IgE依賴型哮喘，抗IgE單克隆抗體已成為臨床治療哮喘的生物制劑。目前，唯一應用于臨床的抗IgE生物制劑是奧馬株單抗。過敏原特異性血清IgE是過敏性哮喘的生物標志物，可以通過皮膚針刺試驗檢測在血清中的水平，但血清IgE水平是一種弱的哮喘生物標志物，不能預測治療效果[19]。MORETTA等[20]通過應用先進的蛋白質組學的方法，證明Galectin-3是一種可靠的預測抗IgE單克隆抗體對重度哮喘治療效果的生物標志物。目前研究Galectin-3均是從支氣管中取得標本，Galectin-3作為一種基質蛋白應該可以在血液和尿液中檢測，然后用于識別可以受益于抗IgE治療的患者。綜合以上研究表明，Galectin-3與IgE依賴型哮喘有密切聯系，可能成為IgE依賴型哮喘的潛在生物標志物。

2 評估哮喘嚴重程度的生物標志物

2.1 YKL-40 YKL-40是存在于哺乳動物的一種殼質酶類似物蛋白(CLP)，YKL-40表達和分泌的增加與炎性疾病相關，SPECJALSKI等[21]在病例對照研究中發現血清YKL-40在哮喘患者中為(66.8±53.8)ng/ml，顯著高于健康對照組的(44.9±29.4)ng/ml；難治型和加重型哮喘患者血清YKL-40水平為(91.8±57.1)ng/ml，顯著高于穩定型哮喘患者的(59.6±50.8)ng/ml；過敏性哮喘患者血清YKL-40水平為(77.2±53.9)ng/ml，顯著高于非過敏性哮喘患者的(61.1±57.8)ng/ml；認為雖然YKL-40不是哮喘的特異性生物標記物，但其與部分臨床特征如疾病嚴重程度、控制水平特異性相關。LAI等[22]研究發現經過適當治療后哮喘患者血清YKL-40水平下降并且與FEV1%pred(r=-0.370，P=0.001)、哮喘控制測試(ACT)評分(r=-0.260，P=0.007)呈負相關，高水平的血清YKL-40可以評價哮喘的嚴重程度并可能成為難治性哮喘的治療靶點。成年人哮喘嚴重程度與血清YKL-40水平相關，但是兒童持久性哮喘嚴重程度與血清YKL-40水平升高沒有關聯，YKL-40不能成為兒童哮喘嚴重程度的生物標志物[23]。

2.2 脂聯素 脂聯素是由脂肪組織分泌的一種調節蛋白，在多種慢性炎性疾病的能量代謝和炎性反應中發揮作用，其中包括肺部炎癥性疾病如哮喘[24]。氣道上皮細胞表達血清脂聯素受體，動物實驗表明脂聯素調節哮喘的過敏性炎癥和肺血管重塑，但是作用的細胞和分子靶點尚未被深入研究[25]。崔艷紅[26]一項病例對照研究結果為哮喘急性發作期組血清脂聯素水平為(2.43±1.19)ng/ml，哮喘緩解期組脂聯素水平為(3.80±1.01)ng/ml，健康對照組脂聯素水平為(9.67±4.72)ng/ml，3組間比較有差異，并且血清脂聯素水平與干擾素α(TNF-α)、殘氣量占預計值百分比(RV%pred)呈負相關(P<0.01)，血清脂聯素水平與FEV1%pred呈正相關(P<0.01)，認為血清脂聯素水平升高對于哮喘患者可能起到保護作用。王虹等[27]研究發現哮喘患者血清脂聯素水平與血清CRP、IL-13水平呈正相關(r=0.51，P<0.01；r=0.84，P<0.01)，認為其參與了哮喘的氣道及全身炎性反應。SOOD等[28]研究發現血清脂聯素水平降低比肥胖指數在預測女性發生哮喘風險上更有意義，認為提高血清脂聯素水平可以成為治療女性哮喘患者特別是吸煙患者的新療法。脂聯素在哮喘和肥胖病的發病機制以及兩者之間的關聯中發揮舉足輕重的作用，應把哮喘的炎性機制與脂肪細胞-脂聯素系統結合起來研究肥胖相關的哮喘表型[29]。DOGRU等[30]研究發現血清脂聯素水平在肥胖和非肥胖哮喘患者間無明顯差異，但與哮喘的控制狀態有關，控制差的哮喘患者血清脂聯素水平低于控制好的哮喘患者。因此血清脂聯素水平可以作為評估哮喘控制狀態的指標，但是能否作為肥胖型哮喘的特異性生物標志物還需要進一步研究。

2.3 IL-31、IL-32 IL-31是一項新發現的參與調節先天性和過繼性免疫過程，在慢性炎性疾病的形成過程中發揮重要作用的細胞因子。研究發現急性發作期哮喘患者血清IL-31水平顯著高于健康者，治療后IL-31水平下降，說明哮喘患者血清IL-31水平升高可提示其處于急性發作期[31]。IL-32是一種前炎性反應細胞因子，可通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號通路誘導細胞因子的產生，并誘導細胞凋亡。有研究結果表明哮喘患者血清中檢測到高水平IL-32表達，并且IL-32水平與哮喘患者治療效果有關[32]。

3 潛在哮喘生物標志物

3.1 內脂素和生長素 內脂素是一種促炎性細胞因子，也被稱為煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)，主要由脂肪組織表達和分泌，參與炎癥的調節[33]。生長素是由胃分泌的一種由28個氨基酸組成的肽，調節促炎性細胞因子的釋放，并發揮抗炎作用[34]。生長素發揮抗炎作用的方式是通過抑制參與哮喘病理過程的促炎性細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-1β和IL-6等[35]。TSAROUCHA等[36]評估哮喘患者血清中生長素水平時發現，與對照組相比，哮喘患者血清生長素水平明顯降低。YUKSEL等[37]研究發現哮喘患兒的血清生長素水平下降，并認為生長素在哮喘發病機制中發揮的抗炎作用是通過競爭性抑制IL-6和TNF-α實現的。TORU等[38]對27例哮喘患者和23例健康對照者采用ELISA試劑盒測定血清內脂素和生長激素釋放肽水平發現，健康對照組血清生長激素釋放肽和內脂素水平明顯高于哮喘組，認為內脂素可以作為哮喘診斷的血清生物標志物，生長素為治療哮喘的藥物作用靶點。

3.2 外泌體、髓樣分化蛋白2(MD-2) MAZZEO等[39]研究發現從外周血中純化培養的嗜酸粒細胞內含有功能性多泡體(MVBs)，并且在培養基中發現外泌體，給予干擾素γ(IFN-γ)刺激后外泌體分泌增多，哮喘患者血清外泌體水平高于正常人，認為外泌體在哮喘發生中發揮重要作用。過敏性致敏是哮喘發病機制的一個關鍵步驟，然而，對于建立過敏性氣道反應性的分子機制知之甚少，為確定參與屋塵螨(HDM)在引起小鼠氣道過敏的候選基因和信號通路，KOYAMA等[40]進行了基因表達分析，確定了50個由HDM介導，逐步上調過敏反應和過敏性氣道炎癥放大的基因，其中表達量最高的基因為MD-2，與對照組相比，MD-2蛋白在小鼠肺血管內皮細胞中和在HDM致敏小鼠血清中的表達增加，認為MD-2有發展成為哮喘生物標志物的潛力。

4 展望

哮喘的生物標志物從不同的角度診斷、評估哮喘狀態，定義哮喘表型，為哮喘靶向治療提供希望。對于這些新發現的血清生物標志物需要進一步深入研究如何應用于臨床，進一步深入研究血清生物標志物定義的哮喘表型，為不同表型哮喘患者選擇在遠期療效和安全性方面最合適的個體化治療方法。

本文文獻檢索策略：

以“哮喘、生物標志物、Th2型、病毒誘導、中性粒細胞”“Asthma、Biological markers、Th2、IgE、Review”為中英文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、讀秀學術搜索數據庫、PubMed、Springer、Medline。納入標準：哮喘生物標志物的病例對照研究、基礎研究；排除標準：重復報道，質量較差的文獻。

作者貢獻：孫莉進行文章的構思與設計、撰寫論文、對文章進行修訂；倪振華進行文章的可行性分析；陳清閣、賴一鳴進行文獻/資料收集、整理；王雄彪負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Research Progress of Biomarker in Asthma

SUNLi，CHENQing-ge，NIZhen-hua，LAIYi-ming，WANGXiong-biao*

PutuoHospital，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200062，China

*Correspondingauthor：WANGXiong-biao，Chiefphysician,Doctoralsupervisor；E-mail：xiongbiao6@hotmail.com

Asthma is a heterogeneous syndrome.Classification of asthma into phenotypes is conducive to the diagnosis，treatment and management of the disease.Traditional methods are inadequate in achieving an early diagnosis，assessment of disease staging and phenotype，and in the monitoring of therapeutic responses.Identification and utilization of biomarkers can help group patients into phenotypes，predict the response to treatment，determine the therapeutic regimen as well as provide new thoughts for understanding the pathogenesis and phenotype of asthma and initiating new targets for drug therapy.This paper reviewed biomarkers for the diagnosis and evaluation of asthma from three aspects，including asthma phenotypes，assessment of the severity of asthma，and the study of biomarkers.

Asthma；Biological markers；Review

國家自然科學基金資助項目(81402988)；普陀區高層次人才科研創新項目(普人才-2014-A-23)

R 562.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.022

2016-05-02；

2016-10-20)

200062上海市，上海中醫藥大學附屬普陀醫院

*通信作者：王雄彪，主任醫師，博士生導師；E-mail：xiongbiao6@hotmail.com