脊髓栓系綜合征動物模型制作方法的研究進展①

李大鵬，楊德剛，張文豪，劉長彬，蔡暢，張鑫，郭韻，張力偉，胡安明，杜良杰，楊明亮，李建軍

脊髓栓系綜合征動物模型制作方法的研究進展①

李大鵬1,2a,3,4，楊德剛1,2a,3,4，張文豪1,2a,3,4，劉長彬1,2a,3,4，蔡暢1,2a,3,4，張鑫1,2a,3,4，郭韻1,2a,3,4，張力偉5，胡安明1,2b，杜良杰1,2a,3,4，楊明亮1,2a,3,4，李建軍1,2a,3,4

脊髓栓系綜合征(TCS)是一種漸進性進展的神經發育障礙性疾病。目前TCS動物模型的制作方法主要有物理因素制作、化學因素制作和手術制作。這些動物模型普遍存在的問題是未能真實反映人類TCS漸進性進展的病程。未來該領域的研究方向是選取一個病因，單因素地分析該疾病，并逐步疊加，直至對該疾病有一個較深的了解。

脊髓栓系綜合征；動物模型；制作方法；綜述

[本文著錄格式]李大鵬，楊德剛，張文豪，等.脊髓栓系綜合征動物模型制作方法的研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2017,23(6):677-680.

CITED AS:Li DP,Yang DG,Zhang WH,et al.Research progress of model establishment for tethered cord syndrome(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(6):677-680.

脊柱裂(spina bifida)是一種常見的先天性疾病之一，又稱為神經管缺陷畸形(neural tube defects,NTDs)。胚胎發育期障礙造成神經管結構異常，可累及脊髓，導致病變水平以下感覺和運動功能的損害，并造成兒童殘疾[1]。先天性脊柱裂可導致脊髓栓系綜合征(tethered cords syndrome,TCS)，引發一系列臨床癥狀和體征，包括背痛、軀體畸形、排尿排便功能障礙以及雙下肢運動感覺障礙等，這種功能障礙會隨著患者的生長發育和脊柱屈伸而加重[2]。TCS的發病率達0.7%，其病程呈漸進性進展，可以逐漸造成嚴重的后果，最終導致神經功能缺損[3]。在臨床實踐中，對于TCS手術的適應癥，何時手術以及選擇何類手術等存在較多的爭議，所以有必要深入了解TCS的自然病史、病理生理以及神經損傷機制等方面的知識。建立TCS動物模型是重要的研究方法。該疾病的實驗動物模型大多是通過物理、化學等致病因素人工誘發出的具有NTDs特征的動物[4]。

本文回顧國內外文獻，歸納總結TCS動物模型的制作方法，將TCS動物模型大致分為以下幾類。

1 傳統的TCS動物模型

1.1 物理因素制作

高溫是自然界常見的物理致畸因子，也是引起人類神經管畸形最為常見的致畸因素之一[5]。1967年Edwards首次揭示在懷孕早期高溫可以引起胚胎NTDs[6]，隨后不少學者對其發生機理進行研究。動物實驗表明，高溫可抑制神經上皮細胞及其周圍間充質細胞的增殖分化，干擾上皮細胞的位置移動和形態變化，使細胞凋亡增加，細胞數目減少，兩側神經褶不能正常閉合，從而導致神經管的形成分化異常，最終形成NTDs[7]。馬金龍等[8]成功制作出黃金地鼠神經管畸形模型，引起NTDs。

對于高溫致畸的機理，Qing等[9]發現高溫致NTDs下調表達的基因，這些基因編碼蛋白可分為4類：①核糖體蛋白類，如核糖體蛋白S4；②參與代謝的酶類，如Obub1；③翻譯及轉錄相關因子類，如真核啟動因子2A(Eif2a)；④其他，另外還發現磷酸甘油酸酯激酶1的上調表達與高溫致NTDs有關。也有文獻報道，高溫致NTDs中細胞凋亡的發生與癌基因的異常表達有關。如p53、p21的表達能夠抑制高溫導致出生缺陷[10]。Barrier等[11]利用轉基因小鼠進行研究，結果表明熱休克蛋白Hspa1a和Hspa1b基因在高溫致出生缺陷過程中，起著重要的保護作用，其機制可能是降低高溫誘導的細胞凋亡。該類動物模型對溫度和加溫時間要求較高，并且致畸率低、致死率高，難以滿足高質量的動物模型需求。

1.2 化學因素制作

1.2.1 高糖

動物實驗證明，妊娠期糖尿病及孕期持續性高血糖可引起NTDs，流行病學調查也證實了這一點，但其發病機理至今不清[12]。國內外學者研究發現，高血糖可使胚胎發育中的神經上皮細胞過度凋亡，進而導致神經管不能閉合而產生NTDs，而Pax-3表達減少似乎是造成這種凋亡的原因[13]。馬向東等[14]用雌性Sprague-Dawley大鼠設計妊娠并發糖尿病誘發先天性神經管缺陷的實驗，并獲得成功。糖尿病胚胎畸形的發生很可能以其信號通路功能失調為分子基礎：高血糖引起的胚胎卵黃囊細胞膜損傷可能影響絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路的蛋白激酶活性及其功能[14]。賈德永等[15]研究發現，高糖培養可引起神經前體細胞過度凋亡，c-Abl基因的高表達在高糖致神經前體細胞凋亡中有明顯的促進作用，為高血糖致神經管畸形在基因水平上的機理和防治研究提供了重要的理論支持。劉亞千等[16]利用鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)成功誘導巴馬小型豬的糖尿病模型，為進一步制作該類動物的相關模型提供基礎。但據此方法制作的動物模型實驗時間較長，過程復雜，結果難以預期。

1.2.2 酒精

酒精對人類胎兒期的毒性作用已有相關報道，孕婦飲酒會導致胎兒酒精綜合征(fetal alcohol syndrome,FAS)[17]。FAS的主要特征是發育延遲、心臟異常、骨骼缺陷、顱面部特征異常及中樞神經系統異常等[18]。Zhou等[19]研究發現，酒精干擾胚胎發育時期的神經外胚層和中胚層細胞的集中延伸運動，特別是表達細胞不能集中到體軸中線處。可以推斷，酒精干擾胚胎細胞的集中延伸運動引起軸裂，從而可以導致脊柱神經管畸形。

1.2.3 氨甲喋呤

目前認為神經管畸形的發生與孕婦體內的葉酸缺乏有關。葉酸是一碳單位轉移酶的輔酶，作為一碳單位的載體，參與體內很多重要物質的合成。當葉酸缺乏時，細胞分裂及其成熟不能正常進行，使神經管閉合嚴重受阻[20]。氨甲喋呤(methotrexate,MTX)為葉酸拮抗劑，可干擾葉酸代謝，造成葉酸代謝障礙，從而引起神經管畸形[21]。根據這一機理，鮑南等[22]使雞蛋受精，在孵化期的第4、5天將氨甲喋呤注射入雞胚卵黃囊中，繼續孵化至出孵。畸形雞可有腦膜腦膨出、尾骨退化畸形，并有雙下肢癱瘓伴便失禁，與人類的神經管閉合不全、TCS引起的雙下肢癱瘓、大小便失禁類似。該模型雖然較好地模擬了病理生理情況下神經管缺陷的發生，但失敗率很高，死亡率達70%以上，且在存活的雞仔中有約40%無TCS的發生。

1.2.4 環磷酰胺

環磷酰胺是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，為臨床上常用的抗腫瘤藥物和免疫抑制劑[23]。環磷酰胺可導致神經管畸形并致TCS[24]。環磷酰胺在神經管閉合后的畸形發生涉及環磷酰胺誘導的神經元凋亡和DNA損傷，降低神經元的生長和活力，損傷核DNA和誘導早期凋亡形態學變化[25]。趙海峰等[26]利用這一原理制作出神經管畸形的大鼠模型，并指出，利用環磷酰胺制備大鼠神經管畸形模型以12.5 mg/kg的劑量效果最佳；畸形的發生與孕鼠機體抗氧化能力降低及胚胎神經管細胞過度凋亡有關。

1.2.5 全反式視黃酸

全反式視黃酸(all-trans-retinoic acid,RA)是維生素A在體內的自然活性代謝物，為信號分子，在脊椎動物胚胎多種區域的定型過程中發揮重要作用[27]。Yasuda等[28]研究小鼠的動物模型發現，RA影響細胞骨架元素的性質和神經上皮細胞的蛋白質合成；神經上皮紊亂的發生率和嚴重性與劑量相關，可導致神經管缺陷和顱面異常。提示早期胚胎發育過程中，尾端神經管發育不良可能導致脊髓裂、TCS等疾病。據文獻報道，RA誘導出現的TCS多為顯性TCS。

1.2.6 丙戊酸

丙戊酸能夠誘導發生隱性TCS，且以腰骶段脊柱對丙戊酸比較敏感。其機制為丙戊酸鈉抑制軟骨細胞增生，影響椎體的軟骨發生，使椎弓不能閉合而導致隱性TCS的發生[29]。Wegner等[30]研究指出，丙戊酸誘導畸形的機制是器官發生敏感期間，致畸劑量的丙戊酸干擾了胚胎中葉酸代謝物的模式與神經管閉合(第8天至第9天)，干擾胚胎葉酸代謝可能是丙戊酸誘導神經管缺陷的一個重要方面。

Bold等[31]在妊娠第6、7、8或9天向懷孕的ICR小鼠皮下注射丙戊酸，發現在妊娠第8天，暴露于丙戊酸的胚胎中脊神經缺陷的發生率最高，并發現其劑量依賴性增加。推測丙戊酸致神經管缺陷是由于體節和/或神經嵴細胞的節段排列被破壞。該類動物模型作用于胚胎神經系統的發育時期，即便同一種屬不同品系的動物對同一種藥物的劑量和敏感性及敏感期都存在差異，劑量也需隨體質量相應調整，實屬不易。此外，國內外一些學者研究表明，同型半胱氨酸、乙烯硫脲和鄰苯二甲酸等均可導致NTDs[32]。

2 手術制作TCS動物模型

盡管物理、化學因素均可導致TCS，但其機制極為復雜，且其制作方法相對復雜，難以逐一分析探討TCS的發病機理。為此，不少學者嘗試通過單病因手術的方式制作TCS動物模型。既往文獻報道手術制作的動物模型可大致分為急性和慢性兩類。

2.1 急性

該類動物模型的制作大多是為了研究栓系病程中脊髓血供及組織代謝的改變，特點均為選取終絲，在短時間內用各種方法及各種不同的力量牽拉終絲造模，檢測脊髓圓錐牽拉狀態下的代謝及對神經功能的影響。

2.1.1 急性TCS模型

Yamada等[33]手術分離出貓的終絲，用不同質量的砝碼(3 g、4 g、5 g)分別縱向牽拉，制作出TCS模型。由于脊髓遠端受到牽拉，造成脊髓與脊神經缺血缺氧及變性壞死，從而導致上位神經元病變。他們還利用細胞色素a3的還原/氧化比作為氧化代謝的指標，觀察此類模型下脊髓圓錐部的病理變化。這種動物模型制作方法較好地模擬了脊髓遠端受牽拉的病理機制，也是目前為止比較公認的TCS動物模型的制作方法。但這種模型利用砝碼的重力作為脊髓的牽拉力，只能在短時間(麻醉期)內觀察這種作用，所以該模型產生的TCS只是一種急性脊髓末端牽拉傷，不能完全反映TCS漸進性進展的病程。

2.1.2 生物膠粘連TCS模型

Ko?ak等[34]應用一種醫用生物粘合劑氰基丙烯酸酯，結合砝碼牽拉的方法，將豚鼠的脊髓終絲和周圍組織固定于骶骨背側，造成脊髓末端牽拉性損傷；結果顯示，實驗組脊髓的次黃嘌呤和脂質過氧化物水平較對照組顯著增加，體感誘發電位和動作誘發電位的潛伏期明顯延長，而波幅下降，脊髓的生化指標和實驗動物的電生理改變符合TCS。由于氰基丙烯酸酯是一種水凝膠，能分解吸收，難以維持局部持續粘連，故很難模擬TCS進行性加重的病理進程。另外，氰培內烯酸酯的化學毒性仍有爭論，氰基丙烯酸酯降解后可產生致毒物甲醛，不能排除脊髓的病理改變是由于氰基丙烯酸酯的化學毒性引起的，因此該制作方法具有一定的局限性。

2.2 慢性

Yamada等[33]還在急性TCS動物模型的基礎上進行相關改進，制作出慢性牽拉的栓系模型。采用2-0絲線結扎貓的終絲，再用4-0絲線將結扎線縫合在硬脊膜上，形成3 g或5 g的牽張力，這種等長牽引模式能夠對腰骶段的脊髓產生持續的栓系作用。這種模式的TCS已經考慮了TCS漸進的病程，并努力使實驗接近臨床，但是仍難以擺脫急性TCS的影子。

胡月光等[35]對子宮內兔胎仔行手術，于胎仔髂后上棘向頭端作長約l～1.5 cm縱切口，切除L5～L6椎板，造成脊柱裂模型，與臨床所見的脊膜膨出相似。Meuli等[36]采用類似方法制作出胎羊脊柱裂動物模型，并摸索出宮內修補治療脊髓脊膜膨出的實驗方法。該模型的優點在于利用動物自然生長的特點制作動物模型，并針對相關要素進行手術設計；缺點是制作方法較復雜，流產率和死胎率均很高。王旭輝[37]選取產后20 d的Wistar大鼠，采用顯微外科的方法將終絲縫合固定來制作TCS動物模型，并在術后24 h、7 d、30 d測量脊髓圓錐的位置以及后肢行為學功能等。實驗組脊髓圓錐末端位置上移的速度明顯減慢，術后30 d大鼠體感誘發電位潛伏期顯著延長，波幅顯著降低。光鏡和透射電鏡均顯示，脊髓病變呈進行性加重趨勢。該方法較為成功地制作出TCS的小動物模型，并證實采用終絲顯微縫合固定的方法可以造成大鼠脊髓末端慢性牽拉性損傷。

黃勝利等[38]將兩個可旋轉的鈦釘螺絲固定在貓的骶骨第二椎體，用橡皮圈套住終絲，用絲線牽拉固定，選取不同大小的力牽拉終絲，制作動物模型。在4～6周時間點，采用電子顯微鏡、體感誘發電位和運動誘發電位來評估栓系的效果。隨著時間的進展，可以觀察到實驗動物的跛行、漸進性搖擺步態等臨床表現。組織病理學檢查顯示，牽引力增加和神經細胞損傷程度之間有關聯，實驗組的體感誘發電位和運動誘發電位潛伏期較對照組顯著增加。該模型的成功率較高且可復制性較強，模擬了疾病病程中的慢性牽拉，有較高的可取性。

3 總結與展望

TCS的發病機制與脊髓圓錐受到增粗終絲的異常軸向牽拉有關。近年來研究發現，TCS的栓系結構除終絲外，脊髓和馬尾神經也起著重要的作用[39]。目前文獻報道的TCS動物模型有狗、貓、豚鼠、豬及恒河猴等，普遍存在的問題是這些動物模型未能真實反映人類TCS漸進性的病理過程。使用理化因素制作的動物模型雖然復制出部分TCS模型，但機制極其復雜，模型動物往往并發多種嚴重畸形，對臨床的指導意義不大，并且制作成功率不高。手術制作的動物模型，對脊髓的牽拉大多是急性牽拉，難以排除急性損傷。TCS是漸進性的慢性加重過程，動物模型也應與該疾患的發生發展過程相似。我們更期待一種可以模擬該病慢性進展性病程的動物模型，進一步研究TCS的病理機制。

總而言之，TCS是一個病因復雜且臨床癥狀多變的漸進性進展的先天性疾病。我們認為，TCS動物模型的制作應單因素單病因地逐步推進，終絲是一個因素，神經根是一個因素，局部的神經壓迫也是一個因素，這樣或許能獲得一個較好的動物模型，對臨床才能有一定參考價值。隨著大動物實驗、顯微外科、神經電生理、磁共振成像等技術的發展與應用，TCS動物模型的制作也一定會取得突破性進展，使我們進一步掌握該類疾病的病理生理，從而更好地服務于醫療衛生事業。

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Research Progress of Model Establishment for Tethered Cord Syndrome(review)

LI Da-peng1,2a,3,4,YANG De-gang1,2a,3,4,ZHANG Wen-hao1,2a,3,4,LIU Chang-bin1,2a,3,4,CAI Chang1,2a,3,4,ZHANG Xin1,2a,3,4, GUO Yun1,2a,3,4,ZHANG Li-wei5,HU An-ming1,2b,DU Liang-jie1,2a,3,4,YANG Ming-liang1,2a,3,4,LI Jian-jun1,2a,3,4
1.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China;2.a.Department of Spinal and Neural Function Reconstruction;b.Department of Neurosurgery,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;3.Center of Neural Injury and Repair,Beijing Institute for Brain Disorders, Beijing 100068,China;4.Beijing Key Laboratory of Neural Injury and Rehabilitation,Beijing 100068,China;5.Capital Medical University,Beijing Tiantan Hospital,Beijing 100050,China

LI Jian-jun.E-mail:crrc100@163.com

Tethered cord syndrome(TCS)is a progressive neurodevelopmental disorder.The TCS model was established mainly using physical and chemical methods and surgery,but remained problems in failing to fully reflect the progressive course of the human TCS.In the future,it may select a single etiological factor to analyze,and gradually add other factors until we have deeper understanding of this disease.

tethered cord syndrome;animal model;establishment methods;review

R651.2

A

1006-9771(2017)06-0677-04

2016-12-09

2017-01-12)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.012

1.國家自然科學基金項目(No.81271366;No.81272164)；2.中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金項目(No.2015CZ-6)；3.中國康復研究中心課題(No.2012-1;No.2013-7)。

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院，a.脊柱脊髓神經功能重建科；b.神經外科，北京市100068；3.北京腦重大疾病研究院神經損傷與修復研究所，北京市100068；4.北京市神經損傷與康復重點實驗室，北京市100068；5.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科，北京市100050。作者簡介：李大鵬(1976-)，男，漢族，江蘇徐州市人，博士研究生，主治醫師，主要研究方向：脊髓、脊柱。通訊作者：李建軍，男，漢族，教授，主任醫師，博士、博士后導師，主要研究方向：骨科及脊柱脊髓損傷的康復與治療。E-mail:crrc100@163.com。