肺泡蛋白沉著癥治療新進展

拉周措毛 關 巍 時瑩慶 杜發茂 馮喜英

(青海大學附屬醫院呼吸內科，青海 西寧 810000)

肺泡蛋白沉著癥治療新進展

拉周措毛 關 巍 時瑩慶 杜發茂 馮喜英

(青海大學附屬醫院呼吸內科，青海 西寧 810000)

肺泡蛋白沉著癥；全肺灌洗術；抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉著癥(PAP)為一種原因不明的罕見肺部疾病。最早由美國病理學家Rosen等〔1,2〕于1958年首次提出。它的顯著病理學特征是肺泡腔內及遠端細支氣管內蓄積大量的過碘酸雪夫(PAS)染色陽性的磷脂及其各種表面活性蛋白(SP)-A、B、D等混合物〔3～5〕。PAP主要是由于體內存在的抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)自身抗體導致肺泡巨噬細胞對表面活性物質的清除障礙所致〔5〕。本文對PAP的治療新進展予以綜述。

1 病因及發病機制

PAP可發生于各年齡組，男性較女性多發，可分為先天性、特發性和繼發性PAP〔3，4，6，7〕。先天性PAP占2%〔8，9〕，主要見于嬰幼兒和兒童，可能與細胞表面活性物質基因突變、GM-CSF抗體或在氨基酸運輸中的質膜缺陷有關〔6，10〕。特發性PAP最常見，約占90%〔7～9〕，它與患者體內存在的高水平抗GM-CSF抗體有關，GM-CSF 即是肺泡終末細胞未分化的關鍵，也是中性粒細胞作用的重要調節因子。GM-CSF在維持細胞正常的肺泡表面蛋白清除平衡中有重要作用，其作用是通過一種叫PU.1的轉錄因子介導的〔5，6，9，11～14〕。而繼發性PAP成人中多見，占7%～10%〔8，9〕，主要繼發惡性腫瘤及機體免疫功能嚴重低下的疾病，最常見于各種急、慢性髓性白血病〔15〕及自身免疫性疾病如干燥綜合征〔16〕，已有文獻報道Wegener肉芽腫所繼發的PAP〔13〕。長期暴露于各種無機粉塵或吸入化學物質也可導致PAP〔7，15，17，18〕，繼發性PAP考慮與體內GM-CSF的相對缺乏及巨噬細胞功能障礙有關。骨髓增生異常綜合征(MDS)所繼發的PAP可能與8號三倍染色體有關〔19〕。

PAP的發病機制尚不完全清楚，但發現在 GM-CSF 基因缺失的小鼠肺出現了與人類 PAP 類似的改變，即肺表面活性物質和蛋白質逐漸積聚在肺泡腔中。這些研究〔7，15，17〕結果表明GM-CSF在保持肺內表面活性物質的動態平衡中起到重要作用。另外研究人員〔20〕通過檢測PAP患者血漿及肺泡灌洗液中未被結合的GM-CSF，推測出一種抑制因素可能在疾病的發病機制中發揮作用。有了這個假設，他們發現了針對GM-CSF的中和抗體而提出的自身免疫性PAP。GM-CSF在PAP的發病機制中起重要作用〔14〕。

2 流行病學

最初報道PAP的患病率3.7/100萬;而最近的報告中約有6.2/100萬的患病率〔1，21〕，這種在患病率估計方面的差異性表明該疾患存在地域性分布。男性患者占大多數，男女比為(2.1∶1)～(2.7∶1)〔1〕。在一個410個病例的回顧性研究中，發現該疾病男性發病年齡較晚，平均39歲〔1，21〕，女性25～40歲是一個發病高峰。在中國也有25病例回顧性研究中指出類似的年齡分布趨勢和男性患者占大多數的結論〔1，22〕。日本和韓國〔23〕的報道指出，該疾患平均診斷年齡分別為51和52歲，不存在性別差異。亞洲報道指出吸煙者的患病率(57%)明顯低于以往報道的72%〔1，15，21，24〕，這表明吸煙在該疾病的發病中有一定的誘發因素〔1，15〕，但不是關鍵因素，有可能涉及其他因子〔1〕。

3 病理改變

PAP最主要的病理改變是細支氣管內充滿著微小顆粒狀的PAS染色陽性的無細胞成分物質，這些PAS染色陽性的物質只在肺泡腔和細支氣管內出現，很少累及間質〔1，15〕。肉眼觀察病變肺組織表面有多發彌漫性黃色或灰色硬結節，整個肺組織重量明顯增加，肺切面有黃白色液體流出，在光學顯微鏡下檢查顯示肺泡腔內含有豐富的脂類物質〔1，6，25〕。此外，在顆粒物質內常有膽固醇結晶，微小顆粒之間出現較大致密PAS染色陽性凝塊〔6，25〕。肺泡Ⅱ型細胞明顯增大，肺泡巨噬細胞呈泡沫狀外觀。電子顯微鏡下肺泡壁和細胞質內見特征性呈同心圓排列的層狀結構，肺泡腔內充填有大小不等的細胞碎片，由表面活性物質顆粒及其他一些蛋白樣物質組成〔1，15，25〕。

4 臨床表現

PAP主要癥狀表現為進行性呼吸困難〔26〕，常見還有輕、中度咳嗽，通常為干咳或有白黏痰，繼發感染后痰量增多，可呈膿性。胸痛和咯血比較少見〔7〕，少數可出現低熱，出現高熱常提示合并感染或其他疾病〔7，15〕，但常有乏力，周身不適，體力減輕、食欲不振等一般全身癥狀。相當一部分PAP患者常無臨床癥狀。也有部分患者隨著病情進展或基礎疾病惡化出現呼吸衰竭癥狀。雖然PAP患者胸部影像學改變明顯，但體格檢查常無明顯體征，少數患者可聽到胸膜摩擦音或吸氣末爆裂音。

5 胸部影像學表現

PAP典型的胸部X線表現為以雙側肺門為中心向外放射性彌漫性邊緣模糊的細小羽毛狀或結節狀浸潤影，可見支氣管充氣征，這些病變以肺門區密度較高，外周密度較低，形成所謂“蝶翼樣”陰影，酷似急性肺水腫影像〔27〕。胸部CT尤其是高分辨率(HR)CT可以呈磨玻璃、網格狀及斑片狀陰影，可以對稱或不對稱，有時可見支氣管充氣征。病變與周圍肺組織間常有明顯的界限且邊界不規則，形成較特征性的“地圖樣”或見磨玻璃影及肺泡實變影與小葉間隔增厚交織形成“鋪路石樣”改變〔1，25，28〕。影像學變化與臨床表現并不平行，胸部影像學的變化對于PAP的擬診有重要意義。

6 支氣管肺泡灌洗液(BAFL)檢查

BAFL檢查對PAP診斷有特殊價值。典型的PAP的BAFL外觀呈乳白色或離心后出現濃稠黃色沉淀物。在光鏡下可見BAFL中炎癥細胞間有大量形態不規則、大小不等的嗜酸性顆粒樣脂蛋白物質，PAS染色陽性，阿辛藍染色(AB)染色陰性。BAFL的生化檢查以磷脂和蛋白占優勢〔27，29〕。文獻報道，PAP患者BAFL中SP-A 和SP-D水平較正常人高〔30〕。BAFL的細胞學檢查對PAP診斷無更多價值。

7 肺功能和血氣分析

肺功能檢查主要表現為限制性通氣功能障礙，如用力肺活量(FVC)輕度降低，一氧化碳彌散(DLco)功能減低，提示肺泡與毛細血管間的氣體交換受阻〔1〕。血氣分析常提示低氧血癥，pH值多在正常范圍，PAP患者運動后期肺泡-動脈氧分壓差增加是其特征性表現與肺內分流增加有關，經過全肺灌洗(WLL)后上述指標能改善〔1〕。

8 其他實驗室檢查

血生化檢查最常見有血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，大多數病例只有輕度增高。在支氣管肺泡灌洗后可自動恢復正常〔25〕。原發性PAP患者血脂水平較正常人高，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和LDL-C/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平可反映PAP患者的嚴重程度及預測WLL的治療效果〔22〕。原發性PAP患者大多數血清中有SP-A和SP-D及抗GM-CSF抗體升高〔31〕。如臨床上懷疑PAP，但有不宜做BAFL檢查或開胸活檢者，血清SP-A和SP-D測定有一定的臨床價值。

9 診 斷

因PAP無特征性的癥狀和體征，僅僅靠臨床資料難以診斷，必須結合BAFL檢查及支氣管肺活檢等來確診。當同時出現以下情況時需考慮本病可能：①原因不明漸進性呼吸困難，經抗感染、抗結核、利尿治療無效；②胸部影像學示雙肺彌漫性分布結節狀、羽毛狀、斑片狀及網狀陰影，自兩肺門向外放射，部分融合成片，類似肺水腫表現；③肺功能檢查最常表現為限制性肺通氣功能障礙和彌散障礙，不同程度的低氧血癥；④BAFL外觀呈乳白色或離心后出現濃稠黃色沉淀物，PAS染色陽性，AB染色陰性；⑤電子顯微鏡下肺泡壁和細胞質內見特征性呈同心圓排列的層狀結構。但必須排除其他彌漫性肺疾病，如肺水腫等。 本病易與其他肺疾病相混淆而造成誤診。

10 治 療

10.1WLL 自19世紀60年代Rosen等〔1，2〕提出WLL治療PAP以來，該方法成為PAP的首選并且是最為有效的治療方法〔26，32，33〕。最初采用分段灌洗清除肺泡內積聚的物質，然后逐漸在局部麻醉下采用WLL，為了減少并發癥，Rosen等〔1〕徹底改變了WLL的概念，且操作方法得到進一步的細化和修改，包括常規使用全身麻醉，多段或肺葉灌洗及灌洗時拍背以促進表面活性物質的清除。在較輕疾病，肺灌洗可以通過纖維支氣管鏡進行，但該方法的有效性尚不確定。WLL可以去除聚集的表面活性物質和局部的抗GM-CSF抗體，從而恢復肺泡巨噬細胞的遷移和吞噬功能，改善肺通氣和換氣功能，提高動脈血氧分壓，降低肺內分流，緩解患者癥狀，提高運動耐受能力及改善肺功能提高患者5年生存率〔26，34〕。

10.2GM-CSF替代治療 GM-CSF 替代療法有皮下注射和吸入療法〔17，35，36〕。基于PAP的病因及病理生理，通過給予外源GM-CSF或中和的抗體治療和緩解GM-CSF功能缺乏的PAP〔1，4〕，國內外報道稱GM-CSF確實有治療作用〔2，4，13，20，35〕。PAP患者體內肺泡巨噬細胞功能缺陷，不能有效清除無用的表面活性蛋白，而肺泡巨噬細胞的這種功能缺陷可通過補充GM-CSF而恢復，GM-CSF替代治療反應較慢，但通過GM-CSF替代治療大部分患者的肺泡-動脈氧分壓差有所改善〔1，5，13，20，31，37，38〕。因此在選擇GM-CSF治療前，首先測定GM-CSF蛋白水平，對確認有GM-CSF缺乏或水平過低者，GM-CSF替代治療才可能得到較好的結果。

10.3血漿置換 對于那些GM-CSF替代治療或WLL(尤其反復灌洗)反應不佳的患者采用新療法。血漿置換可以恢復肺泡巨噬細胞的對表面活性物質吞噬功能，能及時改善患者癥狀、血氧飽和度、X線表現及降低體內抗GM-CSF抗體〔39〕。但Luisetti等〔17〕報道，在自身免疫性PAP中隨著血漿置換后體內抗GM-CSF抗體水平的下降，臨床癥狀并未改善。

10.4生物治療 生物治療是通過采用減少B淋巴細胞(Bc)來降低抗GM-CSF抗體水平〔17，39〕。利妥昔單抗體是一個針對Bc的CD20抗原單克隆抗體，已經被證實可以減低抗GM-CSF抗體的水平而改善患者癥狀及提高肺的彌散功能〔40～42〕。

10.5骨髓移植 動物實驗研究發現骨髓移植可使Bc受體受損小鼠肺部PAP病理改變完全恢復，表明這一類型PAP是骨髓單核細胞系統異常所致。白血病合并PAP的患者采用骨髓移植有效〔43，44〕。

10.6其他治療 SP-B替代治療曾用于治療SP-B缺乏的患者，但由于逐漸產生抗SP-B抗體導致治療失敗。其他治療如糜蛋白酶、氨溴索等霧化吸入治療〔1〕，但其臨床療效尚不確定。有報道采用肺移植的方法進行治療〔45〕，但有報道成功肺移植后復發病例〔17〕。

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馮喜英(1962-)，女，主任醫師，主要從事肺間質纖維化、慢性阻塞性肺疾病研究。

拉周措毛(1974-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事慢性阻塞性肺疾病研究。

R563.5

A

1005-9202(2017)20-5194-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.109

〔2016-07-06修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)