直接PCI前瑞舒伐他汀干預對長期服用他汀藥物老年STEMI病人心肌再灌注及迷走神經功能的作用

盧 青，丁世芳，陳志楠，蔣桔泉，龔志剛，李志剛，付文波

直接PCI前瑞舒伐他汀干預對長期服用他汀藥物老年STEMI病人心肌再灌注及迷走神經功能的作用

盧 青，丁世芳，陳志楠，蔣桔泉，龔志剛，李志剛，付文波

目的 探討直接PCI術前瑞舒伐他汀不同預處理對長期服用他汀藥物的急性ST段型抬高心肌梗死(STEMI)老年病人心肌再灌注和迷走神經功能的影響。方法 按是否起病前服用他汀類藥物超過3月，將118例首次STEMI老年病人隨機分為長期他汀干預組(32例)、大劑量預處理組(45例)和常規劑量預處理組(41例)。術前、術后分別檢測心肌磷酸酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白T(TnT)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)及血脂水平；評價心肌再灌注情況；術后7 d、40 d檢測心率減速力(DC)、化學反射敏感性(ChRS)；術后40 d內觀察主要心血管不良事件及藥物不良反應的發生。結果 PCI術后長期他汀干預組病人CK-MB、Tn T峰值水平、hs-CRP、IL-6、心肌灌注水平與大劑量組比較無統計學意義，兩組均較常規劑量組明顯改善(P<0．05)；術后7 d及40 d時，兩組DC值、低風險值比例和ChRS值均較常規劑量組明顯升高(P<0．05)，高風險值比例均較常規劑量組明顯降低(P<0．05)。再發心絞痛、心衰、嚴重室性心律失常(多形性室早、非持續性室性心動過速)、心臟彩超左室射血分數(LVEF)指標方面，兩組均優于常規劑量組(P<0．05)。結論 長期服用他汀藥物病史病人術前常規劑量瑞舒伐他汀預處理，即可進一步提高直接PCI術治療的老年STEMI病人心肌灌注，保護心肌，增加迷走神經活性，減少嚴重心律失常的發生，改善近期預后。

急性ST段抬高型心肌梗死；老年人；他汀；再灌注；迷走神經；經皮冠狀動脈介入術

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是臨床上老年人常見的心血管急癥，直接PCI是目前治療STEMI最有效的方法，可以盡早、充分、持久地開通梗死相關動脈，恢復前向血流，縮小梗死面積[1]。但老年STEMI病人，由于合并疾病多、冠脈病變復雜、基礎心功能較差，隨著冠脈血管的開通，缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)會導致心肌組織再灌注不完全(慢血流)，甚至無再灌注(無復流)，將嚴重惡化老年病人的心功能及臨床預后[2]。急性心肌梗死后迷走神經張力降低，交感神經重構，參與心功能惡化、致命性室性心律失常、心臟性死亡和猝死的發生。心率減速力(deceleration capacity of rate，DC)和化學反射敏感性(chemoreflex sensitivity，ChRS)是定量評價迷走神經張力的無創心電指標，DC和ChRS降低對急性心梗病人SCD具有一定的預測價值[3-5]。STEMI病人直接PCI術前即開始他汀強化治療，如阿托伐他汀80 mg (1次/日)、瑞舒伐他汀鈣20 mg (1次/日)等，可以防治、減輕PCI術中心肌缺血再灌注損傷，改善STEMI病人的預后，降低近期、遠期心血管事件[6]。

目前，對于已長期服用他汀藥物老年STEMI病人直接PCI術前使用常規劑量瑞舒伐他汀是否即能更多獲益，國內外相關研究報道較少。本研究根據既往服用他汀藥物病史，在直接PCI前，即刻分別給予不同劑量瑞舒伐他汀(10 mg、20 mg)，旨在探討根據起病前他汀藥物干預病史，給予不同劑量瑞舒伐他汀預處理，觀察對老年STEMI病人PCI后心肌再灌注水平及迷走神經功能的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年10月—2015年9月廣州軍區武漢總醫院心血管內科冠心病重癥監護病房收治的急性STEMI，并成功完成直接PCI術老年病人118例，其中男72例，女46例，年齡65歲～82歲(70.3歲±5.8歲)。STEMI診斷標準：符合2010年中華醫學會心血管病學分會制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中急性ST段抬高型心肌梗死診斷標準：胸痛>30 min，含服硝酸甘油無明顯緩解，心電圖2個或2個以上相鄰連續導聯ST段抬高，胸前導聯>2 mm，肢體導聯≥1 mm或新發的左束支傳導阻滯。血清酶學的動態演變，血清心肌壞死標志物升高至少2倍以上。以上3項中具備2項即可診斷。排除標準：心肌炎、心肌病、全身免疫性疾病、凝血功能異常、血液疾病、急慢性感染、惡性腫瘤、肝腎功能異常病人，以及對瑞舒伐他汀過敏者。

按起病前是否服用他汀類藥物病史超過3月，將118例首次STEMI老年病人分為長期服用他汀超過3月病人(長期他汀干預組32例)及未服用他汀病人(起病前未曾服用過或服用時間在3月內者)。未服用他汀病人隨機分為大劑量組(45例)和常規劑量組(41例)。長期他汀干預組服用他汀藥物情況為：阿托伐他汀(13例，40.6%)、瑞舒伐他汀鈣(8例，25.0%)、辛伐他汀(5例，15.6%)、普伐他汀(5例，15.6%)、氟伐他汀(1例，3.13%)。

大劑量組給藥方法：PCI術前30 min給予口服瑞舒伐他汀20 mg，術后繼續口服瑞舒伐他汀20 mg，每晚1次，2周后減量為10 mg，每晚1次，至PCI術后40 d。常規劑量組及長期他汀預處理組給藥方法：PCI于術前30 min給予口服瑞舒伐他汀10 mg，術后繼續口服瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，連續40 d。所有受試者PCI術前均給予口服阿司匹林300 mg+替格瑞諾 180 mg，術后給予阿司匹林100 mg/d 長期口服+替格瑞諾 90 mg/d 至少12個月。

1.2 生化指標檢測 于PCI術前及術后24 h、7 d，用免疫熒光法檢測心肌磷酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反應蛋白T(hs-CRP)，用化學發光法檢測心肌肌鈣蛋白T(TnT)，用酶聯免疫吸附法檢測白介素-6(IL-6)。于術后24 h、7 d、40 d檢測血脂水平。

1.3 心肌再灌注評價 心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級、心電圖抬高ST段回落率(ST-segment recovery，STR)、再灌注心律失常(reperfusion arrhythmias，RA)發生，是目前評價PCI術后心肌血流灌注程度及判斷無復流的重要指標。所有病人均于PCI術中再灌注前后進行TIMI血流分級，評價冠狀動脈再通后心肌組織灌注情況。在進行TIMI分析時，要求選擇最佳角度和效果的完整系列造影，并常規應用硝酸甘油排除冠狀動脈痙攣引起的血流緩慢。TIMI血流分級評價標準分為0級、1級、2級、3級 。STR率是指PCI術后30 min內心電圖抬高ST段回落超過50%的病人比例。RA是指在急診PCI過程中，球囊擴張瞬間至擴張后30 min內出現的室速、室顫、二度二型房室傳導阻滯、三度房室傳導阻滯、竇性停搏等。

1.4 DC、ChRS檢測 DC測定所有病人術后7 d和40 d 內完成24 h動態心電圖檢查，動態心電圖記錄分析系統計算出DC值。DC分析標準：確定心率段數值為20個周期，選擇比前1個心動周期延長者的減速點作為中心點，進行不同心率段的有序排列，經過位相整序處理后，分別計算每一段對應周期的平均值代入公式，DC=[X(0)+X(1)-X(-1)- X(-2)]×1/4。DC值>4.5 ms為低風險值；DC值(2.6～4.5) ms為中風險值；DC值≤2.5 ms為高風險值。

ChRS測定：根據Hennersdorf的方法[4]，病人于10：00安靜臥床，面罩吸氧(5 L/min)5 min，在吸氧前后抽取靜脈血(共兩次)，查靜脈血氧分壓(PaO2)，同時同步記錄10個連續正常的RR間期兩次，計算出RR間期的均值。ChRS=△(吸氧前后RR均值)/△(吸氧前后PaO2)ms/mmHg。

1.5 藥物安全性評價 隨訪40 d，藥物安全性評價隨訪40 d，觀察病人有無出現轉氨酶增高、肌痛、橫紋肌溶解等不良反應。

1.6 主要心血管不良事件 術后40 d內臨床情況對比(再發心肌梗死、再發心絞痛、靶血管再次血運重建、心衰、心源性休克、病死率、嚴重室性心律失常、心臟彩超左室射血分數(LVEF)。嚴重室性心律失常：心電圖或動態心電圖記錄到的Lown法3級及以上的室性心律失常，即包括成對室早、多形性室早、非持續性室性心動過速、多形性室性心動過速、持續性室速、室顫。

2 結 果

2.1 各組臨床資料比較 3組病人在年齡、性別、高血壓病、高血脂、糖尿病、體重指數(BMI)、吸煙、心血管用藥方面，差異無統計學意義(P>0．05)。詳見表1。

表1 3組病人臨床資料比較

2.2 介入治療療效 3組病人在靶血管病變、植入支架>1枚、球囊擴張次數、起病-球囊擴張時間方面比較差異無統計學意義(P>0．05)。術后TIMI TMPG 3級、RA(室速、竇緩、房室傳導阻滯)發生、術后30 min內抬高STR方面，長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義(P>0．05)，兩組均明顯優于常規量組(P<0．05)。詳見表2。

表2 3組冠狀動脈造影及急診PCI資料比較

2.3 各組生化指標的比較 與PCI后24 h比較，第40天時3組TC、LDL-C值明顯降低，HDL-C值明顯升高 ，差異有統計學意義(P<0．05)；PCI后24 h、7 d長期他汀干預組TC、LDL-C值均低于其他兩組，差異有統計學意義(P<0．05)；第40天時，長期他汀干預組和大劑量組TC、LDL-C值低于常規劑量組，但差異無統計學意義(P>0．05)。介入治療后3組hsCRP、IL-6值隨檢測時間均進行性下降，PCI后24 h及7 d時長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義(P>0．05)，兩組均明顯低于常規量組，差異有統計學意義(P<0．05)；40 d時3組間差異無統計學意義(P>0．05)。PCI后長期他汀干預組與大劑量組CK-MB、TnT峰值比較差異無統計學意義(P>0．05)，兩組均明顯低于常規劑量組，差異有統計學意義(P<0．05)。詳見表3。

表3 3組生化指標的比較(±s)

2.4 3組病人DC值、ChRS值的比較 術后40 d，3組病人DC值、低風險值比例和高風險值比例較術后7 d時均有明顯改善，差異有統計學意義(P<0．05)。術后7 d及40 d時，長期他汀干預組與大劑量組DC值及低、中、高風險值比例比較差異均無統計學意義(P>0．05)；兩組DC值、低風險值比例均較常規劑量組明顯升高，高風險值比例均較常規劑量組明顯降低，差異有統計學意義(P<0．05)。詳見表4。

表4 3組病人PCI術后7 d、40 d DC的比較

2.5 主要心血管不良事件的比較 隨訪40 d，3組病人在再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、心源性休克、病死率方面比較無統計學意義(P>0．05)。在再發心絞痛、心衰、嚴重室性心律失常(多形性室早、非持續性室性心動過速)、LVEF方面，長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義(P>0．05)，但兩組均較常規劑量組明顯改善，差異有統計學意義(P<0．05)。詳見表5。

表5 3組主要不良心血管事件的比較

2.6 藥物安全性評價 隨訪40 d，3組比較差異無統計學意義(P>0．05)。在安全分析中，未發現“可能”或“有可能”與瑞舒伐他汀有關的情況。詳見表6。

表6 3組病人術后40 d內不良反應的發生情況 例(%)

3 討 論

再灌注治療是STEMI的最佳治療方案，老年病人發生急性心肌梗死后盡早接受PCI，能顯著減少心血管事件的發生，改善臨床預后。但心肌缺血再灌注減少急性心肌梗死面積的同時，由于冠狀動脈的驟然開通與血流恢復，引起血管內皮細胞功能異常、激活炎癥因子等，發生再灌注損傷，出現心肌組織灌注不良，導致PCI術中冠脈無復流或慢血流的發生[7]，減低了再灌注的益處。因此，最后的梗死是缺血與再灌注兩種損傷的結果，稱為“心肌缺血-再灌注損傷(IRI)”。研究顯示[8-9]，心肌IRI與內皮損傷、氧化應激-炎癥反應、鈣超載、細胞凋亡等機制有關。炎癥反應在心肌缺血早期即被激活，再灌注則顯著加劇了心肌炎癥反應，引起炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等的大量釋放，并調節特異性免疫細胞反應，導致更為嚴重的炎癥損傷。IR損傷即是炎癥反應過度表達、系統炎癥與局部炎癥共同參與的病理過程。老年病人冠脈病變復雜，彌漫性、鈣化性病變多見，且基礎心功能較差，糖尿病比例高，無復流現象在PCI過程中并不少見，對其處理也仍是難點。臨床研究表明[6]，STEMI病人直接PCI術前即開始大劑量的他汀治療，可顯著改善微血管床的血流灌注，減少心肌損傷數量，有利于保護心肌，減少PCI圍術期心衰、心源性休克的發生，改善臨床預后，這得益于他汀藥物具有的抑制炎癥、改善血管內皮功能、修復損傷內皮和穩定動脈斑塊的調脂外作用，且比其降脂作用出現更早[10]。目前臨床上常用TIMI心肌灌注分級、心電圖STR率、RA發生等來評價再灌注治療后心肌組織損傷及再灌注狀態。

本研究發現，PCI術后長期他汀干預組老年病人血清中CK-MB、TnT峰值水平與大劑量組比較無統計學意義，兩組均較常規劑量組明顯降低。同時，介入治療后3組血清炎癥因子hs-CRP、IL-6值隨檢測時間均進行性下降，PCI后24 h及7 d時長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義，均明顯低于常規劑量組。PCI后24 h、7 d長期他汀干預組TC、LDL-C值均顯著低于其他兩組；第40天時長期他汀干預組和大劑量組TC、LDL-C值低于常規劑量組，但差異無統計學意義。本研究結果也進一步顯示，長期他汀類藥物治療STEMI老年病人，術前常規荷劑量瑞舒伐他汀(10 mg)預處理后，其PCI后心肌灌注水平與術前大荷量瑞舒伐他汀(20 mg)組相當，均明顯優于常規劑量組。對于已長期服用他汀類藥物的老年STEMI病人，術前僅給予常規劑量瑞舒伐他汀(10 mg)，即可取得大劑量瑞舒伐他汀(20 mg)的效果，明顯抑制PCI術后炎癥損害，顯著減少PCI治療過程中無復流的發生，減輕心肌缺血-再灌注損傷，起到保護心肌的作用，且較其降脂作用出現更早。

急性心肌梗死后早期心臟自主神經發生損傷、壞死與重構，迷走神經功能減退、交感神經發生重構，導致心肌代謝改變、心肌細胞電活動不穩定，引起室性心動過速、心室纖顫等致死性心律失常，從而誘發SCD[11]。國外學者也證實了迷走神經功能減退及交感神經重構是心臟興奮性增加的原因，是心律失常發生和維持的電生理基礎[12]。對自主神經功能的檢測，尤其是對迷走神經張力的判定可以預測心臟性猝死(SCD)的發生。

竇性心率減速力是近年來動態心電圖研究中最引人注目的進展之一，它通過24 h心率的整體趨向性分析和減速能力的測定而定量評估受檢者迷走神經張力高低，進而篩選和預警心臟性猝死高危病人的一種新的無創心電技術。Guzik 等[13]將AMI病人DC按高、中、低風險分成3個不同亞組，心率減速能力低風險的病人迷走神經功能正常，中風險提示迷走神經功能減弱，高風險則表明病人迷走神經功能顯著減弱，隨訪結果表明，AMI 后心率減速能力的降低都與不良的預后相關，可用于預測AMI 病人心臟性死亡、猝死的發生。

ChRS同樣是反映心臟自主神經功能狀態的無創指標，是AMI后心性猝死發生的獨立預測指標，優于LVEF、心室晚電位、室性心律失常、HRV，能更好地反映心肌電穩定性，對嚴重心律失常預測價值較大[14]。他汀類藥物對心臟的保護作用已經證實，更多的證據也支持STEMI病人PCI術前開始使用他汀強化治療，如阿托伐他汀80 mg(1次/日)、瑞舒伐他汀鈣20 mg (1次/日)等，能取得比常規劑量更多的臨床獲益，減少SCD發生[15-16]。但因樣本量偏小，需要進一步多中心、大規模的研究證實。

本研究觀察發現，術后40 d，3組病人DC值和低、高風險值比例及ChRS值較術后7 d時均有明顯改善；術后7 d及40 d時，長期他汀干預組與大劑量組DC值和低、中、高風險值比例及ChRS值比較差異均無統計學意義；兩組DC值、低風險值比例和ChRS值均較常規劑量組明顯升高，高風險值比例均較常規劑量組明顯降低。經過40 d的臨床觀察，在再發心絞痛、心衰、嚴重室性心律失常(多形性室早、非持續性室性心動過速)、心臟彩超LVEF指標方面，長期他汀干預組的臨床獲益與大劑量組相當，均明顯優于常規劑量組；隨訪40 d中，3組病人中均未出現轉氨酶增高、肌痛、橫紋肌溶解等不良反應。

長期他汀類藥物治療老年STEMI病人，術前接受常規劑量瑞舒伐他汀(10 mg)治療，瑞舒伐他汀不同預處理時不良反應發生率差異無統計學意義，在AMI病人中應用是安全、可行的。

但本研究樣本例數較少，無法觀察術前不同的他汀藥物長期治療對STEMI直接PCI老年病人心肌再灌注和近期療效的影響是否不同，在今后的臨床研究中應注意進一步觀察、探討。

[1] Dégano IR，Subirana I，Torre M，et al．A European bench-marking system to evaluate in-hospital mortality rates in acute coronary syndrome：the EURHOBOP project [J].Int J Cardiol，2015，182(7)：509-516．

[2] 楊平，李芹，白志生，等.老年急性心肌梗死臨床特點及冠脈造影結果分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(7)：890-891．

[3] 郭繼鴻.心率減速力檢測[J].臨床心電學雜志，2009，18(1)： 59-68．

[4] Hennersdorf M，Parings C，kristovic M，et al.Chemoreflex and baroreflex sensitivity among patients with survived sudden death[J].Kardio，1997，86(2)： 196-202.

[5] Cabello JB，Burls A，Emparanza JI，et al.Oxygen therapy for acute myocardial infarction[J].Cochrane Database Syst Rev，2010(6)：CD007160.

[6] Benjo AM，El-Hayek GE，Messerli，et al.High dose statin loading prior to percutaneous coronary intervention decreases cardiovascular events：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Catheter Cardiovasc Laterv，2013，85(1)：53-60．

[7] Hausenloy DJ，Yellon DM．Myocardial ischemia-reperfusion injury：a neglected therapeutic target[J].The Journal of Clinical Investigation，2013，123(1)：92-98.

[8] Tak J，Wakabayash H，Inaki A，et al.14c-methionine uptake as a potential marker of inflammatory processes after myocardial ishemia and reperfusion[J].J Nucl Med，2013，54(3)：431-436.

[9] 李偉君，李應東.心肌缺血再灌注損傷鈣超載及中醫藥防治策略[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(2)：217-218．

[10] Oduncu V，Tanalp AC，Erkol A，et al.Impact of chronic pre-treatment of statins on the level of systemic inflammation and myocardial perfusion in patients undergoing primary angioplasty[J].Am J Cardiol，2011，107(2)：179-185．

[11] 郭繼鴻.交感神經重構[J].臨床心電學雜志，2008，17(4)：311-316．

[12] Vaseghi M，Shivkumar K.The role of the autonomic nervous system in sudden cardiac death[J]．Prog Cardiovabc Dis，2008，50(6)：404-419．

[13] Guzik P，Piskorski J，Bartthel P，et al.Heart rate deceleration runs for postinfarction risk prediction [J].J Electrocardiol，2012，45(1)：70-76.

[14] La Rovere MT，Bigger JT，Marcus FI，et al.Baroreflex sensitivity and heart rate variability after myocardial infarction[J].Lancet，1998，351(9101)：478-484.

[15] Yun KH，Jeong MH，Oh SK，et al.The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]．Int J Cardiol，2009，137(3)：246-251．

[16] Kim JS，Kim J，Choi D，et al．Eficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction：the statin STEMI trial[J].J ACC Cardiovasc Interv，2010，3(3)：332-339．

(本文編輯王雅潔)

Impact of Pre-administration of Rosuvastatin on the Myocardial Reperfusion and Vagus Nerve Function in Elderly Patients with STEMI by Chronic Pre-treatment of Statins Undergoing Primary PCI

Lu Qing，Ding Shifang，Chen Zhinan，Jiang Juquan，Gong Zhigang，Li Zhigang，Fu Wenbo

Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command，Wuhan 430070，Hubei，China

Ding Shifang

Objective To compare the level of myocardial reperfusion and vagus nerve function with different previous therapy of rosuvastatin in elderly patients suffered from ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) with the chronic pre-treatment of statins undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI)．Methods One hundred and eighteen consecutive elderly patients suffered from STEMI first time undergoing primary PCI were enrolled.According to the history with the chronic pre-treatment of statins， they were randomly divided into the group with chronic pre-treatment of statins (n=32)，high dose group(n=45) and conventional dose group(n=41)．Creatine kinaseMB(CK-MB)， troponin T (TnT)，hs-CRP， interleukin-6 (IL-6) and lipids levels were fested before and after PCI.Myocardial reperfusion was evaluated during PCI.On 7 days and 40 days after PCI，the deceleration cepacity of rate(DC) and chemoreflex sensitivity (ChRS) were measured．The occurrence of major adverse cardiovascular events and adverse drug reactions were observed within 40 days after PCI.Results The levels of CK-MB，TnT，hs-CRP，IL-6 and，lipids and myocardial reperfusion in the group with chronic pre-treatment of statins and high dose group were significantly better than those in the conventional dose group(P<0.05).After PCI，compared with the conventional dose group，the DC，percentages of low-risk patients and ChRS in the group with chronic pre-treatment of statins and high dose group were significantly higher，and percentages of high-risk patients were lower obviously(P<0.05)．Compared with the conventional dose group，the incidence of angina pectoris post-PCI， heart failure，severe ventricular arrhythmia and LVEF were significantly better in the other two groups (P<0.05).Conclusion Conventional dose pre-treatment with rosuvastatin for elderly patients suffered from STEMI with the chronic pre-treatment of statins Conld alleviate the ischemic myocardial reperfusion， protected myocardial，increase vagal activity，reduced the incidence of severe ventricular arrhythmia，and improve the recent clinical effects.

ST-segment elevation myocardial infarction；elderly patients；statin；myocardial reperfusion；vagus nerve；primary percutaneous coronary intervention

湖北省科技支撐計劃( No.2014BCH051)

廣州軍區武漢總醫院(武漢 430070)

丁世芳，E-mail：DSFMDWH@163.com

R542 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.003

1672-1349(2016)24-2857-07

2016-01-26)

引用信息：盧青，丁世芳，陳志楠，等.直接PCI前瑞舒伐他汀干預對長期服用他汀藥物老年STEMI病人心肌再灌注及迷走神經功能的作用[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2857-2863.