一組利尿合劑的配伍穩定性分析

黃艷

一組利尿合劑的配伍穩定性分析

黃艷

目的通過實驗討論分析我院常用利尿合劑的配置穩定性以實現安全用藥。方法標準配置方法配置利尿合劑，測定混合藥液及各成分的pH值，模擬不同配送和使用條件和不同配置順序，定時記錄溫度和觀察其澄明度。結果室溫不同光線的條件下，利尿合劑均為配置后7．5 h產生渾濁；冷藏的利尿合劑經過24 h仍為澄明液體，室外高溫下配置后0．5 h即出現渾濁。在氯化鈉注射液中先加入氨茶堿注射液而最后加入罌粟堿注射液的順序配置的合劑穩定時間最長。結論光線對利尿合劑的穩定性影響較小，溫度和配置順序對其影響則相對明顯，建議注意配置順序，冷鏈物流，輸注時間縮短或將罌粟堿單獨使用。

利尿合劑；鹽酸罌粟堿；氨茶堿；呋塞米；配伍；用藥安全

心血管患者中存在一部分慢性心力衰竭的患者，雖經過優化內科治療，仍舊存在水鈉潴留，心力衰竭惡化。醫師逐漸加大利尿劑的劑量以增加其療效，長此以往出現了利尿劑抵抗，患者在使用最大劑量時仍舊無法達到療效，出量仍舊小于入量。至此，我院醫師會根據醫院的在院用藥配置利尿合劑以微量泵靜脈滴注，隨時調整滴速。但此期間發現了1例由靜脈配置中心配送至病房后，由于未立即使用，藥物出現乳白色渾濁。目前的文獻和書籍中，記載鹽酸罌粟堿注射液、呋塞米注射液、氨茶堿注射液之間配伍禁忌的資料較少，臨床上有驗證復雜靜脈藥物處方穩定性的先例[1]，故決定研究其穩定性。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

以我院醫師采用的利尿合劑處方即呋塞米注射液20 ml，氨茶堿注射液2 ml，鹽酸罌粟堿注射液1 ml，0.9%氯化鈉注射液8 ml為實驗對象，靜脈配置中心配置于0.9%氯化鈉注射液的輸液軟袋以便配送，配送至病房，使用前由護士將藥液抽取至一次性醫用針筒中以微量泵靜脈注射。呋塞米注射液（福建南少林藥液有限公司，批號 160304）；氨茶堿注射液（天津金耀藥業有限公司，批號 1703071）；鹽酸罌粟堿注射液（東北制藥集團神藥第一制藥有限公司，批號170101-1）；0.9%氯化鈉注射液（東莞市普濟藥業有限公司，批號 17060401D3 6）。

1.2 模擬不同環境條件下輸液泵中針筒內藥品的穩定性實驗

將規范配置流程下配置的兩袋實驗藥品，模擬臨床用微量泵靜脈輸液的條件下，以50 ml醫用一次性注射器分別抽取出所有藥液。將實驗對象分為兩組，A組放置于室溫下且不遮光，B組放置于室溫下并采用遮光袋遮光。分別于配置后2 h后每0.5 h觀察一次并記錄溫度，按2015版《中國藥典》[2]的澄清度檢查法觀察藥品澄清度。直至實驗對象出現渾濁即停止實驗。

1.3 模擬不同配送環境條件的輸液袋中藥品的穩定性實驗

將規范配置流程下配置的3袋實驗藥品，模擬靜脈配置中心將配置后的藥物配送至病房的條件，將實驗對象均配置于0.9%氯化鈉注射液的輸液軟袋中，并將實驗對象分為三組。C組放置于2℃～10℃配置冰袋的保溫運輸袋中，實驗期間及時更換冰袋保持低溫；D組放置于10℃～30℃室溫下的不透光運輸袋中遠離白熾燈和地面，并保持溫度穩定；E組放置于當日33℃～36℃閩南沿海夏季室外溫度下的不透光運輸袋中，遠離地面并且不放置在陽光直射處，并保持溫度穩定。分別于配置后每0.5小時觀察一次并記錄溫度，按2015版《中國藥典》的澄清度檢查法觀察藥品情況。直至實驗對象出現渾濁即停止實驗。

1.4 各種藥物及混合后實驗藥品的pH值測定

分別測定呋塞米注射液、氨茶堿注射液、鹽酸罌粟堿注射液、0.9%氯化鈉注射液以及混合后的實驗藥品的pH值。測定方法參考2015版《中國藥典》的pH值測定法進行檢測。

1.5 不同配伍順序下利尿合劑的穩定性實驗

將四種組分按照不同的配伍順序配置模擬現靜脈配置中心采用的配置于0.9%氯化鈉注射液輸液軟袋中并模擬院內室溫不遮光的輸注條件下進行穩定性實驗。按配置順序的不同分為以下6組：Ⅰ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入呋塞米注射液、氨茶堿注射液、罌粟堿注射液；Ⅱ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入呋塞米注射液、罌粟堿注射液、氨茶堿注射液；Ⅲ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入氨茶堿注射液、呋塞米注射液、罌粟堿注射液；Ⅳ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入氨茶堿注射液、罌粟堿注射液、呋塞米注射液；Ⅴ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入罌粟堿注射液、呋塞米注射液、氨茶堿注射液；Ⅵ組為：向僅留取8 ml的氯化鈉注射液輸液軟袋中按順序加入罌粟堿注射液、氨茶堿注射液、呋塞米注射液。分別于配置后2 h后每0.5 h觀察一次并記錄溫度，按2015版《中國藥典》的澄清度檢查法觀察藥品澄清度。直至實驗對象出現渾濁即停止實驗。

2 結果

2.1 模擬不同條件下采用微量泵靜脈注射時的針筒內藥品穩定性

兩組實驗藥品在觀察中獲得以下結果：實驗期間的室溫范圍為22.5℃～24.9℃。在模擬臨床使用微量泵輸液條件下的藥品在室溫不遮光的條件下與室溫遮光的條件下均在配置后的第7.5 h開始出現白色云霧狀渾濁，而到第9 h出現明顯的白色沉淀。

2.2 模擬不同配送條件的輸液袋中藥品穩定性

三組實驗藥品在觀察中獲得以下結果：實驗期間的室溫范圍為22.5℃～24.9℃，室外溫度為33.7℃，冷藏溫度為4.3℃～5.6℃。在模擬靜脈配置中心配送條件下的藥品，在夏季室外高溫配送條件下配置后0.5 h實驗對象即出現白色云霧狀渾濁，1 h后即出現大量白色沉淀物。在室溫配送條件下，第7.5 h開始出現白色云霧狀渾濁，9 h后出現明顯白色沉淀。在冷藏配送條件下的藥品觀察至12 h后仍然澄清，將其從保溫運輸袋中取出放置于無透光冰箱中保留至第24 h后再觀察一次，仍為澄明液體。

2.3 各種藥物及混合后實驗藥品的pH值

根據測定結果可見，我院正在使用同批次藥品中，0.9%氯化鈉注射液pH值為6.3，趨近中性；呋塞米注射液的pH值為8.5，氨茶堿注射液的pH值為9.6，混合后的利尿合劑的pH值為8.7，三者表現出較強的堿性，唯獨罌粟堿注射液呈現較強酸性，其pH值為3.4。

2.4 不同配伍順序下利尿合劑的穩定性實驗

兩組實驗藥品在觀察中獲得以下結果：實驗期間的室溫范圍為24.7℃～26.4℃，Ⅰ組藥品第5.5 h開始出現白色云霧狀渾濁，7 h后出現明顯白色沉淀；Ⅱ組藥品第3.5 h開始出現白色云霧狀渾濁，4 h后出現明顯白色沉淀；Ⅲ組藥品第7.5 h開始出現白色云霧狀渾濁，8 h后出現明顯白色沉淀；Ⅳ組藥品第4 h開始出現白色云霧狀渾濁，5.5 h后出現明顯白色沉淀；Ⅴ組與Ⅵ組均是在加入注射液之后再加入第二種藥品時出現白色云霧狀渾濁，輕輕搖晃后消失，繼續加入第三種藥品未再次出現渾濁，放置2 h后出現大量的白色沉淀。

3 討論

3.1 引起藥液渾濁的原因分析

在《新編藥物學》《臨床用藥須知》等書籍資料以及藥品的說明書等較新的資料中，并未明確提出有實驗藥品中的四種藥物之間有存在配伍禁忌。在《臨床靜脈藥物配置手冊》[3]中有提到呋塞米注射液與鹽酸罌粟堿注射液存在配伍禁忌，但未明確說明原因，且該手冊非近期出版。但沈劍等[4]2016年對于呋塞米注射液與其他藥物的配伍禁忌的文獻分析中也提到呋塞米與鹽酸罌粟堿兩者續滴時在輸液管中會出現了乳白色顆粒。張瑩等[5]將加入5%葡萄糖注射液的鹽酸罌粟堿注射與加入0.9%氯化鈉注射液中的呋塞米注射液等量混合后，在續滴時出現了乳白色渾濁。而于晉建等[6]在2016年對于罌粟堿注射液的配伍禁忌的文獻分析中也提出了相同的觀點。元英紅[7]曾報道，罌粟堿注射液與0.9%氯化鈉注射液混合后，會引起罌粟堿的少量結晶沉淀，其原因可能是由于配置后溶液pH值的改變而導致罌粟堿析出，由于0.9%氯化鈉注射液的pH范圍較大且pH值較高，罌粟堿注射液與其配伍發生析出的可能性大，也指出葡萄糖注射液對于保持罌粟堿注射液的穩定性較0.9%氯化鈉注射液更有利。根據文獻及實驗結果分析，本院常用的利尿合劑配伍復雜，混合后的pH值發生了小范圍變化，且對于罌粟堿注射液來說，pH對于其溶解度的影響很大，混合配置容易析出沉淀物。但由于氨茶堿注射液與呋塞米注射液均為堿性液體，配置后的藥液pH值很高，即便組分中鹽酸罌粟堿注射液的比例很小，但仍會造成罌粟堿的析出。這很可能是利尿合劑在室溫條件下只能夠保持不到8 h澄明的原因之一。將合劑的組成成分兩兩進行混合后發現，鹽酸罌粟堿注射液與其他兩組分均會產生渾濁，深究三個非溶媒組分的成分后發現，鹽酸罌粟堿注射液的輔料中存在大量鹽酸，而呋塞米注射液為加堿溶液[8]，這是使兩藥物呈現不同酸堿性的重要原因，而氨茶堿自身即為強堿性藥物，pH的改變仍然是后二者引起鹽酸罌粟堿注射液析出的重要原因。而溫度變化是加速藥物間相互作用而使其變性降效的催化因素，本實驗結果表現出了溫度對于混合后的藥物的穩定性的較大影響。而光線因素對混合藥品的影響在本實驗中并不明顯。從實驗結果也可得知，不同的配置順序對于此利尿合劑的穩定性的影響較大，分析各種配置順序，可知在提前加入罌粟堿注射液的實驗組，比最后加入罌粟堿注射液的實驗組更快出現渾濁，甚至Ⅴ組與Ⅵ組中在加入罌粟堿注射液后，第二種藥品無論是加入氨茶堿注射液或是呋塞米注射液均立刻產生云霧狀渾濁。而先加入氨茶堿注射液的實驗組比先加入呋塞米注射液的實驗組出現渾濁的時間更長。根據各組分pH值的特點，罌粟堿注射液為較強酸性，分別加入較強堿性的另外兩種藥品后其pH會暫時改變，這或許是Ⅴ組與Ⅵ組實驗組立刻出現渾濁的原因之一。而氨茶堿與呋塞米的pH值較為相近而氨茶堿pH值最高，猜想在氯化鈉注射液中首先加入氨茶堿注射液對于其起到了一定的稀釋作用，而減弱氨茶堿注射液的強堿性對其他組分的影響，使得藥品更加穩定。

3.2 關于利尿合劑配置順序、配送條件與藥物使用的建議

我院臨床醫師在臨床應用中發現利尿合劑對改善利尿劑抵抗具有一定的療效。若患者的抗利尿抵抗較為嚴重時，仍有必要使用利尿合劑。根據上文的實驗及結果，在特定的配置順序、配送條件與輸注時間限制下可以保證此組利尿合劑一定的穩定性，仍可以調配成一組藥品使用。但為了提高穩定性建議將罌粟堿注射液單獨與葡萄糖注射液混合，以不同的輸液管進行同時輸注，或將一日用量的利尿合劑分成2～3次，以便可以使用新鮮配置的藥品置換在室溫條件下已長時間使用的藥品，以提高臨床用藥的安全性。建議配置時必須遵從的配置順序為在0.9%氯化鈉注射液的輸液軟袋中留取8 ml的0.9%氯化鈉注射液，后按順序加入氨茶堿注射液2 ml、呋塞米注射液20 ml，最后緩慢加入罌粟堿注射液1 ml；配置后及配送期間應避免在室外高溫環境下停留，有條件時建議以冷藏方式進行貯存和運輸，以提高藥物配置后至使用前的穩定性。而在病房使用時恢復室溫后，持續泵注時間盡量不超過配置后7 h，并嚴密觀察藥液的澄明度，出現渾濁應立即停止使用。

3.3 對于使用復雜組分靜脈再配置藥物的建議

合劑的用法在臨床卻頗為常見，而合劑涉及復雜的組成成分，每一種組分不僅存在原料藥，亦有復雜的輔料、水解產物或雜質等，這些都是影響靜脈再配置穩定性的因素。合劑的用法繁多，藥品的生產商研究藥物配伍禁忌的范圍有限，難以囊括快速進展的臨床醫療技術，及時提供新近醫療技術中靜脈藥物處方以權威的配伍禁忌警示。為能保證靜脈再配置藥物的用藥安全，除了應當盡量減少復雜組分靜脈再配置藥物的使用外，有必要選擇在廣泛使用前先驗證其配伍穩定性，為新的復雜組分靜脈藥物處方制訂應用前標準穩定性實驗流程，尋找安全用藥規則，規范臨床靜脈用藥。

[1] 施平，唐松英，胡仁娟，等． 鹽酸罌粟堿與冬眠Ⅰ號注射液的配伍觀察及效果評價[J]． 南通大學學報（醫學版），2012，32（6）：487-489．

[2] 國家藥典委員會． 中華人民共和國藥典（第四部）[S]． 2015．

[3] 李方，張健． 臨床靜脈輸注藥物使用手冊[M]． 北京：人民軍醫出版社，2009：252-254．

[4] 沈劍，茹燕飛． 呋塞米注射液與其他藥物配伍禁忌的文獻分析[J]．醫藥導報，2016，36（6）：694-697．

[5] 張瑩，楊莎莎． 鹽酸罌粟堿注射液與呋塞咪注射液存在配伍禁忌[J]． 中國實用護理雜志，2013，29（29）：11．

[6] 于晉建，張宏，王培華，等． 鹽酸罌粟堿注射液的配伍禁忌文獻概述[J]． 中國藥物濫用防治雜志，2016，22（6）：355-356．

[7] 元英紅． 鹽酸罌粟堿注射液與三種注射液的配伍觀察[J]． 中原醫刊，2005，32（15）：66．

[8] 陳新謙，金有豫，湯光． 新編藥物學[M]． 北京：人民衛生出版社，2011：567-570．

Stability Analysis of A Combination of Diuretics

HUANG Yan Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361000, China

ObjectiveThe stability of diuretic mixture used in our hospital was discussed and the safe use of drugs was discussed.MethodsStandard configuration method for diuretic mixture, determined the pH value of mixed liquor and its components, simulated different distribution and usage conditions and different configuration sequences, recorded the temperature and observed its brightness.ResultsIn two different lighting conditions at room temperature, both the two groups of combination were turbid in 7.5 hours after admixture. The refrigerated combination was still clear after 24 hours, and turbid after 0.5 hours in outdoor high temperature. Put the aminophylline injection first into the sodium chloride injection, and left the papaverine hydrochloride injection, took the longest time to get turbid.ConclusionLight has less effect on the combinations, but temperature and the sequence of admixture do more effect distinctly. The pH of the combination is strict required by papaverine hydrochloride injection. It is recommended that attention to the sequence of admixture, cold chain logistics should be used, the infusion time must be shortened or papaverine hydrochloride injection should be used separately.

combination of diuretics; papaverine hydrochloride;furosemide; aminophylline; compatibility; drug safety

R975

A

1674-9316（2017）22-0081-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．22．040

廈門大學附屬第一醫院藥學部，福建 廈門 361000