中醫藥抗癌機制研究述評

顧春梅

中醫藥抗癌機制研究述評

顧春梅

由于惡性腫瘤極度威脅到人類的健康，抗癌藥物的研發成為了當今醫學界的重要課題。中醫藥作為我國獨有的治療方法，其抗癌性被廣泛研究。經研究發現，單味以及復方形式的抗腫瘤中藥，根據作用機制，可被分成9類:（1）使得腫瘤細胞失去多藥耐藥性（MDR）；（2）細胞毒作用抑制癌癥；（3）提高免疫細胞活性，刺激免疫細胞生成細胞因子；（4）抑制新血管的形成；（5）激活凋亡家族，抑制抑凋亡家族；（6）影響細胞內外信號傳遞；（7）刺激癌細胞進一步分化成無害細胞；（8）阻止腫瘤細胞的擴散；（9）抑制基因突變或者染色體變形。雖然，與其他癌癥治療方案相比，中藥具備多種優勢，比如：極少產生耐藥性和具備較高安全系數，但是，繁復多樣的復方，較低的試驗重復率和不嚴謹的實驗步驟使得中醫藥抗癌性的研究無法深入。

中醫藥；抗癌機制；癌癥治療方案

惡性腫瘤對于人類的生命健康威脅十分嚴重，如何有效地提高抗腫瘤效率，尋找有效藥物具有重要的研究意義。中醫藥治療腫瘤是我國腫瘤治療的特色，傳統中藥中抗癌效果顯著的單味中藥主要有五大類：清熱解毒藥、活血化瘀藥、扶正固本藥、利水滲濕藥和其他類藥，實驗研究則主要從抗癌中藥的單味藥和復方藥著手，對中醫藥抑制腫瘤生長、提高機體免疫功能、誘導細胞凋亡、抑制血管生成和防止腫瘤轉移等方面的分子機制進行了一定的探討，取得了一定的研究成果，現就中醫藥不同抗腫瘤機制方面的研究進行簡要綜述。

1 逆轉腫瘤多藥耐藥性

多藥耐藥（MDR）是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生抗藥性的同時，對結構和作用機制不同的抗癌藥物產生交叉耐藥性。主要因素有：如P—糖蛋白（P-gp）、多藥抗藥性相關蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、拓撲異構酶Ⅱ（TopoⅡ）、谷胱甘肽氧化還原系統等[1]。MDR是腫瘤化療急需解決的難題，尋找開發逆轉腫瘤多藥耐藥性的高效、低毒中藥已成為目前中醫腫瘤內科研究的重要課題。有學者發現，具有鈣通道阻滯作用的中藥單體如漢防己甲素、小檗堿、丹皮酚、人參皂苷Rb1、蝙蝠葛堿、蓮心堿、延胡索乙素、川芎嗪等，可逆轉P-gp介導的MDR。國外有學者指出抗凋亡機制在MDR中也起著重要作用，細胞對化療藥物MDR的產生部分是凋亡受抑制的結果。

2 細胞毒作用

多數抗腫瘤中藥是通過抑制腫瘤細胞的DNA、RNA表達和蛋白質的合成，或是通過抑制癌細胞能量代謝的某一重要環節，或者通過直接破壞腫瘤細胞膜的途徑來發揮細胞毒的作用。

2.1 干擾癌基因表達

研究發現，絞股藍總皂甙、鴉膽子油乳、蟾蜍靈、白花蛇舌草可引起腫瘤細胞的DNA斷裂，黃連素可對癌細胞的RNA和蛋白質的生物合成起抑制作用。

2.2 抑制腫瘤細胞拓撲異構酶

DNA的復制、轉錄、重組、修復等關鍵過程必須有拓撲異構酶（Topo）的參與，故抑制Topo活性的化合物具有抗癌作用。DNA Topo有Ⅰ型和Ⅱ型，以Topo-Ⅰ為靶點的抗癌中藥主要是喜樹堿及其衍生物，可選擇性的抑制Topo-Ⅰ修復DNA，使DNA不可逆斷裂。以Topo-Ⅱ為靶點的抗癌中藥如鬼臼毒素類、蟾蜍靈可干擾Topo-Ⅱ，抑制DNA重組，并且能在DNA內引起蛋白斷裂[2]。靈芝的主要成分則能抑制Topo-Ⅰ和Ⅱ的活性，干擾DNA的合成。

2.3 抗微管作用

微管為細胞內運輸載體核構成細胞骨架，特別是以紡錘體的形式參與細胞的有絲分裂，故抑制其可阻斷腫瘤細胞的有絲分裂過程，使癌細胞停滯于G2或M期。紫杉醇及其衍生物均能促進微管蛋白迅速聚集成微管，并結合在微管上抑制其解聚。秋水仙素、長春花堿也能與微管蛋白結合，從而干擾其聚合和解聚。

2.4 影響腫瘤細胞膜的生化特性

茯苓多糖、刺五加多糖可使癌細胞唾液酸增多，磷脂減少，進而干預細胞膜的肌醇磷脂代謝，抑制磷脂酰肌醇轉換，從而形成抗腫瘤的作用。

3 類生物反應調節劑作用

生物治療是繼手術、放療和化療后腫瘤治療的第四類模式，可以調整宿主的防御機制，控制腫瘤的生長甚至使其消退。

3.1 增強免疫細胞活性

扶正固本類中藥多數可通過影響T細胞的免疫狀態來達到調解機體免疫功能的目的，如黃芪、人參、黨參、麥冬、白術、甘草、女貞子、枸杞子、生地等能改善腫瘤患者業已紊亂的T細胞免疫功能狀態，根據體外實驗結果可以證明，白花蛇舌草、黃芪以及郁金提取物等對于T細胞與壁細胞的活性具有增強效果，對于患者的免疫功能具有提高效果[3]。香菇多糖、大棗多糖、山藥多糖、人參多糖等在體外試驗中能提高巨噬細胞的活性與細胞毒作用，并促使其分泌細胞因子，黃芪多糖能增強網狀內皮系統吞噬細胞的作用，促進淋巴細胞轉化。人參、黨參、黃芪等則可促進白細胞介素IL-2的產生，并升高自然殺傷細胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）的作用。

3.2 促進細胞因子生成

研究表明中藥還能誘生細胞因子如IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）等的產生，增強其抗腫瘤作用。黃芪、大蒜精油、氧化苦參堿、大青葉、地黃多糖、黃連素等可分別刺激IL-1、IL-2、INF等細胞因子的分泌，改善由于腫瘤而引起的免疫功能降低。

4 抗血管生成

血管生成是實體腫瘤生長、浸潤和轉移的一個重要因素，實體瘤若沒有新生血管供應養分，將不再增大而長期處于微小狀態，因此以腫瘤血管生成為靶點的抗癌研究是十分活躍的領域。研究表明，紅藤可抑制血管內皮細胞的增殖及血管內皮細胞形成小管的能力。丹參、赤芍、莪術、薏仁注射液、人參皂苷能下調VEGF蛋白表達，有效抑制腫瘤血管生成。

5 誘導癌細胞凋亡

細胞凋亡是受基因調控的一種主動性細胞自殺過程，目前已發現的凋亡相關基因有凋亡抑制基因家族bcl-2、cmyc和凋亡誘導基因p53等，凋亡家族和抑凋亡家族比例影響著細胞調控系統，并最終決定細胞是否凋亡。砷劑、丹參酮能提高野生型p53基因的表達從而促進腫瘤細胞凋亡。銀杏、苦參堿、天花粉蛋白、人參皂苷等具有調控bcl-2表達的作用。腫瘤細胞凋亡還與caspas家族、Fas家族調控的凋亡通路緊密相關，姜黃素可激活caspase28活性，啟動凋亡Fas途徑；丹皮酚則可通過影響凋亡相關基因Fas、bcl-2和p53的表達，誘導癌細胞凋亡[4]。

6 誘導癌細胞分化

相關研究結果表明，細胞之所以出現惡變，主要是由于分化與增殖二者間的平衡被打破而出現失調而導致的，誘導癌變細胞，導致細胞重新進行分化并不斷朝著成熟的方向進行逆轉[5]。誘導分化治療是腫瘤治療研究的新方法，它不是一味的殺傷腫瘤細胞，而是誘導其分化為正常或接近正常的細胞。許多中藥如丹參酮、人參皂苷、雄黃等可誘導腫瘤細胞分化并且副作用很小。

7 抑制腫瘤細胞轉移

在惡性腫瘤的治療中，腫瘤轉移成為主要的難題之一，控制腫瘤細胞轉移播散是決定患者預后和生活質量的重要因素。現代研究認為，癌細胞的浸潤轉移與內皮細胞膜表面的粘附有關。林洪生等發現川芎嗪、苦參堿能抑制腫瘤細胞和內皮細胞的粘附作用，抑制粘附因子，減小內皮細胞通透性，進而起到抗轉移的作用。丹參可抑制SMMC-7721細胞的侵襲粘附能力，減少癌細胞進入血循環和其與血管內皮細胞粘附而形成癌栓的能力，降低其從循環中游出的機會。

8 抗突變

研究表明，導致癌變主要是由于染色體畸變或者基因突變，在早期對腫瘤進行預防，抗突變特有著非常重要的含義[6]。通過相關小鼠研究實驗表明，一部分具有清熱解毒功效的中藥對于誘發其鱗狀上皮癌錢病變的抑制效果是十分顯著的，舉例來說，有野葡萄、夏枯草以及白鮮皮與山豆根等。

惡性腫瘤的發病率仍然呈逐年上升的趨勢，外科手術、放療、化療等方法各有缺陷性，中藥具有多靶點、多效應、不易產生耐藥性、副作用小、安全性高等優點[7]，因此備受國內外學者關注，在某種程度上可以彌補西醫的不足，但是中藥只是中醫的一部分，中醫復方由于復雜多樣，研究難以深入，部分中藥研究也并非基于中醫理論的指導，研究的重復性、規范性都不高，希望隨著系統生物學技術的不斷發展，中醫藥抗腫瘤的研究能夠取得更大的突破[8]。

[1] 陳林寶． PI3K/PTEN/AKT信號轉導通路在腎透明細胞癌組織中的表達及其臨床意義[D]． 銀川：寧夏醫科大學，2013：17-23．

[2] 榮震，李豫． 腫瘤多藥耐藥性中醫藥研究進展[J]． 江蘇中醫藥，2012，44（9）: 76-77．

[3] 陸海，范忠澤． 腫瘤多藥耐藥機制及中醫藥逆轉作用研究概況[J]．中醫雜志，2011，52（12）: 1068-1072．

[4] 劉衛海． 新藤黃酸抗腫瘤作用及其機制研究[D]． 廣州：廣州中醫藥大學，2011：21-27．

[5] 杜建． 中藥抗腫瘤機制研究進展[J]． 福建中醫學院學報，2009，19（4）: 1-5．

[6] 木拉提·克扎衣別克，哈木拉提·吾甫爾． 抗腫瘤中藥的分類及作用機理[J]． 新疆醫科大學學報，2006，29（11）: 1102-1104．

[7] 曾艷兵，張妮娜，卜平． 中藥對惡性腫瘤細胞信號轉導通路的影響及其作用機理研究的進展[J]． 中國中西醫結合雜志，2004，24（7）: 670-672．

[8] 朱元章，張貴彪，朱國福． 中藥復方抗腫瘤機制研究進展[J]． 中國實驗方劑學雜志，2017，23（16）: 227-234．

Review of Anticancer Mechanism of Chinese Medicine

GU Chunmei Department of Pharmacy, Tianmu West Road Community Health Service Center in Jing'an District, Shanghai 200070, China

Since cancer is a disease seriously threatening people’s lives,finding drugs against cancer has been one of popular topics among scientists over the world. In China, some researchers mainly focus on using traditional Chinese medicine, which is a kind of therapies unique to China, to treat cancer patients. Based on different studies, the underlying mechanism of Chinese herbs against cancer is classified into 9 categories:(1) reverse multi-drug resistance (MDR) that cancer cells acquire; (2) be cytotoxic to cancer cell; (3) increase the activity of immune system, and stimulate the release of various cytokine; (4) inhibit angiogenesis; (5)suppress oncogene, stimulate apoptosis; (6) disrupt signal transduction; (7)stimulate cell division; (8) inhibit metastasis; (9) prevent gene mutation and DNA distortion. Although, comparing to other therapies, traditional Chinese medicine has advantages such as less MDR and less side effects, further studies regarding anti-cancer agents among Chinese traditional medicine are difficult to continue, because of the complication of traditional Chinese medicine, less replication of research, and inconsistency of results.

Chinese medicine; anticancer mechanism; cancer therapies

R243

A

1674-9316（2017）22-0094-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．22．047

上海市靜安區天目西路街道社區衛生服務中心藥劑科，上海200070