涉及人類遺傳資源的臨床研究倫理審查的挑戰與對策探討

周吉銀，曾圣雅，鄧 璠

(第三軍醫大學新橋醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

·臨床倫理·

涉及人類遺傳資源的臨床研究倫理審查的挑戰與對策探討

周吉銀，曾圣雅，鄧 璠

(第三軍醫大學新橋醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

國內涉及人類遺傳資源的臨床研究倫理審查處于起步階段，相關法律法規相對不成熟，開展恰當的倫理審查既能合理地保護受試者權益，又不增加研究者和倫理委員會的不必要負擔。人類遺傳資源有別于傳統資源，在研發中其使用價值被一次性轉移。參考國際上的相關做法，結合我國法律法規和實況，建議在涉及人類遺傳資源的臨床研究倫理審查中，應考慮人類遺傳資源自身特性和審查注意事項。

人類遺傳資源；臨床研究；倫理審查

隨著臨床研究倫理審查正不斷國際標準化，涉及人類遺傳資源的研究已進入倫理委員會的審查范疇。相對于創新藥物、醫療器械臨床試驗等常規干預性研究來說，大部分涉及受試者人類遺傳資源研究的倫理審查處于起步階段，相關法律法規相對不成熟，應對此類研究開展合適的倫理審查與管理，既能合理地保護受試者權益，又不給研究者和倫理委員會自身增加不必要的負擔。生命科學研究對人類遺傳資源有特別強的資源依賴性，人類遺傳資源成為當前生命科技領域創新性研究的資源基礎。在大科學、大數據、大工程的研究模式下，為促進具備戰略性的人類遺傳資源的流動和配置及其可能產生的創新能量釋放、滿足研究需求、占領未來生物醫藥產業的戰略制高點，各國日益重視人類遺傳資源的戰略地位，加速建立生物銀行(biobank)以收集和儲存人類遺傳資源材料和信息[1]。本文參考國際上相關做法，結合我國法律法規和實況，嘗試概述在涉及臨床研究倫理審查中有關人類遺傳資源審查的現實困惑和對策，建議在倫理審查中考慮人類遺傳資源的自身特性和審查注意事項。

1 人類遺傳資源研發中的不合理現象

人類遺傳資源是指含有人體基因組、基因及其產物的器官、組織、細胞、血液、制備物、重組脫氧核糖核酸(DNA)構建體等遺傳材料及相關的信息資料。通過分子生物學技術，遺傳資源研究者可獲取一定的基因及其表達的信息，針對此信息可研發出有益人類的某些產品，如用于遺傳病治療和預防的藥品。如此，某些具有特定遺傳信息人群的遺傳材料(如某種遺傳病患者的血液、毛發、組織等)和相關家系資料就成為研究人員獲取的一種特殊資源。對利潤的過度追求導致在人類遺傳資源的研發和使用中產生了一些不合理現象。第一，通過較隱秘途徑可非常簡單地竊取人類遺傳資源的現象經常發生。第二，通過不公平手段獲取人類遺傳資源。人類遺傳資源主要集中地區(發展中國家的落后地區)的人們對遺傳資源的重要性認識不足和法律意識普遍不強。第三，不公平地使用人類遺傳資源。第四，在人類遺傳資源的研究和使用過程中，經常傷害遺傳資源提供者的身體健康或者隱私權。

2 人類遺傳資源的倫理特性

2.1 兼具屬物性和屬人性

首先，人類遺傳資源是一種物，還以一些變化的形式出現。其次，人類遺傳資源不同于一般的物，它還具有屬人性。遺傳材料中包含多方面信息，幾乎反映了生命體的全部秘密?？梢?，對人類遺傳資源的研發和使用涉及的倫理問題包括遺傳資源受試者的人身權和隱私權等方面。

2.2 研發中一次性轉移使用價值

首先，人類遺傳資源蘊涵著特異的遺傳信息而成為一種資源，僅有一定的研究價值，但不無直接實用價值。其次，針對一個特定研究目的而言，人類遺傳資源只能使用一次。最后，對人類遺傳資源的研究不僅使其自身喪失資源地位，而且其所有者也成為研究成果的應用對象。從倫理角度來看，遺傳材料提供者應有比社會公眾優先使用該項成果的權利，且可考慮免費使用或僅支付成本費。資源研發組織如能獲利，還應提供一定補償金回報遺傳材料的提供者。

2.3 具備多重權屬

人類遺傳資源是人身體的組成部分之一，個人對其享有所有權。第一，當事人對自己身體所屬部分具有控制權，有權根據自己的意愿對存在于自身的遺傳材料進行控制和支配。第二，當事人對自己身體所屬部分享有利用權，有權根據個人意愿使用存在于自身的遺傳材料。第三，當事人對自身身體所屬部分具有有限制的處分權[2]。存在于個人身上的遺傳材料又不完全屬于個人，更與遺傳相關人(具有血緣關系的親屬或同一土著地區具有相同遺傳表型且有利害關聯的人)有關?？梢?，遺傳材料并不為個人獨有，而為個人與遺傳相關人共同擁有，遺傳相關人也應擁有一定的知情權和獲利權。此外，國家對人類遺傳資源擁有主權。

3 人類遺傳資源獲取與使用的倫理原則

3.1 事先知情同意

對遺傳資源的任何獲取和利用行為應事先征得該國有關主管當局的同意，否則就是對他國主權的侵犯[3]。

3.2 無傷

人類遺傳資源具有屬人性，對遺傳材料的獲取、開發和利用過程涉及受試者的生命健康和隱私問題，有可能對其造成一定的傷害，應當盡量避免傷害事件的發生。既不能損害人類遺傳資源提供者的生命健康，也不能泄露人類遺傳資源提供者的隱私。

3.3 公平

作為一種具有特定價值的人類遺傳資源，其開發和利用應做到公平合理，要讓“資源的提供者分享一定的由此而產生的利益”。2002年國際人類基因組組織倫理委員會發布的《關于利益分享的聲明》要求應將遺傳資源提供者可分享的利益與專利的實際經濟價值聯系起來，并“通過一定的實施機制，使提供者能獲得一個合理的份額”[4]?！恫ǘ鳒蕜t》提供具體的利益分享方式，規定遺傳資源提供者可分享金錢利益和非金錢利益，即人類遺傳材料的提供者也應分享利益和享有專利權[4]。因此，要盡快探討人類遺傳資源提供者分享利益和享有專利權的具體形式。

3.4 正當

鑒于人類遺傳資源分布的情況、獲取和使用中的混亂狀況，應當強調在人類遺傳資源獲取和使用中的正當原則。發達國家竊取和掠奪發展中國家遺傳資源的途徑非常多樣化。目前我國在人類遺傳資源保護方面的情況令人擔憂，大量基因研究合作項目正在中國進行，具有發展前景和潛在經濟價值的基因資源正不斷流失。

4 知情同意的挑戰和對策

4.1 如何解決個人自主決定權與特殊性的矛盾性

以科學研究為目的使用人類遺傳資源時，特別是針對特定群體開展基因研究，人類遺傳資源的長效性和遺傳性使得某些基因信息在遺傳屬性上具有非個人專屬的特殊性，還涉及家庭、族群甚至范圍更大的群體，可能導致他人或社會對人類遺傳資源提供者及其所在群體的偏見或歧視[5]。對某一族群或群體成員的人體組織等遺傳材料的研究同樣可能對該族群或群體的其他成員造成妨礙[6]。鑒于人類遺傳資源的這些特性，尤其以群體為基礎收集人體遺傳材料和相關信息并開展研究時，怎樣協調個人知情同意與群體知情同意的關系，是生命科學研究實踐的困惑。當前，世界范圍內的大多數國家或地區并沒在立法層面做出回應。

4.2 概括知情同意還是具體知情同意

知情同意要求充分告知受試者研究性質和風險等信息。生物銀行在收集人類遺傳資源時，涉及大量采集對象，甚至以人口群基礎，也可能進行重復、長期的和供未來使用的樣本，但涉及的未來研究項目在收集時常常無法預料。根據同意的事項內容，知情同意主要有具體同意和概括同意。醫學研究中主要尋求獲得具體同意，但生物銀行在收集和保存人類遺傳資源時，很難確切地告知詳細研究計劃和同意內容，人類遺傳資源提供者可能被要求做出概括同意，即同意將其遺傳材料、相關信息用于現在和未來所有可能開展的與生物銀行設立目標相關的研究。因此，是否允許概括同意是人類遺傳資源收集、保存和研究開發活動中知情同意的事項效力的爭議焦點。

將概括同意作為選擇性加入的選項并不意味著不尊重自主。對于謹慎的參與者，概括同意與具體同意差別不大。關于樣本在未來研究中的使用，如果滿足三個方面的條件，即對個人資料進行保密、保證提供者有權撤回同意和新的研究經倫理委員會批準，概括同意就可實現對提供者自主性的保護[7]。針對未來的研究做出概括同意并不意味著對知情同意的放棄，也不意味著簽署的是無保留同意書，在研究項目批準制度和倫理審查機制等保障下，概括同意也是同意的一種形式[8]。反對允許概括同意的學者認為，只有具體同意才真正體現對人類遺傳資源提供者的尊重[9-10]。盡管采取一種寬泛的概括同意能節省再同意所需的成本，但遺傳資源提供者無法預見未來的研究會給自己帶來的風險，這會降低對隱私權保護的預期和信任，從而負面影響其提供遺傳資源的意愿。此外，再聯系提供者以獲取具體同意在實際操作層面的技術難度并不足以為概括同意提供倫理支撐[11]。

英國生物銀行、加拿大CARTaGENE生物銀行和愛沙尼亞生物銀行等生物銀行在人類遺傳資源的收集、保存和研究開發活動中獲得提供者的概括同意。有學者分析了歐洲基因組學和遺傳流行病學網絡所開展的隊列研究中的52個研究項目，發現52%的研究項目獲得概括知情同意，剩余48%的研究獲取具體知情同意[12]?？梢?，是否可以將知情同意從具體同意中進一步擴展，允許人類遺傳資源材料和相關信息在不可預見的未來研究中使用，是知情同意在今后面臨的現實難題。解決該難題既不可偏離知情同意這一生物醫學實踐的基本原則及其背后的倫理內涵，也要符合生命科學研究的發展趨勢[1]。人類遺傳資源提供者在獲知概括同意性質的前提下，自主決定是否提供遺傳材料和相關信息。對于風險，應通過人類遺傳資源收集和保存單位設置管理規范、具體研究計劃的審批和倫理審查制度等途徑來提供防范和救濟，從而最大限度地保護提供者。

4.3 代理同意的適用類型與適用條件

在生物醫學研究領域，知情同意最初限定為本人同意。根據《紐倫堡法典》第一項，受試者的自愿同意是絕對必要的?！逗諣栃粱浴返诙邨l則將知情同意從本人同意擴展至代理同意。在人類遺傳資源收集、保存和研究開發活動中，就代理同意的適用類型而言，宜限定為法定代理同意。代理同意的適用條件方面，只有在人類遺傳資源提供者自身民事行為能力欠缺時才能適用代理同意。民事行為能力欠缺的情形包括無民事行為能力或限制民事行為能力。另外，考慮到對民事行為能力欠缺者的保護，應根據生物銀行或特定研究計劃的類型和性質來確定是否可收集民事行為能力欠缺者的人體遺傳材料和相關信息[1]。因此，倫理審查涉及人類遺傳資源收集、保存和研究開發活動中，可從人類遺傳資源提供者的民事行為能力、真實意愿、生物銀行或特定研究計劃的類型和性質等方面來討論代理同意的適用類型和適用條件。

4.4 代理同意的時間效力

在人類遺傳資源收集、保存和研究開發活動中，法定代理人的同意只是對人類遺傳資源提供者意志和識別能力欠缺的一種補正和彌合，并非完全替代。人體遺傳材料和相關信息進入生物銀行保存時，經常會編碼或去連接處理，意味著如果將代理同意的時間效力限定為截至提供者本人具備相應的民事行為能力，生物銀行必須時刻關注人類遺傳資源提供者的民事行為能力，這個要求太過嚴苛。此時，選擇退出機制或許可兼顧雙方的不同訴求，即通過代理同意收集的人類遺傳資源，待人類遺傳資源提供者具備相應的民事行為能力后，若提供者本人不愿繼續將自己的人體遺傳材料和信息用于原代理同意范圍的研究，可向生物銀行聲明退出[1]。

在法律規則層面，人類遺傳資源收集、保藏和研究開發活動中知情同意主體、同意能力欠缺時的補正與彌合以及知情同意的內容事項等方面仍存在諸多倫理困惑，可見，要適度地制定知情同意的法律規則，以協調法律規則、倫理指導原則或倫理治理規范。第一，同意主體方面，在立法中規定個人知情同意，對家庭同意或群體同意只可做出原則性規定或暫緩規定；第二，同意的事項效力方面，在立法中不宜明確規定概括同意；可在倫理指導原則或倫理治理規范體現概括同意。第三，代理同意方面，在立法中應明確適用條件和適用類型，加強審查以民事行為能力欠缺主體為采集對象的生物銀行收集保藏活動或特定研究項目的倫理問題[1]。

綜上所述，人類遺傳資源同時具有屬物性和屬人性，因此不同于傳統資源的特性，人類遺傳資源的使用價值在一次性研發中轉移。在涉及人類遺傳資源研究的倫理審查中，倫理委員會第一要遵循事先知情同意原則，并征得受試者的知情同意，涉及個人同意、家庭同意與群體同意、概括同意與具體同意、本人同意與代理同意等困難；第二，要遵循無傷原則，不能傷害受試者身體和隱私；第三，要遵循公平原則，讓資源提供者與研發者共享利益；第四，要遵循正當原則，通過合法途徑獲取研發材料。

[1] 伍春艷, 焦洪濤, 范建得. 論人類遺傳資源立法中的知情同意：現實困惑與變革路徑[J].自然辯證法通訊, 2016, 38(2): 86-92.

[2] 尚志紅.論人類基因提供者利益的法律保護[J]. 北方工業大學學報, 2007, 19(2): 35-39，74.

[3] 劉海龍. 人類遺傳資源研發的倫理原則[J]. 南京林業大學學報(人文社會科學版), 2009, 9(2): 20-24，42.

[4] 尚志紅. 人類基因提供者利益分享實現的構想[J]. 法學雜志, 2005, 23(2): 104-106.

[5] Andrews LB. Harnessing the benefits of biobanks[J]. J Law Med Ethics, 2005, 33(1): 22-30.

[6] Wolf LE. Advancing research on stored biological materials: reconciling law, ethics, and practice[J]. Minnesota Journal of Law, Science & Technology, 2010, 11(1): 118-126.

[7] Hansson MG, Dillner J, Bartram CR, et al. Should donors be allowed to give broad consent to future biobank research？[J]. Lancet Oncol, 2006, 7(3): 266-269.

[8] Knoppers BM. Consent revisited: points to consider[J]. Health Law Rev, 2005, 13(2-3): 33-38.

[9] Arnason V. Coding and consent: moral challenges of the database project in Iceland[J]. Bioethics, 2004, 18(1): 27-49.

[10]Helgesson G. In defense of broad consent[J]. Camb Q Healthc Ethics, 2012, 21(1): 40-50.

[11]Caulfield T, Kayet J. Broad consent in biobanking: reflections on seemingly insurmountable dilemmas[J]. Med Law Int, 2009, 10(2): 85-100.

[12]Tasse AM, Budin-Ljosne I, Knoppers BM, et al. Retrospective access to data: the ENGAGE consent experience[J]. Eur J Hum Genet, 2010, 18(7): 741-745.

〔修回日期 2016-10-18〕

〔編 輯 商 丹〕

Disscussion on the Challenge and Countermeasure of Ethical Review of Clinical Research Involving Human Genetic Resources

ZHOUJiyin,ZENGShengya,DENGFan

(NationalDrugClinicalTrialInstitution,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China,E-mail:zhoujiyin@gmail.com)

The domestic ethical review of clinical research involving human genetic resources is at its initial stage, the relevant laws and regulations are relatively immature.Carrying out appropriate ethical review can reasonably protect the rights and interests of the subjects, while do not increase the unnecessary burden to researchers and ethics committee. Human genetic resources are different from traditional resources. The use value of human genetic resources is a one-time transfer in the research and development. Referring to relevant international practices, combined with Chinese laws and regulations and the current situation, it should consider the self-characteristic of human genetic resources and dos and don′ts of review in the ethical review of clinical research involving human genetic resources.

Human Genetic Resource; Clinical Research; Ethical Review

R-052

A

1001-8565(2017)01-0062-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.01.13

2016-09-03〕