急性脊髓損傷概述

施龍保 唐佩福

急性脊髓損傷概述

施龍保 唐佩福

脊髓損傷的繼發損傷，早期病理生理過程包括脊髓缺血、神經細胞興奮毒性、離子功能紊亂、自由基介導的氧化等。經過大量實驗研究的努力，對脊髓損傷過程的了解比過去全面的多。這些研究很多正轉化為臨床成果。根據研究，臨床已實施了一些預防性的醫療措施，比如將超早期治療重點放在組織的氧合和灌注，包括避免低血壓，及早轉運到專業醫院，在重癥室密切監護等。目前更多的研究放在了神經保護劑和神經再生劑。新的證據已論證了脊髓損傷后減壓時機對功能恢復的影響，及早期減壓有助于神經功能的恢復?，F將對急性脊髓損傷的最新研究作總結，對臨床新進展作介紹。

脊髓損傷；神經保護劑；手術時機；預后

急性脊髓損傷（SCI）對患者及其家庭都是一個災難性的事件，給患者本人帶來巨大的身體和精神摧殘，給社會帶來巨大的經濟負擔。近年來對SCI的基礎和臨床研究已經取得了很大進展，現將對急性SCI新近的流行病學、病理生理學研究結果及治療學做一介紹，重點介紹急性神經保護劑和早期手術減壓證據，及最新的預后預測因子等。

1 急性SCI流行病學

準確而及時的流行病學數據對公共衛生計劃至關重要，可以讓資源更好的配置到一級、二級預防措施上，目前缺乏統一的報告系統，全球每年新發SCI病例和帶病生存者數據不完整，在發展中國家數據更少[1]。

從發病率和患病率研究，1995年以來，全球每年每百萬人口SCI發病率在10.4～83.0人次[2]。其中一半的脊髓損傷是完全損傷，1/3病例導致癱瘓。總的說來，全球各地脊髓完全損傷的發病率較不完全損傷已下降。這種改變可能是由于安全措施的改善和工作流程更規范。報道全球的患病率是每百萬人口236～4 187人，但患病率缺乏非洲和南美洲數據，亞洲數據也不全面[3]。

2 病因學

急性SCI病因學與流行病學密切相關，因為流行病學可以指導資源配置。急性SCI最常見的原因依次是摩托車碰撞、摔傷、娛樂設施傷和暴力傷[4-5]。擠壓傷和自殺造成的SCI發生率很低。全球各國具體病因還有一些國情的差異[3]。

3 病理生理學

急性SCI由起始的原發損傷和隨后的繼發損傷共同導致，繼發損傷通常由級聯、進展性的局部組織破壞引起，也可能由自主植物神經功能紊亂引發[6]。目前藥物和手術治療就是為了減輕這些病理生理過程。

3.1 原發損傷

原發損傷是指機械性損傷對脊髓的鈍性創傷。最常見原因是機械損傷致脊柱序列整體生物力學被破壞，導致椎體骨折、椎間盤及韌帶的破壞，骨韌帶的不穩定和骨折塊的移位對脊髓擠壓、剪切、牽拉，最后導致脊髓神經元軸突、血管和細胞膜的破壞[7]，原發損傷的破壞程度決定于起始機械損傷的能量大小。

3.2 繼發損傷

原發損傷引起的病理生理級聯反應就發展為繼發損傷。繼發損傷伴隨原發損傷而發生，可持續數周，導致細胞死亡和組織破壞，主要的病生理改變表現為血管缺血，炎癥反應，神經興奮性毒性反應，自由基的釋放產生，最后導致神經細胞的死亡[8]。

對急性SCI主要的治療目標是盡可能保留神經功能和減少并發癥，而現階段的治療均是針對繼發損傷這個時間窗，包括脊髓手術減壓，藥物抑制炎癥反應，抑制神經細胞的興奮性毒性反應，低體溫治療等，達到神經保護的目的，減輕神經損傷。

4 神經保護劑和神經再生劑

神經保護劑和神經再生劑是目前的研究熱點。

4.1 甲基強的松龍（methylprednisolone，MP）

MP是最早及研究最廣泛的一種神經保護劑。最早于1969年應用于急性SCI的治療，此后又有多個動物實驗表明MP可以抑制SCI后的繼發損傷，可以抑制SCI后的細胞凋亡，可以改善神經功能。之后臨床也對MP做了較多研究，其中NASCIS（National Acute Spinal Cord Injury Study）試驗是所有研究中唯一的前瞻性的、多中心的、隨機、雙盲臨床試驗，共進行三期試驗，NASCISⅠ結果未發現MP神經功能獲益證據。NASCISⅡ時，研究者加大了MP的用藥劑量，在SCI后8 h內給予MP，首劑給予30 mg/kg靜脈推注，之后按5.4 mg/（kg·h）劑量維持23 h。6個月及1年后的持續隨訪發現，相較安慰劑組，MP組神經功能有改善[9]。這個劑量到今天臨床仍在廣泛使用。NASCISⅢ發現按NASCISⅡ劑量給藥，在3～8 h的時間窗口期應用MP，神經功能改善有統計學意義[10]。在3 h內給藥，無獲益，而且增大不良事件發生率[10]。但是很多研究者對NASCIS的研究結果有異議，認為存在設計缺陷[11]。2013年，美國神經外科學會（CNS）和神經外科醫師協會（AANS）在修訂版的急性頸椎及脊髓損傷的最新循證醫學指南中明確指出，在急性SCI后不推薦使用MP，因為沒有臨床的Ⅰ級或Ⅱ級證據支持急性SCI后應用MP可以獲益，而有I級到III級證據表明急性SCI后應用MP可以引起感染率增加，并發癥增多及重癥監護病房住院日增加等有害的副作用[12]。然而這個指南并沒有終結臨床對MP使用的爭議，因為目前除NASCIS外，并沒有進一步證據證明使用MP弊大于利，因此未來在沒有進一步的明確證據得出前，甲基強的松龍仍然是急性SCI后臨床醫生的一種選擇。

4.2 其他神經保護劑再生劑

米諾環素（Minocycline）、利魯唑（Riluzole）、Cethrin、AC-105等均被動物實驗或臨床研究證實具有神經保護作用，目前均在進行多種心臨床研究中。

5 脊髓手術減壓時機

大多數SCI都會導致正常脊柱解剖結構破壞，主要是椎體和韌帶的損傷，導致脊柱生物力學的穩定性破壞和對脊髓的壓迫。如果未得到治療，對脊髓持續性的擠壓，造成脊髓局部缺血，引發一系列級聯損傷，最終導致進展性的神經功能惡化。手術目的是減除對脊髓的壓迫，恢復正常解剖結構，重建脊柱穩定性。

根據手術減壓的時間不同分為早期手術和延遲手術。對早期手術減壓時間動物實驗及臨床研究中均無統一規定。據不同報道，動物實驗早期手術減壓時間從損傷后1 min～8 h[13]，延遲手術減壓時間從損傷后60 min～48 h。既往的臨床研究對早期手術減壓的定義同樣差別較大，從損傷后4～96 h皆有。近年的臨床研究開始傾向于把早期手術減壓定義為脊髓損傷后24 h內[14]。

動物實驗研究結論比較一致，均證實較之延遲手術，早期減壓手術可以改善動物模型SCI后神經功能。但臨床研究結果有爭議，有些研究證實早期減壓手術可以改善患者的神經功能，但也有研究認為早期減壓手術可能會加大患者的危險，并不改善神經功能甚至加重神經損傷。

5.1 臨床前研究證據

2011年一項系統的綜述報道了總共19項臨床前研究中的11項，明確了脊髓神經功能恢復有時間依賴性。研究基于多種方式的證據以及嚴格的分析，最終提供了早期脊髓減壓生物學依據[15]。

5.2 臨床證據

盡管臨床前研究有明確證據證實早期減壓的益處，可是臨床研究受限于研究對象的不均一性以及隨訪不充分，研究結論不統一。臨床研究中，一般結果均認為早期減壓手術可以減輕脊髓的繼發損傷過程，可以減少患者的重癥監護室住院時間及整體住院時間，并可以減少神經系統外的并發癥。但相反的研究認為早期減壓手術可能會加大患者的危險，增加死亡率，并不會改善神經功能甚至加重神經損傷。對早期手術質疑主要集中在臨床工作中的可行性以及急診手術的安全性，包括醫院綜合水平和醫生的業務能力。上述研究均為回顧性臨床研究。一項關于SCI后手術時機的，國際協作，多中心、前瞻性隊列研究于2000年1月1日啟動，即STASCIS（Surgical Timing in Acute Spinal Cord Injury Study，STASCIS），該項研究證實，早期脊髓減壓手術是可行和安全的[14]。

5.2.1 頸段脊髓 在頸髓減壓的時機上，多個小的前瞻性研究表明，早期手術減壓并無獲益。然而，這幾個研究受到單中心限制，而且其中幾個將72 h作為“早期”減壓的臨界值，也不嚴謹。為了驗證這個結果，STASCIS啟動，基于之前可以參考的可靠研究，將24 h作為臨界值。在北美6個中心共招募313個頸髓損傷的患者，19.8%的患者進行了早期減壓手術，8.8%的患者進行了延遲手術，在控制組間基線差別后的多變量分析后，發現接受早期脊髓減壓手術的患者（AIS-B級），6個月后隨訪，AIS創傷評分比沒早期手術患者平均高2.8倍[14，16]。也有人對此研究結果提出質疑，聲稱有一部分患者AIS評分在A和B的損傷輕的患者被選入2級AIS進行手術，這讓試驗看上去更有效[17]。無論怎樣，STASCIS是唯一一個公開發表的大型的前瞻性隨機對照研究，它給出了強烈的證據支持，推薦行早期手術減壓。

5.2.2 胸段和胸腰段脊髓 關于急性胸椎或胸腰段脊髓損傷后手術時機的選擇，研究關注度比頸髓損傷少的多，文獻比較少，而且質量一般。僅明確早期胸椎骨折穩定手術（72 h內）可以減少平均呼吸機使用天數，重癥監護病房和醫院的總的住院天數，及總的住院費用。腰椎骨折患者，早期手術相對于延遲手術，僅僅醫院住院日減少，其他無差別[18]。這幾項研究均表明，對神經功能恢復，早期減壓手術較之延遲手術并無優勢。對胸腰段脊髓損傷，進一步研究方向應該將早期手術能否促進神經功能恢復努力。目前認為，對于胸腰椎的完全或不完全骨折，如果沒有絕對禁忌癥，手術干預在24 h內預后最好。

現有證據越來越支持早期（24 h內）脊髓減壓手術可以改善SCI后神經功能的恢復，同時可以減少神經系統外其他系統的并發癥，減少損傷后相關住院費用，從而使醫療資源可以達到更好的配置。特別是對于非完全脊髓損傷，證據充分。

6 低溫治療

目前已經有很多基礎及臨床研究證實低體溫治療有益于急性SCI后的神經功能[19-20]。低體溫的具體方法包括：（1）局部低溫，由于動物實驗的有效性，70年代應用于臨床，在急性SCI后行椎板切除術并切開硬膜，暴露脊髓，使用冰鹽水反復沖洗，由于樣本少，缺乏對照，時間窗不一致等，結果不盡如人意，最終導致治療被廢棄。（2）物理降溫，最常用，即利用冰帽、冰袋、冰床、冰鹽水洗胃等臨床常規物理降溫方法達到整體低溫目的，還有一些新的物理降溫設備均能達到降低體溫目的，但非麻醉狀態下患者可能主觀感覺不適，還可能導致長時間的低體溫。（3）血管內降溫，即血管內熱交換導管裝置，這個裝置通過股靜脈置入導管，到達下腔靜脈，封閉循環，然后通過冰鹽水循環降低循環血液，此裝置可快速可靠降低體溫到預定值，相較物理降溫更有效、更準確維持目標體溫。（4）靜脈輸注冰鹽水，此方法是有效、快速、容易實施的降低體溫方法。

未來進一步的基礎及臨床研究需要確定低溫治療的最佳具體值及方式，及低溫治療是否能提高SCI后神經功能的恢復。

7 神經再生治療

脊髓損傷是運動障礙和神經痛的主要病因。以往醫學一直認為，相較于周圍神經，中樞神經及細胞損傷后再生能力很弱，然而近年的研究改變了這種觀點。研究發現，中樞神經的軸突在移植后的周圍神經中有良好的生長，只是體內中樞神經的內環境導致這種生長能力被抑制[21-23]。因此近年臨床中神經科醫生通過神經移植以及神經干細胞、神經膠質細胞移植來改善SCI后神經功能，已取得了令人鼓舞的效果。未來這將是SCI后損傷神經功能恢復的可選治療之一。

8 預后因素

臨床和基礎研究都表明，預后結局和早期臨床處理密切相關。作為研究目的，盡早確定預后因素，可以將患者分層管理，可以更好地分入均質的研究亞組?？偵媛?、神經恢復、功能恢復是最主要的三個預后指標，現在研究都集中于此[24]。

8.1 生存率

急性SCI后即刻死亡率很高，患者在轉送到醫院前就死于他們遭受的重度傷。近來有研究表明，20%的創傷性SCI患者在到達醫院前就已經死亡[24]。這涉及多個因素，包括損傷輕重程度，高位頸髓損傷引發的呼吸和循環功能衰竭等。死亡率在入院后有所降低，但依然很高。據報道，13%的死亡率發生在收住院的開始階段，并確定了危險因素：大于20歲，男性，嚴重的多發傷，并發顱腦損傷。

8.2 神經恢復

隨著神經損傷嚴重度的增加，預期恢復程度會越來越小。在最初神經功能檢測為完全損傷的患者中，僅有10%～15%可轉為不完全損傷狀態。而不完全損傷患者恢復情況良好：1/3 AIS B級患者轉為AIS C級，另1/3轉為C～D。但沒有AIS D級患者能轉為正常神經功能狀態[25]。在SCI完全損傷的患者中，頸椎水平的脊髓損傷恢復情況要好于胸椎脊髓損傷。而SCI不完全損傷患者，二者的神經恢復情況卻基本一致[26]。

8.3 功能恢復

Wilson[27]及其同事基于臨床和影像學依據，發展了一套預測模型，以期能預測SCI后的功能恢復，他們在隨訪時發現，良好的功能狀態可以通過以下幾點預測：始發損傷程度輕，AIS分級低。其次，住院時AIS運動神經元得分大于50分。相反，高齡，磁共振圖像明確能顯示脊髓損傷的水腫和缺血區，則提示預后功能恢復不良。在頸椎脊髓損傷患者中，損傷脊髓的位置高低可能和預后功能恢復相關，在隨訪時發現，遠端的頸髓損傷功能恢復評分比近段更高。

9 結論

急性SCI的診治將會繼續進步，治療措施發展速度很快。神經保護藥物取得了很大進展，手術干預時機大部分也達到了共識。流行病學研究還應當繼續提高，以期對這個疾病實現資源的最優配置。隨著院前及院內研究的持續努力，應當詳盡收集這個領域的研究、發現，以期能更好服務于患者，減輕患者的身心及家庭負擔，同時也會減輕社會負擔。

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如何編寫參考文獻

列出參考文獻的目的，在于引證資料（包括觀點、方法等）的來源，不可從別人的論文中轉抄過來。內部資料，非經正式發表者，一般不作文獻引用，要求引用文獻者必須用閱讀過的、重要的、近5年文獻為準。論著10條左右，論著摘要3～5條，綜述20條左右。

Acute Spinal Cord Injury Review

SHI Longbao TANG Peifu Orthopedic Surgery Department, The General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Pathophysiological processes that comprise the early seconndary phases of spinal cord injury such as spinal cord ischemia, celluar excitotoxicity, ionic dysregulation, and free-radical mediated peroxidation is far greater now than ever before, thanks to substantial laboratory research efforts. These discoveries are now being translated into the clinical, leading to target upfort medical management with a focus on tissue oxygenation and perfusion, and avoidance of hypotension, early transfer to specialized hospital, there is also active explorationg of neuroprotetive and neuroregenerative agents. New data have demonstrating that the timing of spinal cord decompression after injury impacts recovery and early decompression leads to improvements in neurological recovery, this review aims to recent advancements and areas in acute spinal cord injury.

spinal cord injury; neuroregenerativeagents; surgical timing; prognosis

R683

A

1674-9316（2017）10-0065-04

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.10.036

中國人民解放軍總醫院骨科，北京 100853