淺析“Bolar例外”條款對于仿制藥研發及其行政審批程序的影響

鄭希元 李海霞

淺析“Bolar例外”條款對于仿制藥研發及其行政審批程序的影響

鄭希元?李海霞?

本文簡要介紹了“Bolar例外”條款在美國的起源及在中、美、德、日等國的發展狀況。“Bolar例外”條款在我國立法上的確立，對于我國藥品生產廠家，尤其是仿制藥生產廠家意義重大。我國仿制藥生產廠家不僅應合理利用“Bolar例外”條款，充分運用《藥品注冊管理辦法》及相關法律規定中的專利鏈接制度，順利通過藥品行政審批程序，而且應做到仿創結合，在原研藥的基礎上尋找新的創新點，逐步建立起自身的專利保護網絡。

Bolar例外 仿制藥 行政審批 專利鏈接制度 仿創結合

一、“Bolar例外”條款的起源及發展狀況

“Bolar例外”條款起源于美國的Roche Product.Inc. v. Bolar Pharmaceutical Co.案。Bolar公司為了趕在Roche公司所擁有的一件安眠藥有效成分“鹽酸氟西泮”專利到期之后及時推出其仿制產品，在該產品專利期限屆滿前，通過對少量專利藥品進行試驗來收集審批所需要的數據。1983年7月28日，Roche公司對Bolar公司的行為提起了專利侵權訴訟，美國紐約東區地區法院認為：專利保護期屆滿前禁止進行研發商用該專利藥品的試驗等于延長了該專利的保護期。以此判定被告Bolar公司的試驗行為不構成專利侵權。Roche公司提起上訴，美國聯邦巡回上訴法院認為：專利保護期限屆滿前禁止仿制藥的試驗研究確實變相延長了專利保護期，但是，現行法律并沒有此行為不構成專利侵權的相關規定，而對藥品進行生物等效性試驗是有商業目的的，不屬于專利法中的不視為侵權的試驗性使用，判定Bolar公司侵權。①袁紅梅， 尚麗巖， 董麗. 中美“Bolar例外”及其對制藥產業影響的比較［J］. 中國醫藥工業雜志，2010， 41（10）： 786-790.

這一判決結果引起了仿制藥生產廠家的強烈反應，仿制藥生產廠家積極游說國會，并最終促成了《藥品價格競爭與專利期限恢復法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984，又稱Hatch-Waxman法案）的誕生，其規定：“ 如果單純是為了完成和遞交聯邦法律所要求的制造、使用和銷售藥品、獸用藥與生物制品所需的合理相關信息而進行的相關行為，不構成侵權。”該法案對以往的非營利目的的“試驗性使用”豁免原則進行了根本性的修改。盡管仿制藥生產廠家的試驗行為帶有明顯的營利目的，它們的試驗行為也未經專利藥品生產廠家許可，但其制造、使用、許諾銷售或銷售的行為并不侵犯專利權，只要是以向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交相關數據信息為目的即可。隨后Hatch-Waxman法案第202條被編入美國法典35U.S.C.§271（e）（1）中，也即美國專利法中的“Bolar例外”條款：“在美國制造、使用或銷售藥品，需要依照聯邦藥品管理法的規定提交相關研發信息，僅僅為滿足聯邦法律對提交數據的規定而進行的相關行為，如在美國本土制造、使用、許諾銷售或銷售專利藥品或將專利藥品進口至美國本土不認為是專利侵權行為。”而在隨后的美國司法實踐中，“Bolar例外”條款的適用范圍越來越寬松。2005年，在Merck v. Integra案中，美國聯邦最高法院甚至提出：考慮到藥品篩選的高失敗概率，即使沒有將臨床前研究中收集的信息提交給FDA，只要該信息適合于在FDA正規程序中提交，就可以適用“Bolar例外”條款。②單偉光， 沈錫明， 孫國君.“ Bolar例外” 的由來及對我國仿制藥企業的影響［J］. 新西部（下半月）， 2009（8）： 252.

由于“Bolar例外”條款在美國獲得了巨大的成功，因此，其他國家和地區也相繼效仿。

德國在1981年的專利法中制定了試驗性使用例外，即專利法第11條第2款規定：“就專利保護標的所為之試驗目的行為，不為專利權效力所及。”然而，對于藥品以上市為目的而進行的各階段的臨床試驗是否適用該試驗性使用例外條款，在德國仍有很大爭議。自1996～2001年之間，德國聯邦最高法院和憲法法院通過Klinische Versuche I案和 Klinische Versuche II案逐漸建立起適用于“Bolar例外”的特殊規則。法院判決認為：在專利期限屆滿前使用某專利藥品進行試驗獲得信息（無論該信息是關于該藥品未受到專利保護的第二適應癥還是關于該藥品受到專利保護的相同適應癥），即使目的是為了取得上市批準的數據的行為，也屬于試驗性使用例外，不構成侵權。該判決為在專利期限屆滿前對專利藥品進行仿制試驗不構成侵權打開了大門。③趙烽 . 中國的選擇： 藥品專利權的“Bolar例外”［J］. 產業與科技論壇，2008， 7（6）： 97-98.2005年9月6日正式生效的德國新專利法引入“Bolar例外”條款，其允許對藥品有營利目的（上市銷售）的試驗行為適用試驗性使用例外條款，明確擴充了傳統意義上“試驗”的含義。試驗行為不僅包括非營利目的的試驗行為，也包括以營利為目的的試驗行為。④樓杜鵑. 藥品專利Bolar例外條款的發展和應用［J］.中國發明與專利，2011（7）： 80-82.

與美國和德國相同，日本專利法第69（1）條同樣規定了試驗性使用例外，即“專利權的效力，不涉及目的在于試驗或研究的專利發明的實施”，然而該條款并沒有明確何種行為可以構成試驗或研究行為，致使長久以來對于在專利期限屆滿前使用專利藥品進行仿制試驗是否構成侵權，日本法院的判決常常存在爭議。直至1999年4月，在大冢制藥株式會社訴Towa Yakuhin K. K一案中，日本最高法院一致確認東京高等法院的判決：為獲得銷售一種專利藥品的仿制藥的許可之目的而使用專利發明并不是專利侵權，日本試驗性使用例外庇護諸如為滿足行政審查目的而需要的活動。這表明日本承認了“Bolar例外”的特殊規則。此外，法院進一步聲明：超出滿足藥品上市所要求的范圍的行為，例如以在專利期限屆滿后銷售為目的而生產專利藥品的行為是禁止的。⑤楊莉， 李野， 楊立夫. 藥品專利保護的Bolar例外研究［J］.中國新藥雜志，2007， 16（15）： 1145-1148.

此外，加拿大、阿根廷、以色列、澳大利亞以及馬來西亞等國家也紛紛引入“Bolar例外”原則。這表明，“Bolar例外”原則的制度價值已經為大多數國家所認可，這一制度設計平衡了專利權人與社會公眾的利益。⑥楊莉， 李野， 楊立夫. 藥品專利保護的Bolar例外研究［J］.中國新藥雜志，2007， 16（15）： 1145-1148.

二、《專利法》“Bolar例外”條款

據中國醫藥工業信息中心測算，2015年中國仿制藥市場規模約為8436億元，2010～2015年復合年均增長率約為13.26%。2020年我國仿制藥市場規模預計可達14116億元，2015～2020年復合年均增長率預計約為11%。⑦中國醫學科學院藥物研究所，等. 中國仿制藥藍皮書（2016年版）［ M］.北京： 中國協和醫科大學出版社， 2016： 23-25.

我國是仿制藥生產大國，支持國民健康需求的基本藥品中有90%以上需要依靠仿制，西藥專利的83%來自國外，這在世界制藥產業中是少有的。⑧那力， 何志鵬， 王彥志. WTO與公共健康［M］. 北京： 清華大學出版社， 2005： 261-262.正是由于中國醫藥產業的特殊性和《專利法》中對于“Bolar例外”規定的空缺，國外一些醫藥專利權人已針對中國仿制藥生產廠家提出過“Bolar例外”訴訟。

2000年，葛蘭素史克（中國）投資有限公司訴西南合成制藥股份有限公司專利侵權案件中曾涉及“藥品的臨床試驗是否構成侵權”這一問題。當時由于法律的缺位，重慶市中級人民法院一審判決中未就新藥臨床試驗是否構成專利侵權作出正面回答，但全額支持了原告損害賠償的訴訟請求，而該損害賠償數額正是基于被告新藥臨床試驗期間為了新藥注冊而使用專利從而給原告造成的損失計算出來的。⑨吳玉和. 專利藥品的新藥臨床實驗不構成專利侵權?［J］. 中國專利與商標， 2007（2）： 58-59.

2006年北京市第二中級人民法院針對日本三共株式會社訴北京萬生藥業有限公司“奧美沙坦脂片”藥品專利侵權案作出一審判決，認定萬生藥業有限公司為了獲得臨床試驗用藥而使用三共株式會社的專利方法生產藥品，以及使用這些藥品進行臨床試驗和相關申報注冊活動的行為，不構成專利侵權。根據該判例中所確定的審判標準，2007年北京市第二中級人民法院又針對同樣情形的美國禮來公司訴甘李藥業有限公司“雙時相重組賴脯胰島素注射液75/25”藥品專利侵權案，作出了不侵權判決。⑩蔣洪義. 兩難困境中的無奈選擇： 評中國首例“Bolar例外”判例中的法律適用問題［J］. 中國專利與商標，2007（4）： 35-37.

時隔六七年的兩種完全不同的判決體現了中國在“Bolar例外”問題上觀點的轉變，但也暴露了當時《專利法》在應對“Bolar例外”時無法可依的尷尬境界。“Bolar例外”條款的法律缺位，使得中國的藥品生產廠家的發展面臨越來越多的障礙，也使得《專利法》險些成為發達國家實施專利壟斷的工具。

正是為了避免這一結果，2008年修改的《專利法》第69條第（5）項規定了以下抗辯：為提供行政審批所需要的信息，制造、使用、進口專利藥品或者專利醫療器械的，以及專門為其制造、進口專利藥品或者專利醫療器械的，不構成侵權。例如，A藥廠獲得某藥品專利，專利的保護期將于2018年5月1日到期。B藥廠準備于2018年5月1日以后制造并銷售該藥品。但是，由于藥品屬于特殊商品，B藥廠制造的該藥品在上市銷售之前，必須進行大量的試驗并將試驗結果報經國家食品藥品監督管理總局審批：一是對臨床試驗之前進行的非臨床安全性評價結果的審批；二是對臨床研究結果的審批。如果《專利法》不規定“Bolar例外”條款，B藥廠就只能在2018年5月1日之后，在專利權保護期限屆滿后再進行審批行為，而審批程序可能會持續好幾年，而獲得審批之前B藥廠生產的藥品是不能上市銷售的。如此，在隨后這好幾年中，只有A藥廠生產的藥品可以上市銷售（因為其早已經通過國家食品藥品監督管理總局的審批），A藥廠銷售的藥品就獨此一家，別無分店，這就變相延長了A藥廠的專利保護期限，剝奪了B藥廠在A藥廠專利權終止后及時將其競爭產品投放市場的合法權利，其結果明顯不利于維護公眾的利益。

三、“Bolar例外”條款與行政審批

需要強調的是，《專利法》第69條第（五）項中允許進行的行為都只能是為了提供行政審批所需要的信息。除此之外，行為人在專利保護期限內進行的任何其他為生產經營目的制造、使用、許諾銷售、銷售和進口行為都將構成對專利權的侵犯。

其中所稱“信息”的含義和范圍，應當適用《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》的規定，即該信息主要是那些用于評價藥品的安全性、有效性、質量可控性的信息，包括例如非臨床安全性研究信息（包括制備工藝、理化性質、純度、檢驗方法、處方篩選、劑型、穩定性、質量標準、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等）和臨床研究信息（包括臨床試驗和生物等效性試驗）。

其中所稱“行政審批”是僅指中國藥品審評機構（即國家食品藥品監督管理總局）進行的審批，還是也包括其他國家的藥品審評機構進行的審批呢？中國藥品審評機構在進行行政審批的過程中是否考慮藥品的專利申請情況呢？

第一個問題，在《專利法》及其他相關法律中難以得到答案。考慮到加拿大專利法有關條文明確規定也包括外國的行政審批，而且經WTO的爭端解決程序已經被認定為不違反與貿易有關的知識產權協定（TRIPS）的規定，因此將《專利法》第69條第（5）項的規定解釋為涵蓋外國藥品管理機構進行的行政審批并無不妥。從鼓勵并支持中國制藥企業走出國門、邁向世界的角度出發，采用這樣的解釋立場對中國較為有利。①尹新天. 中國專利法詳解（縮編版）［M］. 知識產權出版社. 2012， 9： 641.

針對第二個問題，2017年的《關于鼓勵藥品醫療器械創新保護創新者權益的相關政策（征求意見稿）》第1條規定如下：“建立藥品專利鏈接制度。藥品注冊申請人在提交注冊申請時，應提交其知道和應當知道的涉及相關權利的聲明。挑戰相關藥品專利的，申請人需聲明不構成對相關藥品專利侵權，并在提出注冊申請后20天內告知相關藥品專利權人；相關藥品專利權人認為侵犯其專利權的，應在接到申請人告知后20天內向司法機關提起專利侵權訴訟，并告知藥品審評機構。藥品審評機構收到司法機關專利侵權立案相關證明文件后，可設置最長不超過24個月的批準等待期；在此期間，不停止已受理藥品的技術審評工作。在批準等待期內，如雙方達成和解或司法機關作出侵權或不侵權生效判決的，藥品審評機構應當根據雙方和解或司法機構相關的生效判決不批準或批準藥品上市；超過批準等待期，司法機關未作出侵權判決的，藥品審評機構可以批準藥品上市。受理的藥品申請，申請人未聲明涉及相關專利，而專利權人提出侵權訴訟的，藥品審評機構根據司法機關受理情況將該申請列入批準等待期。藥品上市銷售引發知識產權訴訟的，以司法機關判決為準。”因此，藥品審評機構的任務僅僅是代表公眾對藥品的安全性、有效性以及質量可控性進行評價，對于申請注冊的藥品是否侵犯他人的專利權，無法作出準確的判斷，也不具有判斷藥品專利是否侵權的職能。所以，中國、美國等大多數國家均要求藥品注冊申請人而不是藥品審評機構對申請藥品所涉及的專利情況負責。當涉及實際的專利沖突時，藥品專利鏈接制度僅僅需要激活使法院處理當事人之間的專利糾紛的法定條件，將侵權訴訟留給法院去解決，而不是在藥品專利鏈接程序中作出注冊申請的藥品是否侵權的結論。

此外，《專利法》第69條第（5）項并沒有限定在專利權保護期限的何種階段才允許進行規定的行為，《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》也沒有相關內容的規定。但是2007年《藥品注冊管理辦法》第19條規定：“對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內提出注冊申請。”其中“專利期屆滿前2年內”的規定存在極大的不確定性，對注冊申請人的申請時間的界定沒有保障。上述規定是建立在“專利期屆滿時間是確定的”這一基本假設前提下的。然而，我國《專利法》第44條第1款規定：“有下列情形之一的，專利權在期限屆滿前終止：（一）沒有按照規定繳納年費的；（二）專利權人以書面聲明放棄其專利權的。”《專利法》第45條規定：“自國務院專利行政部門公告授予專利權之日起，任何單位或者個人認為該專利權的授權不符合本法有關規定的，可以請求專利復審委員會宣告該專利權無效。”因此，對于專利權在預期的專利期屆滿前失效的情況，“專利期屆滿前2年”如何開始計算？我國相關制度都沒有作出明確的規定和解釋，這必然會導致實踐操作過程中的混亂，申請人無法知曉在上述情況下何時可以提出藥品注冊申請。因此，“專利期屆滿前2年內提出注冊申請”的規定似乎喪失了其應有的作用。

也許正是基于這種考慮，2016年公開征求意見的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》第129條規定“對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以提出上市申請 ”中刪除了“在該藥品專利期屆滿前2年內提出注冊申請”的規定。刪除該規定，表明申請人可以盡可能早地準備好行政審批所需要的信息，而不受2年時間的限制，但是可能產生新的問題：由于藥品審評機構對于申請注冊的藥品是否侵犯他人的專利權，無法作出準確的判斷，也不具有判斷藥品專利是否侵權的職能，并且我國相關制度中并沒有規定申請人未提供相關專利聲明或提供的專利聲明不真實時所需承擔的法律責任，所以可能存在申請人在藥品專利仍有相當長的存續期（例如10年）時假借“上市申請”之名，而行“以銷售為目的生產專利藥品”之實，從而造成藥品專利權人巨大的經濟損失。因此，筆者認為，除了應明確規定藥品審評機構對專利聲明負有審查責任，并且對于提供專利聲明的申請人也應該規定相應的法律責任之外，對于他人已獲得中國專利的藥品，可以要求申請人按照以下幾種情況分別提出上市申請：（1）對于藥品專利權仍處于存續期間的，申請人可以在該藥品專利期限屆滿前一定時間（例如2年）內提出上市申請；（2）對于藥品專利權因未按照規定繳納年費的或專利權人以書面聲明放棄其專利權而導致專利權在期限屆滿前終止的，申請人可以在國務院專利行政部門發出相關專利公告后提出上市申請；（3）對于藥品專利權被宣告無效，藥品專利權人在收到專利復審委員會宣告藥品專利權無效的審查決定之日起三個月內未向人民法院提起訴訟的，則該審查決定生效，此時申請人可以在該審查決定生效后提出上市申請；（4）對于藥品專利權被宣告無效，藥品專利權人在法定期限內向人民法院提起訴訟的，申請人可以在人民法院作出維持專利復審委員會審查決定的生效判決后提出上市申請；若人民法院撤銷了專利復審委員會審查決定，或者在該藥品原有專利期屆滿前一定時間（例如2年）時人民法院仍未作出生效判決的，申請人可以在該藥品原有專利期屆滿前一定時間（例如2年）內提出上市申請。

四、仿制藥研發的未來出路

1.充分利用“Bolar例外”條款

2008年修改的《專利法》加入“Bolar例外”條款之后，我國廣大仿制藥生產廠家應當合理利用“Bolar例外”規則證明其仿制藥不構成對相關藥品專利侵權，充分運用《藥品注冊管理辦法》及相關法律文件中的專利鏈接制度，盡可能早地（新的《藥品注冊管理辦法》還未公布，根據現行法律規定為專利期屆滿前2年內）準備好行政審批所需要的材料（包括其知道和應當知道的涉及相關專利權利的聲明），以便順利通過藥品行政審批程序，同時在提出注冊申請后應及時告知相關藥品專利權人，以便維持公平有序的市場環境。由此可見，“Bolar例外”條款的引入，對于我國廣大仿制藥生產廠家來說，無疑是一個良機，為在專利保護期限屆滿前鼓勵中國仿制藥產業發展，避開與原研藥的跨國公司在專利上的摩擦，避免侵權訴訟，以及滿足社會大眾尤其是中低收入群體的藥品需求，提供了明確的法律依據，影響深遠。

2.仿創結合保護自己的創新點

仿制藥生產廠家不應僅僅立足于仿制，還應強調仿創結合，在藥物研發的過程中對創新點及時進行專利保護。仿制藥生產廠家可以申請新的制備方法專利，尋找新劑型、新晶型、水合物、溶劑化物等新創新點進行專利保護，逐步建立起自身的專利保護網絡。

例如，在百時美施貴寶的原研藥紫杉醇注射劑（商品名為泰素）的基礎上，2003年綠葉制藥集團有限公司開發了紫杉醇脂質體新劑型（商品名為力撲素），解決了紫杉醇以下溶解性問題：紫杉醇本身難溶于水，為了做成注射劑，不得不在藥物中添加表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油，但該溶劑會引起多種毒副反應。綠葉制藥集團有限公司為解決了上述問題而發明了脂質體新劑型，從而獲得了巨大的經濟效益。2014年中國藥學會樣本醫院銷售數據庫顯示，力撲素銷售額為7.5億元，份額遠超原研藥。

又如，全球仿制藥巨頭以色列梯瓦（Teva）制藥公司仿制輝瑞子公司法瑪西亞普強公司（Pharmacia &Upjohn）的專利藥品“利奈唑胺”（linezolid）。雖然年銷售額超過14億美元的利奈唑胺的專利將于2021年到期，但是梯瓦制藥公司卻早早地開始了藥物的改進研究工作，在原研藥的30余件授權專利（例如，US6514529：唑烷酮片劑；US6559305：利奈唑胺-晶型II）基礎上，2005年開始申請多件專利（例如，US20080045707A1：利奈唑胺中間體的制備方法；EP1749517A1：包含利奈唑胺 IV型的穩定藥物組合物）。2009年12月，梯瓦制藥公司發起無效宣告請求，2010年1月遭遇輝瑞的侵權訴訟，最終于2012年5月29日和輝瑞達成和解協議，2015年梯瓦制藥公司的首仿藥成功上市。

總之，仿制藥生產廠家需積極掌握行業動態，充分利用“Bolar例外”條款，積極仿制出安全、有效的藥品，施惠于公眾，以求產生多贏效應。同時，在開發仿制藥的同時，仿制藥生產廠家也需提高自主創新能力，加強知識產權保護意識，構建具有自身特色的專利戰略管理模式，在借鑒國際經驗的基礎上，仿創結合、積極研發新藥，逐步構筑起一個以基本專利聯合外圍專利形成的完整的專利保護網絡，使我國廣大仿制藥生產廠家在未來的醫藥行業競爭中立于不敗之地。

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