新型納米藥物克服腫瘤化療抗藥性的研究

孫琦

【摘 要】 現(xiàn)階段，癌癥是人類必須直面的最可怕的病魔之一。由于其他方法的不確定性，化學(xué)治療成為目前可以有效抑制癌癥的不錯方法。但是由于化學(xué)治療所使用藥物具有較高的毒性以及重復(fù)使用所帶來的抗藥性問題，使得化學(xué)治療的臨床效果不是很理想，而且近九成的癌癥患者的死亡原因和抗藥性有直接關(guān)系。所以找到一個可以降低腫瘤細(xì)胞并且提高它對化療的敏感度的方法成為了許多腫瘤專家的夢想，但是半個世紀(jì)過去了并沒有一個切實(shí)可行的方法。不過最近有好消息傳來，由于納米顆粒進(jìn)去癌癥細(xì)胞比較容易，那我們就可以對金屬富勒烯納米顆粒進(jìn)行適當(dāng)?shù)母脑欤@樣改造后的顆粒既可降低腫瘤細(xì)胞的抗藥性又對腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞順鉑有很好的促進(jìn)作用。

【關(guān)鍵詞】 新型納米藥物 化療 腫瘤耐藥性

1 腫瘤多藥耐藥的產(chǎn)生

腫瘤多藥耐藥性具體是指腫瘤細(xì)胞對多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象。這使腫瘤患者的治療難度大大增加，它也是目前腫瘤化療所面臨的最大困難，多藥耐藥的產(chǎn)生過程比較復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞首先是對一種常用藥物產(chǎn)生抗藥性，之后又對其他的抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性，它的生物學(xué)機(jī)制涉及很多方面：腫瘤細(xì)胞多次接觸化療藥物后，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使藥物不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的耐藥基因過度表達(dá)，該基因編碼的蛋白質(zhì)起著一種生物泵的作用，能將進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的化療藥物不斷地泵出腫瘤細(xì)胞，這時只有提高藥物濃度才有可能達(dá)到原來的療效；誘導(dǎo)藥物代謝酶的活性增加，使進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的藥物失活；誘導(dǎo)能與藥物特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，阻止藥物與靶作用部位結(jié)合。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性與許多種因素有關(guān)，直到今天，腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的機(jī)理還沒有明確的解釋。但有一點(diǎn)是毋庸置疑的，即在體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如PgP蛋白、MRP1蛋白和BCRP蛋白的過度表達(dá)有密切的關(guān)系。這些耐藥蛋白能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)移出去，因此能夠降低細(xì)胞內(nèi)藥物的有效濃度，從而降低藥物對腫瘤細(xì)胞的毒副作用，降低化學(xué)藥物的治療效率。鑒于腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生多藥耐藥性的特性，所以臨床上的用藥原則為：用藥次數(shù)盡量少，每次用藥量要足，避免多次少量的重復(fù)給藥；采用序貫用藥，而不是只使用一種藥，而且，要注意變換合并用藥的組合方案，最大程度上，多藥耐藥性的發(fā)生。

2 傳統(tǒng)化療藥物的缺點(diǎn)

化療藥物（包括順鉑）可以通過不同作用機(jī)制使腫瘤細(xì)胞死亡。化療藥物對正常分裂的細(xì)胞也具有殺傷性是由于它的較強(qiáng)毒性和非特異性殺傷作用。比如，正常分裂的骨髓細(xì)胞和小腸內(nèi)皮細(xì)胞一般也會遭到化療藥物的傷害。所以大部分化療藥物具有兩面性，既能抑制腫瘤細(xì)胞生長但同時也對腫瘤患者的正常組織和功能器官產(chǎn)生很大的毒副作用。順鉑的典型副作用如耳毒性、神經(jīng)毒性、腎臟毒性、惡心、嘔吐、禿頭癥等。由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的局限，現(xiàn)階段還有不能根治的癌癥，比如多數(shù)常見實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及前列腺癌等。因此，新型抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)勢迫在眉睫。近幾年來，隨著分子腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，新的抗腫瘤藥物開始出現(xiàn)，抗癌藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個嶄新的階段。

3 新型納米藥物的優(yōu)越性

納米技術(shù)的快速發(fā)展使人們有機(jī)會觀察研究藥物到分子和原子水平，并最終達(dá)到操縱單個原子的高度，在納米尺度上制備出具有特定活性和功能的納米化療藥物分子。雖然納米藥物已開始被研究，但是，目前腫瘤納米治療領(lǐng)域的研究主要集中在攜帶抗癌藥物或作為腫瘤成像試劑的納米載體顆粒的篩選和高效檢測腫瘤生物學(xué)特性的納米敏感器件的研制方面，而對納米顆粒自身是否可以抵抗腫瘤的研究還少之又少。分子的表面特性可以影響到納米顆粒與腫瘤細(xì)胞膜等的特異相互作用。負(fù)電荷表面往往使納米顆粒更易被清除，而中性的表面在延長納米顆粒在體內(nèi)的循環(huán)時間方面有很好的作用。納米顆粒有利于提高局部用藥的滯留性，并且能夠增加藥物與靶位點(diǎn)的接觸時間與接觸面積，這主要是因?yàn)樗姓掣叫院托〉牧剑虼耍挚商岣呋熕幬镂盏纳锢枚取４送猓芯堪l(fā)現(xiàn)，具有高效低毒抑制腫瘤生長的Gd@C82（OH）22納米顆粒，可以促進(jìn)對順鉑等化療藥物耐藥細(xì)胞的內(nèi)吞功能，從而有效地增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，通過阻斷DNA遺傳物質(zhì)的復(fù)制，進(jìn)一步抑制耐藥腫瘤細(xì)胞的繁殖。金屬富勒烯Gd@C82（OH）22納米顆粒獨(dú)特藥效學(xué)功能研究為惡性腫瘤的有效治療開辟了一條新的治療途徑。

4 結(jié)論

腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的產(chǎn)生，給腫瘤患者的治療帶來了極大的困難，也是目前腫瘤化療面臨的最大難題，要想解決多藥耐藥的問題，必須要研究腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)理，并積極尋求有效的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的對策。具有高效低毒抑制腫瘤生長的Gd@C82（OH）22納米顆粒，能夠促進(jìn)對腫瘤耐藥細(xì)胞的內(nèi)吞功能，從而有效地增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物有效致死濃度，進(jìn)一步抑制耐藥惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。這不僅發(fā)現(xiàn)了一個全新的高效克服臨床惡性腫瘤耐藥性的逆轉(zhuǎn)機(jī)制，也為新型納米藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，提供了科學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。對有可能應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的Gd@C82（OH）22納米顆粒抗腫瘤效應(yīng)進(jìn)行全面、系統(tǒng)的深入研究，并做出相應(yīng)的生物學(xué)評價至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

[1]KambA，WeeS，LengauerC.Why is cancer drug discovery so difficult？ Nat Rev Drug Discov，2007，6：115120