糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李芳 鄧玲

糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李芳1鄧玲2

糖尿病是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，已成為全世界的威脅人類健康的疾病。每年約有數(shù)以百萬(wàn)糖尿病患者因其并發(fā)癥而致殘或死亡，導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病最常見(jiàn)眼部微血管并發(fā)癥，也是致盲的重要眼病之一，已成為世人尤以關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題。但是目前關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變主要與多元醇代謝亢進(jìn)、蛋白激酶C活化、非酶糖化反應(yīng)、氧化還原異常等有關(guān)。文章主要通過(guò)MCP-1和VEGF與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制展開(kāi)綜述，提出MCP-1和VEGF在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制上可能存在共同通路的觀點(diǎn)。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；發(fā)病機(jī)制；MCP-1；VEGF

1 MCP-1與DR的發(fā)病機(jī)制

趨化因子（Chemokines）屬于小分子分泌性蛋白質(zhì)。趨化因子根據(jù)末端氨基酸殘基位置可分為4個(gè)家族，分別是C-X-C，CC，C和CX3C。其中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）屬于CC趨化因子家族，可由多種類型的細(xì)胞分泌，在人體內(nèi)主要發(fā)揮趨化性、吞噬性和促進(jìn)炎性因子合成等多種作用。MCP-1作為重要的炎性趨化因子之一，目前有研究支持，MCP-1參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)于MCP-1引起DM的研究，目前有兩種說(shuō)法，一種是單核細(xì)胞趨化蛋白-1從DR患者發(fā)病時(shí)起，其表達(dá)逐漸增加，說(shuō)明炎癥反應(yīng)由此就開(kāi)始了。而當(dāng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管開(kāi)始出現(xiàn)缺血缺氧損傷時(shí)，單核細(xì)胞趨化蛋白-1開(kāi)始了高表達(dá)，并趨化和激活單核或巨噬細(xì)胞，使其開(kāi)始向著被損傷的位置發(fā)生定向的遷徙和聚集。當(dāng)細(xì)胞到達(dá)病變處后，巨噬細(xì)胞開(kāi)始釋放一系列的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子，一方面促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞發(fā)生增生和聚集，加速疾病進(jìn)程；另一方面可上調(diào)MCP-1的表達(dá)，進(jìn)而加重疾病的發(fā)生與發(fā)展。MCP-1在DR發(fā)展過(guò)程中的作用是持續(xù)存在的，即DR發(fā)展實(shí)際上可以看作是一個(gè)持續(xù)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。

另一種是MCP-1通過(guò)誘導(dǎo)自身組織合成組織因子[1-2]，因?yàn)槠渚哂星澳冈墓δ埽赏ㄟ^(guò)自分泌的方式，由巨噬細(xì)胞發(fā)生。Jiang等[3]研究表明增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）組患者與NPDR組和DM組患者比較，血清中MCP-1的水平顯著升高，據(jù)此認(rèn)為，DR的發(fā)生可能與MCP-1因子有關(guān)，并且MCP-1的含量與DR的嚴(yán)重程度成正比。Nawaz和Van等[4]報(bào)道到，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）組患者與NPDR組和DM組患者比較，玻璃體液中MCP-1的水平顯著升高，據(jù)此提出，MCP-1參與了PDR的發(fā)病機(jī)制。Dong等[5]報(bào)道，DR組患者房水中MCP-1水平隨著DR病情進(jìn)展其水平可逐漸增加，較DM組顯著升高。褚利群等[6]報(bào)道，早期監(jiān)測(cè)糖尿病患者的MCP-1的水平對(duì)預(yù)防DR的發(fā)生有重要的臨床價(jià)值。

1.1 高血糖與MCP-1

高血糖狀態(tài)可以刺激SMC、EC合成并分泌MCP-1，葛欣聯(lián)[7]等研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平和糖化血紅蛋白越高，血清和單核細(xì)胞中的MCP-1含量與越多，表明高血糖狀態(tài)越高越久，則MCP-1水平越高。Lee等研究發(fā)現(xiàn)，將內(nèi)皮細(xì)胞放入葡萄糖和甘露醇培養(yǎng)液中分別培養(yǎng)一周后，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，MCP-1在葡萄糖培養(yǎng)液中的含量比甘露醇培養(yǎng)液中的含量明顯增加。高血糖狀態(tài)主要通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起大量的高活性氧自由基的釋放，進(jìn)而通過(guò)NF-KB途徑進(jìn)一步激活一系列細(xì)胞因子，使MCP-1不斷的增加。

1.2 血管緊張素Ⅱ與MCP-1

Ang Ⅱ是一種血管活性物質(zhì)，具有收縮血管和參與AS形成的作用，血管壁的炎性反應(yīng)主要與高活性氧自由基、細(xì)胞因子、黏附分子的生成有關(guān)，尤其是與MCP-1的表達(dá)有關(guān)。DR患者由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，RAS系統(tǒng)被激活，血糖越高，系統(tǒng)就越早被激活，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平增加。Kaur等研究發(fā)現(xiàn)，趨化炎性細(xì)胞向血管壁聚集，主要是因?yàn)锳ngⅡ可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子刺激EC表達(dá)MCP-1增加。

1.3 氧化應(yīng)激與MCP-1

氧化應(yīng)激（ROS）是指在外界刺激下，氧化能力超過(guò)了機(jī)體有限的承受能力時(shí)，就容易出現(xiàn)調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致組織的損傷和細(xì)胞的凋零。其中高血糖可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。ROS不僅可以通過(guò)激活MAPK途徑使MCP-1水平高表達(dá)，也可以通過(guò)PKC途徑加強(qiáng)高血糖對(duì)MCP-1的作用。有研究表明，DR患者循環(huán)系統(tǒng)血液中LDL被氧化成ox-LDL，ox-LDL促使EC損傷，從而啟動(dòng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而促使EC分泌MCP-1增加，促使血管發(fā)生病變。

1.4 炎性反應(yīng)與MCP-1

NF-κB是炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子之一，其可以通過(guò)激活MCP-1的基本表達(dá)轉(zhuǎn)錄，從而使MCP-1的表達(dá)水平增加。2型糖尿病患者血清中，炎性細(xì)胞因子含量升高，能刺激EC分泌更多的MCP-1。有研究報(bào)道，MCP-1是炎性反應(yīng)早期的血管炎性反應(yīng)因子，通過(guò)進(jìn)行阻斷血管炎性反應(yīng)因子MCP-1的治療，可以延緩微血管病變的發(fā)生[8]。

2 VEGF與DR的發(fā)病機(jī)制

VEGF能有效的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，使血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖，從而促進(jìn)新生血管的形成[9-10]。有研究表明，DR患者血清中VEGF的水平隨著病變的加重而逐漸增加，并且具有顯著性差異，這提示VEGF在DR的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，并且跟病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11-12]。在正常情況下，血清中VEGF在人體中處于低表達(dá)水平，就可以維持人體正常的血管生長(zhǎng)和保持血管密度生理的穩(wěn)定。但是在病理情況下，比如DR患者，常常有缺血和缺氧，血液中高糖基化終末產(chǎn)物、血管緊張素2升高等都會(huì)刺激VEGF的分泌增加[13]。

2.1 PKC與VEGF

DM患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管滲透性增加、血管新生、基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)的增厚都與PKC激活有關(guān)。VEGF可以特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞原有內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，使基底膜松動(dòng)，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成[14]。PKC主要通過(guò)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)DM的發(fā)生。持續(xù)高糖亦可激活PKC信號(hào)通路。

2.2 缺血、缺氧、AGEs與VEGF

缺血、缺氧、AGEs等可引起VEGF的分泌增多，主要由視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞分泌[14]。同時(shí)VEGF一方面可以誘導(dǎo)血管黏附因子表達(dá)的增多，另一方面還能增加白細(xì)胞的黏附，進(jìn)一步加重組織的缺血缺氧。VEGF也是一種特異性的血管滲漏因子，主要可增加視網(wǎng)膜的通透性，引起視網(wǎng)膜滲出、出血和黃斑水腫[15]。另外，VEGF促進(jìn)有絲分裂的作用很強(qiáng)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，使血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，造成視網(wǎng)膜上微血管的形成，最終導(dǎo)致黃斑發(fā)生水腫或囊樣水腫[16-17]。

研究表明，DM患者的血清及玻璃體腔中VEGF和MCP-1的表達(dá)均上調(diào)[18-19]。給予玻璃體腔抗VEGF治療后，PDR患者VEGF及MCP-1的表達(dá)均減少，說(shuō)明抗VEGF藥物不僅能作用于VEGF，也能作用于MCP-1，也說(shuō)明VEGF和MCP-1在DM的發(fā)病機(jī)制上可能存在共同通路[20]。目前關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的發(fā)病機(jī)制尚不明確，VEGF和MCP-1在形成糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制中兩者之間的關(guān)系可能成為新的研究要點(diǎn)，VEGF和MCP-1具體的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

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Progress in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy

LI Fang1DENG Ling2
1 Department of Ophthalmology, Xiangyang No.1 People’s Hospital, Hubei University of Medicine, Xiangyang Hubei 441000,China; 2 Department of Ophthalmology, Jinzhou Medical University of Hubei University of Medicine of Postgraduate Training Base, Xiangyang Hubei 441000, China

Diabetes is a common and frequently-occurring disease, it has become a worldwide threat to human health. Each year, millions of diabetes patients result in serious social and family burden because of their complications and disability or death. Diabetic retinopathy (DR) is the most common ocular microvascular complications of diabetes, and is also one of the important blinding eye diseases. It has become a social problem and gets the world’s attention. However, the pathogenesis of diabetic retinopathy is not clear, most scholars believe that diabetic retinopathy is mainly related to polyol metabolism hyperactivity, protein kinase C activation, nonenzymatic saccharification reaction, redox abnormalities and so on. The literature reviews the pathogenesis of diabetic retinopathy through MCP-1 and VEGF,proposes that the MCP-1 and VEGF may have a common pathway with the pathogenesis of diabetic retinopathy.

diabetic retinopathy; pathogenesis; MCP-1; VEGF

R587

A

1674-9308（2017）29-0060-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．29．031

1 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院眼科，湖北 襄陽(yáng)441000；2 錦州醫(yī)科大學(xué)湖

北醫(yī)藥學(xué)院研究生培養(yǎng)基地眼科，湖北 襄陽(yáng) 441000

醫(yī)學(xué)論文的寫(xiě)作模式

醫(yī)學(xué)論文內(nèi)容千差萬(wàn)別，但寫(xiě)作有一定模式，一篇完整的醫(yī)學(xué)論文的主體項(xiàng)目應(yīng)包括：（1）文題；（2）作者署名；（3）摘要；（4）關(guān)鍵詞；（5）引言（由此起才進(jìn)入論文正文）；（6）材料和方法（或改為臨床資料分析）；（7）結(jié)果；（8）討論；（9）參考文獻(xiàn)。論著、綜述、講座等一般不宜超過(guò)5 000字。多年來(lái)中外文期刊對(duì)論著文章的結(jié)構(gòu)已形成了通用模式，正文內(nèi)容主要由引言（Introduction）、材料和方法（Materials and Methods）、結(jié)果（Results）和（and）討論（Discussion）等部分組成，英文簡(jiǎn)稱為IMRAD。此模式并非一成不變，可根據(jù)其具體情況改動(dòng)。