替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤的療效觀察

周頤 徐秋萍 榮躍 朱嫻雅 曾麗麗 王靜 張瓊妍 徐穎潔 王舒雯

·療效觀察·

替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤的療效觀察

周頤 徐秋萍 榮躍 朱嫻雅 曾麗麗 王靜 張瓊妍 徐穎潔 王舒雯

目的觀察替吉奧口服化療治療晚期惡性胃腸道腫瘤的近期療效及不良反應。方法對33例有可測量病灶的晚期胃腸道腫瘤進行標準劑量替吉奧單藥口服化療，按體表面積予不同化療劑量，連續給藥14 d，停止7 d為1個周期，每2個周期評估，觀察其近期療效及不良反應。結果33例患者中部分緩解PR 4例、穩定SD 21例、進展PD 8例，客觀有效率12.1%，疾病控制率75.8%。最常見的不良反應為血液學毒性、肝損害、胃腸道反應及皮膚色素沉著等。結論替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤近期療效肯定，具有安全、低毒、便利等優勢延緩腫瘤進展，改善生存質量。

替吉奧；晚期胃腸道惡性腫瘤；化療

伴隨人類社會經濟、生態環境、人口結構以及生活方式的發展變化，惡性腫瘤已成為全球公認的首要死因。而消化道腫瘤，尤其是胃腸道惡性腫瘤無論在發病率或死亡率排名中位于首位，嚴重威脅居民健康[1]。而消化道腫瘤共同特點是起病隱匿、進展迅速、早期轉移、惡性度高，診斷時多數已處于進展期或晚期，喪失了手術的最佳時機。而對于晚期胃腸道腫瘤患者，積極的姑息性化療仍然可以延緩腫瘤進展，改善患者生存質量。我院于2012年12月—2016年12月以替吉奧單藥口服化療，用于老年高齡及無法耐受靜脈化療的晚期消化道惡性腫瘤患者33例，近期療效肯定，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院于2012年12月—2016年12月應用國產替吉奧膠囊單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤33例，其中胃癌23例，腸癌10例。33例中男性21例，女性12例，年齡36～88歲，平均年齡（69.6±13.7）歲。所有患者均為無手術指征或手術后復發轉移的晚期胃腸道惡性腫瘤患者，均經病理學及影像學證實，體內至少有≥1個可測量病灶，ECOG評分2分及以下，預計生存期≥3個月。

1.2 治療方法

按不同患者的體表面積，替吉奧膠囊（維康達）80 mg/d（S＜ 1.25 mg/m2）、100 mg/d（S=1.25～ 1.5 mg/m2）、120 mg/d（S＞1.5 mg/m2）分2次餐后服用，連用14 d，間隔7 d，每21 d為1個周期。連用2周期后評估療效。化療前給予止吐護胃保肝治療。治療進行至病情進展或不能耐受時終止。

1.3 療效評價

近期療效評價按1981年世界衛生組織（WHO）制定的標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD）和進展（PD）。客觀有效率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。抗癌藥物毒性反應分級標準按WHO常見毒性標準進行評定，分為0～Ⅳ°。

2 結果

2.1 療效

所有患者均完成了至少2周期化療。33例患者中完全緩解CR0例，部分緩解PR 4例（12.1%）、穩定SD 21例（63.6%）、進展PD 8例（24.3%），客觀有效率12.1%，疾病控制率75.8%。

2.2 毒副反應

替吉奧治療晚期胃腸道腫瘤發生毒副反應主要包括：（1）骨髓抑制：發生率45.5%（15/33）、白細胞減少發生率36.4%（12/33），其中III°～IV°白細胞減少2例；血小板減少發生率9%（3/33），其中III°～IV°血小板減少1例；其余均為I°～II°骨髓抑制。（2）肝功能損害：發生率27.3%（9/33），均為輕度肝功能損害。（3）胃腸道反應：發生率21.2%（7/33），其中惡心嘔吐發生率9%（3/33），腹瀉發生率9%（3/33），納差3%（1/33），其中III°胃腸道反應有3例。（4）皮膚色素沉著：發生率15.2%（5/33）。其余不良反應主要包括：周身不適、乏力等，一般不影響化療實施。見表1。

3 討論

晚期胃腸道腫瘤的治療目標是盡量延長患者帶瘤生存時間，盡量改善患者生活質量。手術目前仍是根治胃腸道腫瘤的唯一手段，盡管對于晚期胃腸道腫瘤，各種轉化治療的臨床試驗如火如荼，但結果差強人意。對于晚期胃腸道腫瘤患者，姑息手術不僅不能改善預后，延長生存期，甚至不如單純姑息化療有效[2]。目前研究表明，對于晚期胃腸道腫瘤，化療與最佳支持治療相比，可明顯改善患者生活質量，延長生存期，中位存活時間可達7.5～12月[3]。

S-1由日本太和藥業公司研發，1999年在日本首次上市，主要適應征為胃癌及頭頸部癌。2003年在日本被批準用于進行性或轉移性結直腸癌。替吉奧是國產S-1，是第三代氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀組成的復方制劑。口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變為氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤作用，在腫瘤組織中維持較高濃度，化療指數為氟尿嘧啶雙倍，而毒性僅為20%左右，以低毒高效、口服便利在日本成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線用藥[4-7]。在日本，晚期胃癌有80%患者口服替吉奧，總有效率高達44.6%，有效率甚至超過一些聯合用藥方案[8]。

本組研究是以替吉奧單藥口服，應用于老年高齡及無法耐受靜脈化療的晚期消化道惡性腫瘤患者。雖然入組人數偏少，從目前有限數據來分析，可見雖然替吉奧在本組客觀有效率方面不算高，僅達到12.1%，且沒有1例CR，但是疾病控制率確高達75.8%。在這33例患者中，1例84歲老年女性，經胃鏡病理、CT診斷為胃竇腺癌伴脾臟、結腸系膜轉移，無法手術，僅口服替吉奧單藥持續4年，已口服40個療程，除了I°骨髓抑制及皮膚色素沉著以外，未見明顯毒副反應，延長患者生存期，改善了生存質量，避免了長期住院的痛苦，減輕了社會醫療及家庭的經濟負擔。本研究中毒副反應，主要集中在血液學毒性、肝損害、胃腸道反應及皮膚色素沉著四個方面。其中III°～IV°骨髓抑制僅占9%（3/33），且通過GM-CSF、TPO、IL-11等藥物治療，基本不影響化療應用。III°胃腸道反應占9%（3/33），其中腹瀉2例、惡心嘔吐1例，經藥物治療均可緩解，亦無中斷治療案例。綜合分析，替吉奧單藥治療晚期胃腸道惡性腫瘤近期療效肯定，具有安全、低毒、便利等優勢，延緩腫瘤進展，改善生存質量。

晚期胃腸道腫瘤的研究熱點除了維持治療、轉化治療、靶向治療外，目前免疫治療更是前沿方向。2017年10月由日、韓、中國臺灣三地共同參與研究的PD-1抗體納武單抗（nivolumab）[9]用于晚期胃或胃食管交界部癌癥患者的研究結果發布于《柳葉刀》雜志，與安慰組相比，納武單抗在中位總生存期及生存率方面有一定優勢，或許是經治晚期胃或胃食管交界部癌癥患者一種新選擇。在結直腸癌領域，在最近的一項NCT01876511單臂臨床試驗中，揭示了在DNA錯配修復狀態指導下的抗PD-1免疫治療在晚期結直腸患者中的療效。在已經接受過多線標準治療后失敗的晚期結直腸癌患者中，PD-1抗體在錯配修復缺陷dMMR的人群中達到了60%的有效率和92%疾病控制率[10]。盡管臨床上晚期結直腸癌患者中dMMR的比例很小，但是這一研究進展仍然開創了基因表型指導免疫治療的先河[11]。期待腫瘤免疫治療帶來腫瘤診療領域的新格局，從而進一步改善晚期胃腸道腫瘤的預后。

[1]Jernal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90．

[2]Gotoda T，Yanagisawa A，Sasako M，et al. Incidence of lymphnode metastasis from earIy gastric cancer：estimation with a large number of cases at two large centers[J]. Gastric Cancer，2000，3（4）：219-225．

[3]Alberts SR，Cervantes A，van de Velde CJ. Gastric cancer epidemiology，pathology and treatment[J]. Ann Oncol，2003，14（Suppl 2）：31-36．

[4]Sato A，Ito T，Tomita T，et al. Chemotheraphy of gastric cancer-a review of clinical trials in Japan[J]. Gan To Kaggku Ryobo，2002 29（9）：1522-1531．

[5]Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine[J]. N Engl J Med，2007，357（18）：1810-1820．

[6]Shimada Y，Hamaguchi T，Mizusawa J，et al. Randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with oral uracil and tegafurplus leucovorin versus intravenous fluorouracil and levofolinate in patients with stage III colorectal cancer who have undergone Japanese D2/D3 lymph node dissection：：final results of JCOG0205[J]. Eur J Cancer，2014，50（13）：2231-2240．

[7]Yoshida M，Ishiguro M，Ikejiri K，et al. S-1 as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer：a randomized phase Ⅲstudy（ACTS-CC trial）[J]. Ann Oncol，2014，25（9）：1743-1749．

[8]Cao C，Zhang X，Kuang M，et al. Survival benefit from S-1 as compared to fluorouracil in Asian patients with advanced gastrointestinal cancer：A meta-analysis[J]. Cancer Sci，2014，105（8）1008-1014.

[9]Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet，2017，390（10111）2461–2471.

[10]Le DT，Uram JN，Wang H，et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. N Engl J Med，2015，372（26）2509-2520.

[11]蔡國響，戴衛星，蔡三軍. 結直腸癌多學科綜合治療的現狀與未來[J]. 中華胃腸外科雜志，2016，19（6）：607-611.

To Observe the Curative Effect of Tegafur in the Treatment of Advanced Gastrointestinal Malignant Tumor

ZHOU Yi XU Qiuping RONG Yue ZHU Xianya ZENG Lili WANG Jing ZHANG Qiongyan XU Yingjie WANG Shuwen Department of Tumor Hematology, Wuzhong People's Hospital of Suzhou City, Suzhou Jiangsu 215128, China

ObjectiveTo observe the efficacy and adverse reactions of oral S-1 chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal malignant tumor.Methods33 cases of advanced gastrointestinal cancer with measurable disease standard dose of tegafur oral chemotherapy, different doses of chemotherapy were deposited on the body surface, 14 d was given continuously, 7 d was stopped for 1 cycle, and every 2 cycles was evaluated,and its short-term effect and adverse reaction were observed. ResultsOf the 33 cases, 4 cases of PR were relieved, 21 cases were stable SD, and 8 cases were progresses in PD. The objective effective rate was 12.1%, and the disease control rate was 75.8%. The most common adverse reactions were hematological toxicity, liver damage, gastrointestinal reaction and skin pigmentation, etc.ConclusionTegafur in the treatment of advanced gastrointestinal malignant tumor in recent curative effect, low toxicity,has the advantages of safety, convenience and other advantages, delay the progress of tumor, improve the quality of life.

tegafur; advanced gastrointestinal malignant tumor;chemotherapy

R735

A

1674-9308（2017）30-0103-03

蘇州市吳中人民醫院腫瘤血液科，江蘇 蘇州 215128

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.30.060