原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

●于娜 賈瑞萍

原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

●于娜1賈瑞萍2

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(Immune thrombocyt-openia，ITP)亦稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thromboeytopenic purpura)，是一種由于外周血血小板減少而引起的以皮膚、粘膜、內(nèi)臟出血為主要臨床表現(xiàn)的疾病，其發(fā)病與多種機(jī)制有關(guān)，包括幽門(mén)螺旋桿菌感染、病毒感染、免疫異常等，近年研究表面其免疫異常占主導(dǎo)地位，包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及一些蛋白分子的異常表達(dá)，本文將對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)一綜述。

原發(fā)性免疫性血小板減少癥;ITP;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(又名特發(fā)性血小板減少性紫癜)是一種由于外周血血小板減少而引起的以皮膚、粘膜、內(nèi)臟出血、血小板較少、骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙為主要臨床表現(xiàn)的一種血液系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重者可繼發(fā)腦出血，危急患者生命，目前免疫性血小板減少癥的發(fā)病率逐漸升高，因此深入探究其發(fā)病機(jī)制以探究新的治療方法顯得尤為重要。

ITP發(fā)病機(jī)制與多種機(jī)制有關(guān)，包括幽門(mén)螺旋桿菌感染、病毒感染、免疫異常等，近年研究表面其免疫異常占主導(dǎo)地位，本文將對(duì)免疫機(jī)制在原發(fā)性免疫性血小板減少癥中的作用進(jìn)行統(tǒng)一綜述。

1 B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為ITP的發(fā)病機(jī)制與抗血小板抗體產(chǎn)生增多致血小板破壞增加有關(guān)，最早在1951年，有學(xué)者曾將ITP患者的血漿輸入正常人體內(nèi)，使受體血小板數(shù)出現(xiàn)一過(guò)性的下降，首次證明了血漿中的某種成分是引起ITP的主要原因。1982年，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了ITP患者中血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合體的血小板特異性抗體增多，認(rèn)為血小板特異性抗體產(chǎn)生增多引起的體液免疫異常是引起ITP發(fā)生發(fā)展的主要原因，因此，B淋巴細(xì)胞異常引起血小板特異性抗體增多進(jìn)而導(dǎo)致血小板破化增多從而引起ITP的發(fā)病逐漸被大家所認(rèn)識(shí)，并且認(rèn)為ITP是一種自身免疫性疾病。隨著雜交瘤技術(shù)的問(wèn)世，研究者們能夠利用單克隆抗體的特異性從而了解其識(shí)別的抗原，致使越來(lái)越多的血小板抗體被人們認(rèn)識(shí)。約50%-60%的ITP患者血小板表面包被有 IgG型自身抗體，可識(shí)別血小板表面的1種或多種 GP，包括GPⅡb/Ⅲa、GP I b/Ⅸ、GP I a/II a、GPⅥ等，其中約75%的血小板抗原都位于血小板膜GP 1I b/lUa或GP I b/Ⅸ復(fù)合體上[1]。B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常可能與以下因素有關(guān)：自然界中多種病原體抗原在空間構(gòu)象上與血小板糖蛋白抗原結(jié)構(gòu)相似，因此當(dāng)病原體感染機(jī)體后，特異性B細(xì)胞產(chǎn)生的特異性抗體也會(huì)識(shí)別血小板糖蛋白抗原，從而引起了血小板的免疫損傷。

2 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常

盡管已有多項(xiàng)研究證實(shí)了血小板特異性抗體產(chǎn)生增多與ITP的發(fā)病有關(guān)，但后來(lái)也有研究者發(fā)現(xiàn)有些患者體內(nèi)檢測(cè)不到血小板自身抗體，而有些患者雖然體內(nèi)存在血小板自身抗體，但是疾病仍能獲得緩解，提示著ITP的發(fā)病還與其他因素有關(guān)，隨后T細(xì)胞在ITP的發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視，并認(rèn)為其在ITP的發(fā)病中占有主要地位。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子，可分為 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。其中CD4+T細(xì)胞能促進(jìn)B細(xì)胞、T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的增殖與分化，是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，在ITP的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用。CD4+T細(xì)胞進(jìn)一步可分化為T(mén)H1、TH2、TH17、Treg細(xì)胞等，TH1和TH2細(xì)胞的比例失衡在ITP發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，在生理?xiàng)l件下，機(jī)體Thl/Th2細(xì)胞的免疫功能處于動(dòng)態(tài)平衡，在不同因素的作用下，這種平衡被打破，機(jī)體就會(huì)趨向疾病狀態(tài)。ITP患者即存在著TH1細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)偏移， Thl細(xì)胞在信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)誘導(dǎo)下，可分泌IFN-a、 IL-2和淋巴毒素等多種細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，TH1細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)偏移引起細(xì)胞因子的異常從而介導(dǎo)ITP的發(fā)生[2]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，treg)是1995年由Sakaguchi 等首次提出的一類具有免疫抑制及調(diào)節(jié)作用的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，具有免疫抑制及免疫應(yīng)答低下的重要特征，對(duì)固有免疫及適應(yīng)性免疫均有抑制作用，被認(rèn)為是具有免疫調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵淋巴細(xì)胞亞群，Treg細(xì)胞最早采用CD4、CD25 聯(lián)合標(biāo)記，后來(lái)發(fā)現(xiàn)CD127-、Foxp3+標(biāo)記treg細(xì)胞更準(zhǔn)確，胡茂貴[3]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)ITP患者中CD4+CD25+CD127-Treg 細(xì)胞水平下降，羅祖軍[4]等采用PCR法檢測(cè)了foxP3水平，發(fā)現(xiàn)ITP組foxP3水平顯著降低，這些都說(shuō)明了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在ITP的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。也有學(xué)者認(rèn)為ITP的發(fā)生可能與Thl7/Treg細(xì)胞平衡被打破有關(guān)，即Th17細(xì)胞比例升高，treg細(xì)胞比例降低，很多學(xué)者確實(shí)證實(shí)了ITP患者存在著treg/Th17細(xì)胞的比例平衡。

3 免疫耐受分子異常

近年來(lái)，免疫耐受因子的異常引起免疫系統(tǒng)紊亂繼而引起ITP的發(fā)生發(fā)展越來(lái)越受到研究者的重視，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ITP的發(fā)病確實(shí)與一些介導(dǎo)免疫耐受的分子表達(dá)異常相關(guān)，這些受體主要包含了PD-1(程序性死亡分子-1)、CTLA-4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4)、Tim-3(T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3)，LAG-3(淋巴細(xì)胞活化基因-3)和BTLA(B和T淋巴細(xì)胞弱化子) 等。近期確實(shí)已有研究證實(shí)ITP病人血清可溶性PD-1和PD-L1表達(dá)水平較正常對(duì)照組明顯降低，提示該信號(hào)通路與疾病的相關(guān)性[5]，又有一部分學(xué)者證明了ITP患者中TIM-3的水平較健康對(duì)照組在的表達(dá)明顯下降，而且這些免疫耐受因子表達(dá)于多種細(xì)胞上，可能通過(guò)調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的功能和表達(dá)從而介導(dǎo)ITP的發(fā)生[6]。

4 結(jié)語(yǔ)

原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病率逐年升高，目前的治療主要包括激素治療、丙種球蛋白以及免疫抑制劑，但對(duì)于一些難治性ITP患者以及一些復(fù)發(fā)的ITP患者上述治療效果不佳，因此深入探究ITP的發(fā)病機(jī)制力求找到新的治療方法顯得尤為重要，但目前ITP的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，有待更多的學(xué)者對(duì)其進(jìn)行深入的探究。

(作者單位：1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院;2包頭市中心醫(yī)院)

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