腫瘤免疫治療中免疫檢查點阻斷劑的研究進展

●徐麗

腫瘤免疫治療中免疫檢查點阻斷劑的研究進展

●徐麗

免疫檢查點阻斷劑是近年來惡性腫瘤治療的研究熱點，它們在消化系統腫瘤中有著不可忽視的地位。研究證實，阻斷一些檢查點如CTLA-4和PD-1，對實體腫瘤的治療具有免疫調控作用。可為實體腫瘤的治療及癌癥免疫新療法帶來更大的希望。本文就免疫檢查點阻斷劑在實體腫瘤治療中的應用進行介紹。

腫瘤；免疫治療；免疫檢查點阻斷劑

腫瘤利用免疫檢查點通路作為免疫逃避的主要機制，特別是逃避識別腫瘤特異性抗原的T細胞免疫應答。因為配體/受體相互識別可啟動很多免疫檢查點通路，所以抗體或經修飾的配體/受體重組形式可以輕易將免疫檢查點通路信號阻斷。為此，相應的免疫檢查點阻斷劑應運而生并已應用臨床。

1 T細胞相關免疫檢查點

免疫激活的分子機制揭示了許多T細胞受體（TCR）亞型、共刺激分子和免疫抑制分子。免疫系統在防止自身免疫攻擊和清除腫瘤之間需要維持一種最佳平衡狀態。這種平衡受到一系列共刺激受體/配體對，或免疫抑制性受體/配體對T細胞活化是由一組跨膜受體/配體形成的復雜網絡調控，它們與T細胞受體（Tcellreceptor，TCR）協同作用，發揮協同抑制或協同增強免疫應答的效應。T細胞相關的免疫檢查點是一組負性調控蛋白。這些蛋白與表達在各類細胞表面的配體結合，控制T細胞的增殖、活化、效應功能及免疫記憶形成。精確調控這些膜分子的表達非常重要，在腫瘤和一些病毒感染中，抗原持續暴露驅使抗原特異性淋巴細胞表面CTLA-4、PD-1和LAG-3持續表達，最終使T細胞對抗原耐受。

2 T細胞相關免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制可解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。

（1）抗CTLA-4抗體阻斷CTLA-4與B7分子的相互作用可能使T細胞充分保留來實現腫瘤的清除。CTLA-4是第一個作為腫瘤免疫療法中具有臨床潛力的免疫檢查點。通過抑制CTLA-4介導的負調信號，可以激活獲得性免疫并刺激T細胞活化。在多種嚙齒類惡性腫瘤模型中證實CTLA-4阻斷性抗體作為單一治療手段是有效的。同時，當與其他抗原與疫苗/化學療法或放免聯合應用時，CTLA-4阻斷性抗體依舊發揮聯合的抗腫瘤活性。

（2）抗PD-1抗體，PD-1成為另一種限制活化T細胞應答的免疫檢查點。抗PD-1抗體在包括腎細胞癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和結直腸癌多種實體腫瘤治療中均顯示出抗腫瘤效應。抗PD-L1抗體與抗PD-1抗體相比，抗PD-L1抗體的完整臨床數據尚不成熟，但是抗PD-L1抗體在不同腫瘤類型中顯示了相似的有效性。由于PD-1配體普遍表達于腫瘤細胞和浸潤淋巴細胞表面，因此，PD-1主要在腫瘤微環境中發揮免疫抑制作用。腫瘤及其微環境PD-L1表達上調與患者預后的關系存在爭議。

3 抗體的聯合應用

3.1 抗CTLA-4抗體與抗PD-1/PD-L1聯合

CTLA-4和PD-1調節不同的阻斷通路且具有不重疊的作用機制，這一點暗示了同時聯合兩者的療法可能比單獨使用更加有效。抗CTLA-4抗體（Ipilimumab）與抗PD-1抗體（Nivolumab）聯合的I期臨床試驗顯示，被治療的進展期黑色素瘤患者中，50%的腫瘤衰退。抗CTLA-4可以驅動T細胞進入腫瘤，導致T細胞數量的增加，并伴隨IFN-γ的增加。相應的，這也可以誘導腫瘤微環境中PD-L1的表達，雖然阻斷了后來的抗腫瘤T細胞應答，但也增加了從抗PD-1/PD-L1中受益的概率。因此，不管患者治療前腫瘤組織中是否有T細胞浸潤或PD-L1表達，抗CTLA-4與抗PD-1/PD-L1的聯合治療應該能創造出一個免疫原性腫瘤微環境，并伴有隨之增加的患者的臨床受益。

3.2 免疫檢查點療法與傳統療法的創新結合

傳統癌癥療法也可以導致腫瘤細胞的死亡，并促進隨后可能遷移進入腫瘤組織的、T細胞的抗原的釋放。因此，傳統制劑與免疫檢查點療法的聯合同樣可以創造一個免疫原性腫瘤微環境，并伴有隨之而來的患者的臨床受益。通過誘導自體平衡重建、抗原釋放、調節T細胞或骨髓起源抑制細胞的暫時耗竭，不同的化學療法可以潛在協同加強免疫療法。

3.3 免疫檢查點療法與化療聯合

化學療法已經安全的與抗CTLA-4療法相結合。在一個非小細胞肺癌患者的試驗中，接受Ipilimumab聯合化學療法的患者與單獨接受化學治療的患者相比，顯示出依據irRC準則評估的無惡化生存率的改善。對于黑色素瘤患者，Ipilimumab和dacarbazine、carboplatin和paclitaxel的聯合治療通常是可以耐受的。

3.4 免疫檢查點療法與放療聯合

放射治療是腫瘤治療的一個重要手段，可以成為抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1療法的一位十分具有吸引力的聯合搭檔。雖然非正式報道的證據表明這個方案可能在一些患者中有益，且通常是安全的，我們等待著未來的數據去真正確認放療是否增加了免疫療法的有效性。Golden等研究人員觀察到，在放射療法聯合Ipilimumab治療后，胸腔CT（2012年11月）和PET/CT（2013年1月）顯示了激動人心的治療應答。不僅在放射治療部位觀察到了客觀應答，令人震驚的應答也在遠處轉移位點被觀察到。此前在肝中接受放射治療的位點所觀察到的、代謝活躍的腫瘤也被消解。另外，肝轉移和骨轉移中多個未接受放射治療的病灶也被消解。

4 結語

免疫檢查點抑制劑對多種腫瘤有效，顯示出了令人矚目的進展和希望。不同種類免疫檢查點抑制劑聯合或免疫檢查點抑制劑與傳統治療方案聯合療效優于單藥，提示放化療極可能具有一定的免疫調節潛能。考慮到免疫抑制機制的多樣性，聯合療法的發展將會是加強癌癥免疫療法的關鍵點。免疫檢查點療法和免疫療法聯合方案將給癌癥患者提供了可以長期控制，甚至于治愈疾病的新型療法。

（作者單位：昆明衛生職業學院）

[1]景楚瑜,張博恒.抗PD-1/PD-L1治療在腫瘤治療中的研究進展[J].復旦學報(醫學版).2016(06)

[2]劉明月.藥物聯合治療晚期黑色素瘤的研究進展[D].重慶醫科大學2016