短暫性腦缺血發作的防治研究進展

●宗芳

短暫性腦缺血發作的防治研究進展

●宗芳

短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）是一種臨床上較為常見的急性腦血管疾病，也是后期發生腦卒中的高危因素，因此，了解該疾病的防治對于降低患者發生腦卒中的風險有重大意義。本文旨在就短暫性腦缺血發作的防治研究對現有的文獻和資料進行綜述分析。

短暫性腦缺血發作；綜述

TIA概況：短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）傳統定義為：是由顱內動脈病變導致的一過性缺血而引起的短暫性、局灶性腦或視網膜功能障礙，臨床癥狀一般持續10～15分鐘，多在1小時內恢復，最長不超過24小時，不遺留神經系統缺損癥狀或體征，無影像學（CT、MRI）責任灶。傳統概念通過時間區分短暫性腦缺血發作和腦梗死，經影像學證實，符合傳統定義的TIA患者影像學上常有腦梗死的表現，MRI彌散性加權成像檢查可見TIA患者大部分癥狀與腦梗死癥狀相符合，所以依據時間區別TIA和腦梗死具有一定的局限性。根據美國心臟病協會/美國卒中協會（AHA/ASA）2009年最新提出的定義，TIA是指腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的短暫性神經功能缺損，不伴有急性梗死的證據。TIA根據受累血管的不同分布，可表現為不同的臨床癥狀：頸內動脈系統：①病變對側發作性肢體單癱、偏癱和面癱，對側單肢或偏身麻木；②病變同側單眼一過性黑矇或失明，對側偏癱或偏身感覺障礙；同側Horner征，對側偏癱；優勢半球受累可有失語；③可能會出現病變對側同向性偏盲。椎-基底動脈系統：①最常見眩暈、惡心和嘔吐，大多數不伴有耳鳴；②跌到發作，短暫性全面遺忘癥，一側或雙側視力障礙或視野缺損；③可能出現復試、交叉性感覺障礙、眼震、交叉性癱瘓、吞咽困難和構音障礙、共濟失調和平衡障礙等。

國內年齡標準化后的TIA患病率為2.27%，而臨床上只有16.0%的患者在研究開始前已明確診斷，TIA患者中只有5.02%接受了治療和4.07%接受了指南推薦的治療。研究報道，患者TIA后2d、7d、30d、90d卒中發生的概率分別為3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。

TIA的發病機制較為復雜，病因尚未明確，目前關于其發病機制主要有以下幾種：①血流動力學改變；②微栓塞；③其他：包括炎癥、腦血管痙攣等。TIA形成的主要危險因素有：①高血壓；②心臟病；③糖尿病；④血脂異常；⑤吸煙；⑥過度飲酒；⑦體力活動過少；⑧雌激素替代治療等。

TIA的防治：TIA不僅是缺血性腦卒中的獨立危險因素，更是腦梗死和心肌梗死的預警信號一旦發生急性腦缺血缺血癥狀，應當予以積極治療，以降低其向腦卒中發展的風險。

1 干預危險因素

在可干預危險因素中，高血壓、高脂血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化以及心臟病患者等為TIA的高危人群，因此，治療這些基礎疾病可有效減低腦缺血發作的風險。同時，改正吸煙、過度飲酒等不良生活習慣以及控制體重和增加體育鍛煉等也能減小TIA的發病幾率。依據2014年美國心臟協會和美國卒中協會（AHA/ASA）發布的《2014版卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防指南》,TIA患者需控制的危險因素如下：①高血壓：既往未接受過降壓治療的TIA患者，若發病后數日收縮壓≧140mmHg或舒張壓≧90mmHg,應啟動降壓治療；既往存在高血壓且接受降壓治療的TIA患者，應在發病數日后恢復降壓治療；TIA患者血壓控制的目標值一般為140/90mmHg以下。②血脂異常：在動脈粥樣硬化源性的TIA患者中，若LDL-C水平≥100mg/dl，伴或不伴有其他ASCVD的證據，推薦其接受高強度降脂效應的他汀類治療，從而降低卒中和心血管事件發生的風險；在動脈粥樣硬化源性的TIA患者中，若LDL-C水平＜100mg/dl，無其他臨床ASCVD的證據，推薦意見同前；TIA或伴有其他ASCVD的患者，需依據ACC/AHA2013年指南，采取其他途徑干預，包括生活方式的改變，飲食和藥物建議。③糖代謝紊亂：TIA發生后的所有患者可能應通過檢測快速血糖、糖化血紅蛋白或口服葡萄糖耐量試驗篩查糖尿病。④肥胖：所有TIA患者應通過檢測BMI指標篩查肥胖；考慮到減輕體重對心血管危險因子有確切的效益，但是其對于新近發生TIA的患者的作用不明確。⑤缺乏體力活動：TIA患者能夠并愿意參加增強的體力活動者，推薦參加綜合性的、行為導向的項目。⑥吸煙：TIA患者，如有吸煙史，強烈建議其戒煙；同時避免被動吸煙。⑦飲酒：TIA患者過度飲酒者，應停止飲酒或減少飲酒量。⑧其他：如治療基礎心血管疾病，保持營養均衡等。

2 抗血小板治療

目前治療TIA最有效的方法是抗血小板治療，已知對有卒中危險因素如TIA的患者行抗血小板治療能有效預防卒中。《2014中國缺血性腦卒中及TIA預防指南》指出，對于非心源性栓塞性TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物，其中，阿司匹林或氯吡格雷單藥治療均可作為抗血小板治療中的首選藥物。阿司匹林作為抗血小板治療首選藥物，通過抑制環氧化酶而具有很強的抑制血小板聚集作用，考慮到長期服用阿司匹林會增加消化道出血的風險，采用小劑量服藥（不超過150mg）可在有效范圍內減少不良反應且有利于長期維持。噻氯匹定對二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集有很強的抑制作用，與阿司匹林不同，噻氯匹定對ADP誘導的第Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有抑制作用，還有一定的解聚作用，也可抑制血小板的釋放反應。噻氯匹定最常見的不良反應是腹瀉，發生率約為12%,其他不良反應包括白細胞減少，發生率約為2.4%，偶有報道引起血栓性血小板減少性紫癜。氯吡格雷也是ADP誘導血小板聚集的抑制劑，不良反應較噻氯匹定輕，安全性較好，但其引起的腹瀉和皮疹比阿司匹林常見。諸多臨床試驗通過對比雙抗血小板聚集治療和單用抗血小板藥物的療效和安全性，發現阿司匹林聯合氯吡格雷治療TIA的有效率明顯高于常規單用阿司匹林，且無明顯的不良反應，具有重要的臨床價值。鑒于雙聯抗血小板治療會增加出血的風險，目前臨床用藥仍推行單用阿司匹林，此外，對于非心源性栓塞性TIA患者，不推薦常規使用阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療。根據2014年TIA中國專家共識組對TIA抗血小板治療達成的共識，應對發病24小時內，具有高卒中復發風險的急性非心源性TIA患者盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21天，后予以氯吡格雷單藥治療，總療程為90天，此后，兩者均可作為長期二級預防的一線用藥；發病30天內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄的TIA患者，盡早予以阿司匹林聯合氯吡格雷治療90天，此后單用兩者之一均可作為長期二級預防的一線用藥。其他抗血小板藥物如抑制腺苷脫氫酶和磷酸二酯酶的雙嘧達莫，磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑等。一項包含12個臨床研究的meta分析，共納入3766名三天內發生急性非心源性血栓性卒中或短暫性腦缺血發作的患者，對比單抗治療應用阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫，雙抗治療中應用雙嘧達莫聯合阿司匹林、氯吡格雷聯合阿司匹林更能有效降低卒中復發、TIA以及其他腦血管事件發生的風險，在引起重要的出血事件上沒有明顯差異；在此基礎上，一項包含14個臨床試驗的更新的meta分亦通過對比雙抗與單藥抗血小板治療的差異性，并得出了大致相同的結論。但是另一項包含7個研究共納入39574名缺血性腦卒中或TIA患者的meta分析中，通過對比雙聯與單用藥物抗血小板治療的長期用藥（1.3-3.5年），對比分析發現，較于阿司匹林單用藥，雙抗治療療效，且未有明顯增加的出血事件，但相對于氯吡格雷單用藥，雙抗治療提高療效的同時增加了顱內出血的風險。 此外，抗血小板藥物的類別、劑量以及是否應用雙抗等應依據患者的危險因素、耐受性、經濟承受能力等進行個體化選擇。

3 抗凝治療

以往，維生素K常用于卒中和TIA的一級和二級預防中，隨著研究的推進，抗凝治療很少應用于這些情況；現今，抗凝治療不作為TIA患者的常規治療。華法林的最佳指證是房顫和靜脈血栓，當患者存在如伴發心房顫動、風濕性二尖瓣病變、二尖瓣關閉不全、有人工機械瓣膜等高危栓塞的情況時，排除出血傾向、潰瘍病、嚴重高血壓及肝腎疾病等相關禁忌后，可適當運用抗凝治療，建議使用口服華法林抗凝治療，目標劑量是國際化標準值（INR）在2.0～3.0；不能接受抗凝治療者，推薦使用抗血小板治療；必要時肝素靜脈滴注或低分子肝素皮下注射。大量臨床對比試驗研究各種新型口服抗凝藥(NoACs)，如達比加群，口服Xa因子直接抑制劑等。達比加群是一種直接競爭性和可逆性的凝血酶抑制劑，臨床試驗通過對比不同劑量的達比加群與華法林的療效及安全性，結果顯示：110mg，bid劑量的達比加群與華法林相比療效相同，但安全性更好，150mg，bid劑量的達比加群相比華法林安全性相同，但療效更好。口服Xa因子抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班等，通過抑制活化的X因子從而抑制凝血酶原向凝血酶的轉化。

4 中醫綜合干預治療

近幾年的研究結果表明西藥對TIA的治療具有一定的效果，但是患者無法忍受的副作用不能被忽視。因此在TIA充分辯證的基礎上，采用中藥治療TIA，取得不錯的治療效果，同時副作用較少。田華等采用蔚麻通絡膠囊（天麻、黃岑等）治療頸動脈系統暫時性腦缺血發作，取得較好的治療效果。朱建貴等采用柔肝熄風湯（枸杞子、菊花、夏枯草等）治療TIA，除了改善TIA患者的臨床癥狀，還能顯著改善患者的血脂、血壓、血糖以及血流動力學等指標。針灸療法作為我國醫學特有的治療方法，具有治療效果好、費用低、副作用小、疼痛輕等優點，而疏通經絡是針灸治療疾病的根本。TIA病始于腦，中醫有“頭為諸陽之會”和“氣血皆上于面而走空竅”的說法，可作為針灸治療TIA的切入點。研究表明頭針治療TIA的機制為通過頭部刺激，可以反射性增加相應皮層部位的血流量，從而達到改善腦血流量和刺激大腦細胞興奮性的目的。盧永屹通過針刺穴百會、風池、風府等穴位治療中風先兆以及蘇云海等針刺風池和項針治療TIA，均取得較高治療效果且安全。

5 小結

短暫性腦缺血發作（TIA）是指腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的短暫性神經功能缺損，不伴有急性梗死的證據。TIA是腦卒中的危險信號，在TIA進展為腦卒中的患者中，有23%發生TIA后的48小時內，因此，TIA的早期診治對于降低腦卒中的發病風險至關重要。

TIA防治主要包括兩個方面：控制可干預性危險因素和臨床治療TIA。前者包括降壓、降脂，治療基礎心臟病，控制體重，戒煙、避免過量飲酒，增加體力活動等。關于TIA的治療臨床上主要有：抗血小板治療，抗凝治療，外科手術治療，中西醫結合治療等。其中，抗血小板治療為短暫性腦缺血發作的首要治療，非心源性TIA患者首選阿司匹林，不推薦常規使用雙聯抗血小板治療；對于起病24小時內，具有高卒中復發風險的急性非心源性TIA患者，盡早予以阿司匹林聯合氯吡格雷治療；發病30天內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄的TIA患者，盡早給予雙聯抗血小板治療。雙聯抗血小板治療TIA發生后的早期開始治療中對比單用藥物能夠大大降低卒中復發及其他嚴重心血管事件的概率，并且不會增加出血不良事件的發生率，但在高危期過后的長期用藥可能引發嚴重出血事件，從而造成危害。抗凝治療不作為TIA的常規治療，但對于伴發心房顫動、風濕性二尖瓣病變、二尖瓣關閉不全、有人工機械瓣膜等高危栓塞的情況時，排除相關禁忌，可適當運用抗凝治療。目前防治TIA的抗凝藥物包括華法林，肝素等，以及新型口服抗凝藥（NoACs）如達比加群和口服X因子直接抑制劑等。對于癥狀較為的由頸動脈粥樣硬化引起的TIA患者，可考慮手術治療。近年來，中藥辯證療法在臨床上廣泛使用，諸多臨床對比試驗表明，中西醫結合治療TIA可顯著降低TIA的發作頻率，尤其在TIA相關外科手術治療術后的應用中，有效降低了術后的并發癥和不良反應，提高患者的生存和生活質量。

腦卒中對人類的危害極大，目前是我國死亡的首要原因。而TIA作為腦卒中的高危因素，積極干預TIA相關危險因素，并提倡早期有效的治療方法，對于降低TIA及TIA后腦卒中發生的風險有著重大意義。關于TIA的治療，需要更多的臨床研究發掘出新的有效的治療方法，并且不會增加不良反應，或通過臨床藥物試驗甄別出已有的治療方案的不合理性，并提出更加有效合理的用藥方案。

（作者單位：安徽中醫藥大學研究部）

[1]付銀娜.短暫性腦缺血發作概念及其內涵的研究進展[J].臨床醫藥文獻雜志,2015,2(17):3602.

宗芳，女，目前攻讀于安徽中醫藥大學中西醫結合臨床學碩士研究生，研究方向為腦血管疾病及相關疾病的臨床。

張波，男，主任醫師，教授，碩士研究生導師，安徽中醫藥大學第一附院（安徽省中醫院）干部神經內科主任，兼特診科（神經電生理心理實驗室）主任。安徽省中醫藥科學院中醫腦病研究所副所長兼腦血管病研究室主任。研究方向為睡眠醫學、腦血管病、肝豆狀核變性及帕金森病等變性疾病、神經系統感染性疾病及神經免疫性疾病、頭痛、眩暈、運動障礙、感覺異常的中西醫綜合診療。