RACK1及其信號通路的研究進展

代 靜 ， 張林波 ， 張培軍 ， 茆安婷 ， 尹玉偉 ， 郭曦堯 ， 李月紅

(1.吉林農業大學 ， 吉林 長春 130118 ； 2.吉林省衛生監測檢驗中心 ， 吉林 長春 130118)

RACK1全稱為活化的蛋白激酶C1受體(Receptor of activated protein kinase C1)，分子量大約為36 kDa，其蛋白分子結構中含有7個WD40的重復序列，即WD1—WD7。WD重復通常由44-60個氨基酸組成，是一類非常保守的結構，存在于原核和所有的真核生物中[1]。其與G蛋白β亞單位約有42%氨基酸相同，具有一定的同源性。在1991年首次發現，因其作為蛋白激酶C的細胞內受體而被命名[2]。RACK1 是一種多功能支架蛋白，介導多條胞內信號轉導，調控細胞增殖、凋亡、遷移、轉錄和蛋白合成等過程。 RACK1在脊椎動物先天免疫中扮演著重要的角色。

1 RACK1的結構

RACK1是一個高度保守的核糖體蛋白，在動物和植物中均有發現。植物中第一個被發現的RACK1同源基因是煙草BY-2懸浮細胞的生長素誘導基因arcA[3]。RACK1最初是在雞的肝文庫和人類淋巴母細胞系中克隆出來[4]。RACK1是 G 蛋白 β 亞基的同族體，是一種胞漿內游離的支架蛋白，其結構上，它是色氨酸-精氨酸重復序列(WD repeats)超家族的一員，有7個WD重復序列，每一個重復序列由4個反向平行的β-折疊構成從而形成螺旋槳的一葉，介導不同結構的多種蛋白質相互作用，在多種信號轉導中發揮作用(見封三彩版圖1)。豬的RACK1是最早被報道的[5-6]，隨后研究RACK1的特點，確定了小鼠RACK1有14 kb，含有8個外顯子和7個內含子。人的RACK1位于5號染色體，含有8個外顯子和7個內含子，大小為7 kb(見封三彩版圖2)。

圖1 RACK1的結構

圖2 哺乳動物RACK1啟動子的生物信息學分析[6]

2 RACK1的信號通路

RACKl作為支架蛋白，能同時與多個激酶、受體和病毒相互作用，包括PKC及其亞基、Src激酶家族，IGF-1受體、VEGF受體，I型IFN受體、HPV病毒等[8]，并且參與了多種信號通路的信號轉導，如Src信號通路、PKC信號通路、MAPK信號通路等[9]，進而在細胞的生長、遷移、凋亡等過程發揮著重要的作用(見封三彩版圖3)。

圖3 RACK1參與的信號通路[10]

RACKl最早被報道為PKCβII的受體，其名字也是由RACKl與PKC的結合而命名。PKCβII的C2結構域是第一個被發現能夠和RACKl相互作用的蛋白結構域[11]，參與信號轉導通路，調節細胞生長、死亡和脅迫反應。M.M.Rodriguez等[12]發現，RACKl可作為PKCβII的運輸蛋白，使該激酶轉運到特定的位點去活化下游的底物。Pass J M[13]發現，RACK1至少介導PKC兩種亞型的關系，PKCε亞型和PKCβII型，促進小鼠心臟表型的發生。RACKl不但可以與PKC相互作用，還可以與酪氨酸激酶等相互作用。Src激酶參與多條信號通路，是腫瘤細胞遷移的關鍵。在結腸癌形成過程中，V Mamidipudi[14]研究表明，RACK1 可以在細胞周期中的 G(1)期以及各有絲分裂調定點處抑制 Src的活性，進而抑制了Src介導的磷酸化，同時使 CDK1-cyclin B 復合體的活性得以保持，從而阻止細胞周期的進程，以發揮抑制癌細胞形成與增殖的作用。R.Peng[15]等通過siRNA使RACK1基因下調，明顯降低了Src/Akt信號通路活性，抑制人膠質瘤U87和CHG-5細胞增殖侵襲。表明RACK1是膠質瘤治療的新靶點。最近在多藥耐藥乳腺癌細胞研究表明，RACK1作為支架蛋白有助于P-糖蛋白與Anxa2和Src結合。P-糖蛋白是一種多藥外轉運蛋白，它能提高耐藥細胞的侵襲能力。研究表明，RACK1調節P-糖蛋白活性從而促進阿霉素誘導的P-糖蛋白介導的Anxa2 和Erk1/2的磷酸化[16]。

3 RACK1在癌癥與免疫系統的最新研究

最近研究發現，RACK1在多種腫瘤癥中都有表達，并與這些腫瘤的發生和轉移密切相關。Campagne C等[17]敲除RACK1后在小鼠B16減少黑素瘤細胞侵襲和誘導細胞分化。杜凱麗[18]通過CCK-8法繪制的細胞生長曲線可以看出，沉默RACK1基因會抑制肺腺癌A549細胞的增殖和遷移，誘導其凋亡，使VEGF、原癌基因、細胞周期蛋白D1的表達下降。熊志娟[19]的研究闡明，RACK1 表達下調參與了胃黏膜癌變過程，Hp 感染后在胃黏膜早期病變可上調 RACK1 表達。曹汐汐[20]的研究通過脂質法轉染空載質粒得出RACK1高表達，人乳腺癌細胞的細胞周期相關蛋白Cyclin D1和Cyclin D3的表達也明顯上升,而p2的表達明顯下降。表明RACK1可通過調節PI3K/Akt信號通路的活性及細胞周期相關蛋白,參與調控人乳腺癌細胞的增殖。STAT3是公認的癌基因，王莉靜[21]研究中 RACK1能作為IFN-α的構架蛋白轉導信號通路，促進IFN-α引起的STAT3酪氨酸及絲氨酸位點的活化，并在IFN-α剌激下促進ERK和STAT3的相互作用，進而促進STAT3絲氨酸的磷酸化。王慶陽[22]敲除小鼠中的RACK1基因，骨髓中造血細胞前體細胞，T細胞，B細胞和髓樣細胞均減少，發現小鼠對 LPS 或 Poly I:C 刺激產生的免疫反應增強，表現為死亡率增高。初步證實RACK1 在小鼠體內能夠抑制過強先天免疫反應。丘桂華[23]在小鼠T細胞中敲除了RACK1，CD8T細胞，CD4T細胞也有一定幅度的減少。RACK1的缺失會導致自噬標志蛋白LC3B II蛋白水平的下降，伴有促凋亡Bcl2家族成員Bim蛋白水平升高。Erica Buoso等[24]研究興奮劑諾龍和雄激素受體(AR)與p,p′DDT和它的主要代謝產物p,p′DDE對RACK1表達與先天免疫反應。結果表明，諾龍誘導RACK1的轉錄活性和蛋白表達的增加與劑量正相關，增加了LPS誘導的THP-1細胞中IL-8、TNF-α的表達。相反 RACK1與內分泌干擾物相關，是內分泌與免疫系統之間的橋梁

4 結語

RACK1在人、小鼠等研究較多，最主要是癌癥方面。RACK1復雜的結構，在組織中廣泛表達，參與多種信號通路，在免疫中也起著重要的作用。研究RACK1在免疫中所產生的影響，將會降低疾病的發生，為疾病的防控提供理論依據。

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