卡巴匹林鈣對豬的解熱效果及靶動物安全性試驗

孟 芳 ， 牛華星 ， 鄭 莉 ， 林 紅 ， 馮言言 ， 孔 梅 ， 吳連勇 ， 陳 玲

(1.齊魯動物保健品有限公司 ， 山東 濟南 250100 ；2.山東省獸藥質量檢驗所 山東省畜禽產品質量安全監測與風險評估重點實驗室 ， 山東 濟南 250022)

卡巴匹林鈣(Carbasalate calcium)為阿司匹林衍生物，最初由荷蘭DSM公司研制開發，于1974年由荷蘭衛生當局批準生產，目前在國外已批準用于豬、牛、雞等食品動物的解熱鎮痛，其安全性高，無殘留，無休藥期，食品動物可以放心使用[1]。我國于2010年批準用于雞，2016年批準用于豬，是目前國內惟一獲批畜禽專用可口服的解熱、鎮痛、消炎藥[2-3]。本試驗研究了卡巴匹林鈣在豬上的解熱效果，并進行了卡巴匹林鈣可溶性粉對豬的靶動物安全性研究。

1 材料與方法

1.1 試驗材料 卡巴匹林鈣可溶性粉，含量50%，批號1405014，由齊魯動物保健品有限公司提供；內服給藥。阿司匹林片，0.5 g，批號140301，由四川巴爾動物藥業有限公司生產。MEK-6138K全自動血液分析儀，魅力1800自動血液生化分析儀。

1.2 解熱效果研究方法 選取50頭內毒素發熱模型造模成功的豬，隨機分為5組：發熱對照組、卡巴匹林鈣可溶性粉低劑量組(20 mg/kg體重)、中劑量組(40 mg/kg體重)、高劑量組(80 mg/kg體重)、阿司匹林對照組，另選10頭豬不攻毒為健康對照組，于接種前、用藥前、用藥后的2、4、6、8、10、12 h分別測量體溫，并觀察臨床癥狀。

1.3 靶動物安全性評價試驗方法

1.3.1 動物分組及給藥 選擇24頭2.5月齡體重25 kg左右的健康長白×大白二元雜交豬隨機分為4組，每組6頭，分別設為空白對照組，1倍推薦劑量組(40 mg/kg體重)、3倍推薦劑量組(120 mg/kg體重)、5倍推薦劑量組(200 mg/kg體重)，對動物進行卡巴匹林鈣可溶性粉內服給藥，每日1次，連續給藥5日。

1.3.2 臨床觀察 試驗期間每天定時觀察豬的精神狀態、采食飲水、行為、呼吸及糞便等情況，并記錄是否有豬只死亡。

1.3.3 血液生理指標檢查 給藥前、給藥結束后1日、10日前腔靜脈采血，測定以下血液學指標：紅細胞數(RBC)、白細胞數(WBC)、血紅蛋白含量(HGB)、血細胞比容(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)和血小板計數(PLT)。

1.3.4 血液生化指標檢查 給藥前、給藥結束后1日、10日前腔靜脈采血，測定以下血液生化指標。包括：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(T-BIL)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、血葡萄糖(GLU)、肌酸激酶(CK)。

1.3.5 病理組織學檢查 給藥結束后1 d隨機宰殺5倍劑量組豬1頭，在給藥結束后10日隨機宰殺1倍劑量組豬、3倍劑量組豬、5倍劑量組豬各1頭，采集多種組織器官(肝、腎、胃、腸、心臟、脾臟)制作病理切片，進行肉眼和組織病理學觀察。

1.4 數據的分析處理 采用SPSS17.0統計分析軟件對豬體溫變化、血液生理指標、血液生化指標進行顯著性檢驗。采用t檢驗比較試驗組與對照組間體溫、血液生理指標、血液生化指標的差異性。判定標準：P<0.05有顯著性差異；P<0.01有極顯著差異。

2 結果與分析

2.1 解熱效果研究結果 發熱對照組在試驗過程中表現的主要臨床癥狀是：體溫升高，精神沉郁，食欲下降，部分豬只下痢。發熱豬內服卡巴匹林鈣可溶性粉或阿司匹林后，與發熱對照組比較，能迅速解熱，體溫下降。在內服給藥后2 h，大多數豬只的體溫顯著降低，恢復至較接近正常體溫，食欲亦有所恢復。各組豬的體溫變化見圖1。

圖1 卡巴匹林鈣可溶性粉內服給藥后發熱豬的體溫變化

經統計學分析，發熱豬內服高劑量卡巴匹林鈣(80 mg/kg體重)可溶性粉后2～8 h，其體溫顯著或極顯著低于發熱對照組(P<0.05或P<0.01)；發熱豬內服中劑量卡巴匹林鈣(40 mg/kg體重)可溶性粉或阿司匹林(40 mg/kg體重)片后2～6 h，其體溫顯著或極顯著低于發熱對照組(P<0.05或P<0.01)；發熱豬內服低劑量的卡巴匹林鈣(20 mg/kg體重)可溶性粉后2～4 h，其體溫顯著或極顯著低于發熱對照組(P<0.05或P<0.01)。結果表明，卡巴匹林鈣(40 mg/kg體重)可溶性粉及阿司匹林(40 mg/kg體重)片內服給藥均對發熱豬有較好的解熱作用，這種作用至少可維持6 h，二者效果相當，沒有顯著性差異。

2.2 靶動物安全性評價結果

2.2.1 臨床觀察結果 從給藥第1天到第5天，空白對照組、1倍推薦劑量組豬、3倍推薦劑量組豬、5倍推薦劑量組豬的采食飲水均正常，精神狀態正常，未見中毒癥狀及不良反應，無死亡情況出現。

2.2.2 血液生理指標檢測結果

最后一次給藥后1日、10日，各劑量組動物與對照組相比，各項指標差異均不顯著(表1，表2)。

表1 給藥后1日各組豬的血液生理指標平均值 (n=6)

表2 給藥后10日各組豬的血液生理指標平均值 (n=6)

2.2.3 血液生化指標檢測結果 血液生化指標檢測結果見表3、4，統計分析表明，各給藥劑量組與空白對照組相比各指標均無顯著差異，各劑量組之間差異也不顯著。表明卡巴匹林鈣可溶性粉對靶動物豬肝臟、腎臟功能無不良影響。

表3 給藥后1日各組豬的血液生化指標平均值 (n=6)

表4 給藥后10日各組豬的血液生化指標平均值 (n=6)

2.2.4 病理組織學檢查 給藥結束后1日，5倍推薦劑量組中隨機選取1頭豬，剖檢采集心、肝、脾、腎、胃、小腸等各部位組織，肉眼觀察無病理變化。將各組織切片進行H.E.染色，顯微鏡鏡檢觀察也無病理變化。給藥結束后10日，分別對空白對照組豬、推薦劑量組豬、3倍推薦劑量組豬、5倍推薦劑量組豬中隨機選取一頭豬，采集心、肝、脾、腎、胃、小腸等各部位組織，肉眼觀察無病理變化。將各組織切片進行H.E.染色，顯微鏡鏡檢觀察也無病理變化。

3 結論與討論

VMD/HMA批準的產品‘Suispirin,1 000 mg/g,oral powder for pigs’[7]是乙酰水楊酸預混劑，是德國aniMedica GmbH公司于2011.10.18批準上市(上市國家有英國、比利時、法國、德國)用于緩解靶動物豬的發熱，其規格為1 g藥品含1 000 mg乙酰水楊酸，單次給藥劑量為30 mg/kg體重?？ò推チ肘}為乙酰水楊酸衍生物，吸收進入體內之后分解為乙酰水楊酸發揮藥效，一分子卡巴匹林鈣含兩分子乙酰水楊酸，卡巴匹林鈣分子量為458.434，乙酰水楊酸分子量為180.16，根據卡巴匹林鈣和乙酰水楊酸的分子量折算出卡巴匹林鈣的用藥量為37.97 mg/kg體重，與本試驗結果一致。結合歐盟評估報告[1]中報道的卡巴匹林鈣用于豬給藥劑量為40～130 mg/kg體重和‘Suispirin,1 000 mg/g,oral powder for pigs’的給藥劑量，卡巴匹林鈣可溶性粉用于豬的解熱，建議臨床使用時，以40 mg/kg體重的劑量(以卡巴匹林鈣計)內服給藥。

該研究中進行卡巴匹林鈣可溶性粉連續給藥5日后，推薦劑量的1倍、3倍、5倍劑量組與對照組相比，血液生理指標、血液生化指標均無顯著性差異，各劑量組之間差異不顯著。臨床未觀察到不良反應，5倍給藥組豬剖檢，胃腸黏膜、心臟、腎臟、脾臟等組織未見病變。試驗表明，卡巴匹林鈣可溶性粉對豬的安全性良好。

[1] EMEA/MRL/695/99-FINAL November 1999 COMMITTEE FOR VETERINARY MEDI-CINAL PRODUCTS ACETYLSALICYLIC ACID,SODIUM ACETYLSALICYLATE,ACET-YLSALICYLIC ACID dl-LYSINE AND CARBASALATE CALCIUM SUMMARY REPORT(1).

[2] 中華人民共和國農業部公告第1433號公告.

[3] 中華人民共和國農業部公告第2479號公告.

[4] 陳洪亮，鄭文，曾凡寶，等。卡巴匹林鈣可溶性粉對內毒素致熱肉雞的解熱作用研究[J].中國獸藥雜志，2011,45(1)：25-27.

[5] 抗菌藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床藥效評價試驗指導原則.

[6] VICH GL43 GUIDELINE ON TARGET ANIMAL SAFETY FOR VETERINARY PHARMACEUTIDAL PRODUCTS.

[7] PUBLICLY AVAILABLE ASSESSMENT REPORT FOR A VETERINARY MEDICINAL PRODUCT Suispirin,1000 mg/g Oral Powder for pigs.