Ⅲb期NSCLC同步放化療前后血清腫瘤標志物的水平變化與療效評估

吳丹 黃勇

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Ⅲb期NSCLC同步放化療前后血清腫瘤標志物的水平變化與療效評估

吳丹 黃勇

目的 探討同步放化療對 Ⅲb期 NSCLC者血清腫瘤標志物的影響與療效評估。方法 選取2014年1月-2016年1月初次就診于合肥市第二人民醫院腫瘤放療科科68例Ⅲb期NSCLC患者作為治療組(肺癌組)，予以同步放化療方案治療，治療2個周期后1個月復查腫瘤標志物并評價療效，體檢健康者血清腫瘤標志物水平作為對照組(健康組)。結果 肺癌組患者治療前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平高于健康組(P≤0.05)，而NSE的水平兩組之間比較，差異無統計學意義；肺癌組同步放化療后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平低于治療前(P≤0.05)；CEA在腺癌中的水平明顯高于鱗癌，SCC-Ag、CYFRA21-1、TK1在鱗癌中的水平明顯高于腺癌(P≤0.05)，NSE在鱗癌和腺癌中水平比較，差異無統計學意義；同步放化療后無CR患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯降低(P≤0.05)，PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯升高(P≤0.05)，SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前差異無統計學意義。結論 Ⅲb期 NSCLC同步放化療后，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平可作為評價療效的指標，具有一定的臨床價值。

同步放化療；Ⅲb期 NSCLC；腫瘤標志物；療效評估

近年來，肺癌的發病率呈逐年上升趨勢，2012年流行病學數據顯示世界范圍內新增肺癌患者180萬，約占所有惡性腫瘤28%[1-3]。有報道顯示，如不控制吸煙和固體燃料的使用，至2030年我國預計將有1800萬患者死于肺癌[4]。而非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的 80%-85%，主要包括鱗癌、腺癌、大細胞肺癌等。由于早期有效診斷方法的缺乏，大多數患者就診時已是中晚期，無法手術治療，預后差。對于此類病人，臨床多采用放療和化療的方法，但單一放療或化療生存率低，2年生存率僅為10%。三維適形放療與化療相結合，既能減少正常組織的損傷，又能提高療效。有研究發現，NSCLC患者通過同步放化療后，血清中部分腫瘤標志物較治療前有所下降，臨床上可用來作為評價療效和復發的指標。本研究通過比較 Ⅲb期 NSCLC患者同步放化療前后血清中癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)及細胞質胸苷激酶1(TK1)的水平變化，評價腫瘤相關標志物對Ⅲb期NSCLC近期療效的指導意義。

資料與方法

一、研究對象

選取2014年1月-2016年1月初次就診于合肥市第二人民醫院腫瘤放療科科68例Ⅲb期NSCLC患者。患者具備完整的臨床資料及經細胞學或組織病理學確診，LPS評分≥70分，CT可測量評估病灶。排除放化療禁忌癥、合并嚴重疾病及兼有其他惡性腫瘤患者。68例患者為觀察組(肺癌組)，其中男性43例，女性25例，年齡38-72歲，中位年齡58歲；其中鱗癌38例，腺癌30例。正常對照組68例，均為我院健康體檢者。其中男性40例，女性28例，年齡35-76歲，中位年齡55歲。兩組在一般資料上組間具有可比性，差異無統計學意義(P>0.05)。

二、治療方法

采用三維適形放射治療。CT在平靜呼吸下螺旋掃描，掃描層厚0.5 cm，掃描范圍為下頸部至膈肌腳下腳。將掃描所得圖像資料傳至三維治療計劃系統進行圖像重建，在此基礎上勾畫靶區及危險器官。大體腫瘤體積 (GTV) 包括原發病灶及縱隔內直徑>1cm的淋巴結或經PET-CT證實<1 cm的淋巴結或經病理證實的淋巴結。臨床靶體積(CTV)為GTV外擴0.6-0.8cm，計劃靶體積(PTV)在CTV的基礎上外擴0.5-1.0cm。一天1次，每周5次，每次照射劑量2-3Gy，總劑量為50-60Gy。腺癌化療方案為培美曲塞+鉑類(培美曲塞500mg/m2/d，靜脈注射，d1，順鉑75mg/m2/d，靜脈注射，d1，每21天重復)，鱗癌為多西他賽+鉑類(多西他賽75mg/m2/d，靜脈滴注，d1，順鉑75mg/m2/d，靜脈滴注，d1，每21天重復)。每 3周為1個周期，共2個周期。化療第1天即開始胸部放療，共6周，2個周期后1個月復查腫瘤標志物水平并評估療效。

三、檢測方法

患者放化療前后清晨抽取空腹靜脈血5mL，離心后取其上清液，于-70℃冷凍保存。采用電化學發光免疫法檢測血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE水平，采用酶免疫點印記化學發光法檢測血清中TK1水平。正常參考值如下：TK1<2.0pmoL/L，CEA<5.0μg/L，SCC-Ag<1.5μg/L，CYFRA21-1<3.3μg/L，NSE<15.0μg/L。

四、觀察指標

放化療前后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1、NSE和TK1水平。按國際抗癌聯盟提出的療效評價標準進行療效評價：完全緩解(CR)為病灶消失，血清腫瘤標志物水平正常且維持4周以上，部分緩解(PR)為病灶長徑減少30%以上，穩定(SD)為病情處于 PR 和 PD 之間，惡化(PD)為病灶長徑增加20%以上或伴隨有新病灶的產生。

五、 統計學方法

結 果

一、 肺癌組與健康組血清中5項腫瘤標志物水平比較

肺癌組患者治療前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平高于健康組(P<0.05)，而NSE的水平兩組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；肺癌組同步放化療后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平低于治療前(P<0.05)。(見表1)。

二、治療前血清中5項腫瘤標志物在不同病理類型中的表達水平

CEA在腺癌中的水平明顯高于鱗癌(P<0.05)；SCC-Ag、CYFRA21-1、TK1在鱗癌中的水平明顯高于腺癌(P<0.05)；NSE在鱗癌和腺癌中水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。(見表2)。

三、同步放化療前后5項腫瘤標志物在不同治療效果患者中表達水平比較

同步放化療后無CR的患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯降低(P<0.05)。PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯升高(P<0.05)。SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前差異無統計學意義(P>0.05)。(見表3)。

表1 健康組與肺癌組及肺癌組治療前后血清中腫瘤標志物水平比較

表2 治療前血清中腫瘤標志物在不同病理類型中的表達水平

表3 不同治療效果的患者血清中腫瘤標志物水平的比較

討 論

由于缺乏敏感的檢查方法，大部分NSCLC患者確診時已是中晚期，失去手術治療的時機。目前對于中晚期NSCLC的治療主要包括化療、放療、靶向治療、免疫治療、介入治療和中醫藥治療等。每種方法都各有特色，但也有不足之處。近年來越來越多的學者認為綜合治療是一個較為科學的方案，同步放化療就是其中的一種。胡春秀[5]等比較同步放化療與序貫放化療治療局部晚期NSCLC的療效和安全性，結果顯示同步放化療能明顯增強局部晚期NSCLC的治療效果，提高生活質量，且無明顯增加不良反應。

目前影像學在肺癌的診治過程中起重要作用，但在亞臨床病灶、隱性病灶及微小轉移灶的檢出方面比較困難，給疾病的監測及評估造成影響。腫瘤標志物是由腫瘤細胞合成、釋放或機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質。有研究顯示，如果腫瘤在治療有效情況下，血清腫瘤標志物水平可能會顯著降低，因此監測腫瘤標志物水平可以用來評估患者病情。本研究結果顯示，NSCLC患者在治療前血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平是明顯高于健康組(P<0.05)，同步放化療后患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平明顯低于同步放化療前，此結果與其他研究者結果相一致[6-8]。

CEA是一種細胞粘附分子，免疫球蛋白超家族中一員，無特異性，在肝臟疾病、胃腸道腫瘤及肺癌均可升高。本文結果顯示，肺腺癌CEA的水平明顯高于肺鱗癌，與既往研究相符[9]。有報道顯示，若以 5ng/mL為臨界值，CEA在肺癌中特異度為34%-67%，陽性率為40%-80%。在不同的病理類型中，CEA表達水平不同，腺癌為60%-80%，要高于鱗癌[10-11]。SCC-Ag是一種糖蛋白，是腫瘤相關抗原的提純亞單位，主要存在于支氣管、子宮、頭頸部等鱗狀上皮細胞的胞漿中，是敏感性、特異性較好的鱗狀上皮細胞癌標志物。本文結果顯示，SCC-Ag在肺鱗癌中的水平明顯高于肺腺癌(P<0.05)，與張素真等研究結果相一致[12]。Kagohashi 等研究639例肺癌患者，以1.5g/L為臨界值，鱗癌的陽性率(52.9%)明顯高于非鱗癌的陽性率(14.7%)，差異有統計學意義[13]。CYFRA21-1是一種酸性角蛋白，主要存在于食管、肺部等上皮起源腫瘤細胞的胞質中。本文結果顯示，CYFRA21-1在肺鱗癌中的水平明顯高于肺腺癌(P<0.05)，楊真[14]等研究108例肺癌患者，發現肺鱗癌中CYFRA21-1的表達水平明顯高于腺癌組和小細胞肺癌組，與本研究結果一致。胸苷激酶(TK)是DNA補救合成途徑的限速酶，有細胞質胸苷激酶(TK1)和線粒體胸苷激酶(TK2)兩種同工酶，其中 TK1的活性呈細胞周期性變化，與細胞的生長和分裂關系密切。TK1在細胞G0和G1期處于低水平，但S期活性迅速增強30倍以上，G2期達到峰值，在G2晚期開始急劇下降，到M期逐漸降解至G1前期最低水平。惡性腫瘤細胞由于其增殖旺盛，細胞中DNA合成劇增，處于S期和G2期的細胞會明顯增多，導致腫瘤細胞內大量TK1產生并釋放入血。唐興[15]等報道，肺鱗癌中TK1水平高于肺腺癌，與本研究結果結論一致。NSE是糖酵解通路中的一種肝糖分解酶，存在于神經內分泌細胞和神經源性腫瘤內。小細胞肺癌屬于神經內分泌起源細胞，所以NSE是小細胞肺癌較為敏感的標志物，有研究發現，小細胞肺癌NSE的表達可比正常對照能高5-10倍以上。考慮到本研究所選取的研究對象為NSCLC患者，所以血清NSE水平在健康組與肺癌組差異無統計學意義(P>0.05)。

關于腫瘤標志物在治療結果的評估方面，本文結果顯示，同步放化療后，無CR的患者，PR患者共15例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯降(P<0.05)，PD患者共25例，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前明顯升高(P<0.05)，SD患者血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平較治療前無明顯改變(P>0.05)。Ozeki[16]對518例接受手術完全切除的NSCLC患者的CEA水平與預后進行隨訪，結果發現N 組(術前術后CEA水平均正常者)復發率為32%，NH 組(術前CEA升高，術后正常)復發率為47%，H組(術前術后CEA均升高，)復發率為58%，提示術后血清CEA水平與生存預后相關。血清CYFRA21-1水平亦可反應化療療效，Nisman等[17]分析60例晚期NSCLC患者化療前及化療2周期后血清CYFRA21-1水平，結果顯示患者血清CYFRA21-1下降與影像學客觀療效相關，血清CYFRA21-1濃度下降35%可認為化療有效，其本文研究結果和其他相關研究的結果相似[18-19]。薛姍[20]等對Ⅲb-Ⅳ期鱗癌患者進行化療治療研究發現，進展組患者CYFRA21-1和 SCC水平較穩定時有明顯上升，而非進展組的患者化療后CYFRA21-1水平明顯下降，表明CYFRA21-1水平可在一定程度上反映化療對肺鱗癌的效果，故CYFRA21-1和 SCC兩者結合對Ⅲb-Ⅳ期肺鱗癌化療患者的進展評估有指示作用。Hirose[21]等研究178例SCLC患者血清NSE水平，在一線治療達CR或PR后，其中有123例復發，測93例患者復發后血清NSE水平，有56例升高。發現復發時血清NSE水平升高的患者生存期為6個月，較NSE水平正常者生存期14個月明顯縮短，提示NSE可作為SCLC復發后生存期的獨立預測因子。Tiseo[22]對129 例不能手術的局部晚期和轉移性NSCLC患者血清NSE水平進行研究，發現經過放化療治療后，得到影像學確認的客觀療效的65例患者中，27例NSE<8.6ng/mL，38例NSE≥8.6ng/mL，經Logistic回歸分析證實影像學客觀療效和NSE≥8.6ng/mL呈正相關。進一步研究發現，血清 NSE水平高于界值者中位生存時間較低者縮短(8.1個月vs11.1個月)。談波宇[7]研究得出結論，NSCLC 患者sTK1水平顯著高于健康對照組，說明sTK1對于檢測NSCLC具有一定價值。對于接受根治術的 NSCLC 患者，聯合術前TNM分期、腫瘤分化程度及sTK1水平，可明顯提高預測術后轉移復發的敏感性，且術后轉移復發時患者sTK1水平明顯升高，說明sTK1在NSCLC患者術后隨訪中有重要的臨床意義。在接受化療的晚期NSCLC患者中，sTK1評估療效的一致性高于CEA及CYFRA21-1，三項血清腫瘤標志物聯合評估的一致性較高，尤其對疾病進展組的患者，說明sTK1可以在一定程度上作為快速評估 NSCLC 化療療效的指標。

綜上所述， Ⅲb期NSCLC同步放化療后，血清中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1和TK1水平可作為評價療效的指標，具有簡便、經濟等優點。

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The level changes of tumor markers before and after concurrent chemo-radiotherapy in patients with Ⅲb NSCLC and its curative effect evaluation

WUDan,HUANGYong

theSecondPeople'sHospitalofHefei,Hefei,Anhui230011,China

Objective To study the level changes of tumor markers before and after concurrent chemo-radiotherapy in patients with Ⅲb NSCLC and to evaluate its curative effect. Methods 68 patients with Ⅲb NSCLC were selected as the treatment group from January 2014 to January 2016, and they were treated with concurrent chemo-radiotherapy. 1 month after 2 cycles, tumor markers were rechecked and the effect was evaluated. The healthy people were taken as the control group. Results Before treatment, the levels of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in serum were significantly higher in the treatment group than in the control group, but the expression of NSE showed no statistical significance. After treatment, the levels of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 were significantly lower than before. The level of CEA in adenocarcinoma was significantly higher than in squamous cell carcinomas and the levels of SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 were significantly higher in squamous carcinoma, but the level of NSE in squamous carcinoma and adenocarcinoma showed no significant difference. The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in PR patients were significantly lower than before. The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in SD patients were not statistically significant. Conclusion The levers of CEA, SCC-Ag, CYFRA21-1 and TK1 in serum can be used as specific indexes to evaluate the effect of concurrent chemo-radiotherapy, which has a certain practical value.

concurrent chemo-radiotherapy; ⅢbNSCLC; tumor markers; response evaluation

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.012

230011 安徽 合肥 合肥市第二人民醫院腫瘤放療科

黃勇，E-mail:hy670716@163.com

2016-07-12]