炎癥細胞因子CRP/IL-6/IL-10多態性與社區獲得性肺炎易感性及嚴重程度的關聯研究

張園 郝璐

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炎癥細胞因子CRP/IL-6/IL-10多態性與社區獲得性肺炎易感性及嚴重程度的關聯研究

張園 郝璐

目的 探討炎癥細胞因子IL-6/CRP/IL-10多態性與社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)易感性及嚴重程度的關聯。 方法 選擇2012年10月-2014年6月就診于我院的366例CAP患者作為CAP組，另選同期405名健康體檢者作為對照組。應用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)對所有受試者的CRP 1059G/C、IL-6 -597G/A和IL-10 -592C/A進行基因型分析，收集所有受試者臨床資料，并采用CURB-65和PSI評分衡量CAP患者易感性、嚴重程度及預后。 結果 CAP組IL-6 -597G/A的AA+AG基因型和A等位基因頻率均高于對照組(均P<0.05)，A等位基因可能是發生CAP的危險因子。CAP組IL-10 -592C/AAA基因型和A等位基因頻率均高于對照組 (均P<0.05)。SCAP組(重癥肺炎組)的死亡率、呼吸衰竭比率、膿毒性休克比率、多器官功能障礙綜合癥(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)比率、APACHEⅡ評分和住院天數均明顯高于NSCAP(非重癥肺炎組)組(均P<0.05)。SCAP組中IL-6 -597G/A A等位基因攜帶者分布頻率高于NSCAP組(P<0.05)。IL-10 -592C/A在SCAP組中AA基因型及A等位基因的頻率均明顯高于NSCAP組(均P<0.05)。攜帶IL-6-597G/A 突變基因型(GA+AA)的肺炎患者白細胞數、中性粒細胞數、血沉均明顯高于野生基因型攜帶者GG(均P<0.05)。攜帶IL-6 -597G/A突變基因型(GA+AA)的患者在死亡組中的比例遠高于存活組(P<0.05)。攜帶IL-6 -597G/A 突變基因型(GA+AA)的肺炎患者CURB-65和PSI評分均明顯高于野生基因型攜帶者GG(均P<0.05)。此外，攜帶IL-10 -592C/A突變基因型(CA+AA)的肺炎患者CURB-65和PSI評分也均明顯高于野生基因型CC攜帶者，且差異均有統計學差異(均P<0.05)。結論 IL-6 -597G/A和IL-10 -592C/A與CAP的發生發展以及嚴重程度相關，而CRP 1059G/C則與CAP的發生發展以及嚴重程度無關。

炎癥細胞因子；IL-6；CRP；IL-10；社區獲得性肺炎；嚴重程度；遺傳多態性

社區獲得性肺炎 (Community-acquired pneumonia，CAP) 是指在院外感染的，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺實質炎癥[1]。目前已有研究表明，炎癥反應通道關鍵分子的基因多態性與肺炎易感性相關[2]。CRP 基因位于 1 號染色體長臂，基因組長 2.5 kb，有 2 個外顯子，中間由 1 個內含子隔開，編碼 206 個氨基酸殘基[3]。先前研究結果表明CRP +1059 的單核苷酸多態性與慢性牙周炎及克羅恩病易感性有關[3-4]。 IL-6 基因位于第 7 號染色體短臂上，含5 個外顯子和4 個內含子。研究發現，IL-6 基因多態性與多種疾病存在密切相關性，包括膿毒癥及慢性阻塞性肺疾病[5-6]。IL-10 作為人體內最重要的抑炎性細胞因子，其基因啟動子區多態性可能是影響我國兒童哮喘嚴重程度的重要候選基因[7]。啟動子區域的基因多態性通常被認為影響基因的表達水平，故此，我們設計本實驗來研究CRP 1059G/C、IL-6 -597G/A和IL-10 -592C/A的多態性與CAP的易感性和嚴重程度的關系，并期望本研究能提高CAP的診斷和病情嚴重度的評估水平，并為尋求更好的診治方案提供參考。

資料與方法

一、 研究對象

選擇2012年10月-2014年6月就診于我院的366例CAP患者作為CAP組，其中男208例，女158例，平均年齡64.8±8.6歲。另選同期405名健康體檢者作為對照組，其中男255例，女150例，平均年齡63.5±5.8歲。患者符合2001年美國胸科醫師學會制定的社區獲得性診斷標準[8]：① 新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性痰，伴或不伴胸痛；② 發熱；③ 肺實變體征和/或聞及濕性啰音；④ 白細胞計數 >10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；⑤ 胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上①-④項中任何一項加第⑤項，并排除肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸粒細胞浸潤癥及肺血管炎后，即可明確臨床診斷。排除標準：① 痰涂片抗酸桿菌陽性；② 伴有代謝性疾病，如糖尿病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、原發性醛固酮增多癥等；③ 既往或住院期間診斷為良性或惡性腫瘤；④ 伴自身免疫性疾病；⑤ 診斷為病毒性肺炎。本研究獲得內蒙古醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。CAP組與對照組的性別構成、年齡比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。

二、標本收集

所有受試者空腹10-12 h，晨起抽取肘靜脈血5 mL，用于檢測血清LI-6、CRP和IL-10，其余血樣加EDTA抗凝劑后保存于-80℃冰箱中，待提取白細胞基因組的DNA。DNA提取采用蛋酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法。每提取8組DNA樣本后，用2%的瓊脂糖凝膠電泳檢測樣本中是否含有DNA。每份外周血標本預留一個備份以便復查。

三、臨床資料收集

記錄CAP組所有病例的性別、年齡、合并的基礎疾病、入院時癥狀及持續時間，入院后24小時之內的體溫、呼吸頻率、血壓、心率、意識狀態及血常規、肝功能、腎功能、血沉、C反應蛋白、痰和/或血培養、影像學資料，入院后治療及病情改變，預后。預后判斷標準根據患者28天內是否存活，分為死亡組和存活組。

四、肺炎患者病情嚴重量化標準和肺炎PSI評分

根據英國胸科協會改良肺炎評分(CURB-65)量化CAP嚴重程度[9]，意識障礙、氮質血癥、呼吸≥30次/分、低血壓和年齡>65歲各為1分。將肺炎患者分成重癥肺炎組(severe community-acquired pneumonia，SCAP)(≥3分)，非重癥肺炎組(non-SCAP，NSCAP)(<3分)。根據PSI評分將肺炎患者分為5級：分值0分為Ⅰ級，<70分為Ⅱ級，70-90分為Ⅲ級，90-130分為Ⅳ級，>130分為V級[10]。

五、引物設計與合成

在PCR-RFLP技術中，使用特異性限制性內切酶識別PCR產物特異性位點，然后通過凝膠電泳檢測PCR產物，根據產物片斷大小來判斷相應位點的基因型。按照參考文獻[11]，并與Gene bank核對無誤后，用primer 5.0設計引物序列，分別擴增CRP 1059G/C、IL-6 -597G/A和IL-10 -592C/A等位基因，，由上海生物工程公司合成。引物序列及長度見表1。

表1 PCR引物序列

六、基因多態性檢測

CRP 1059G/C PCR反應體系為50μL，其中模板DNA 100 ng，10×PCR(含MgCl215 mmol/L)緩沖液5μL，Taq DNA聚合酶1.0 U，dNTPs 200 μmoL/L。PCR反應條件為：94℃預變性5min，然后94℃1 min，56℃ 1 min，72℃ 1 min，35個循環后，72℃延伸5min。取純化后的PCR產物5μL，限制性內切酶Mae Ⅲ，55℃水浴4h，酶切片段進行2% 瓊脂糖凝膠電泳分析基因型。IL-6 -597G/A PCR反應體系：10×PCR(含MgCl215 mmol/L)緩沖液2.5μL，10 μmoL/L dNTPs 4.0μL，上下游引物各1μL ，模板DNA 1μL，Taq DNA聚合酶(5 U/μL)0.2μL，加蒸餾水至25μL。PCR反應條件為：95℃預變性5min，然后95℃ 30s，50℃ 30s，72℃ 50s，35個循環后，72℃延伸7 min。取純化后的PCR產物5μL，限制性內切酶FoKⅠ酶切，37℃消化2h，酶切片段進行2%瓊脂糖凝膠電泳分析基因型。

IL-10 -592C/A PCR反應體系為25μL，含2.5μL 10× PCR 緩沖液，0.4 mmoL/L dNTPs，上、下游引物各0.6μmoL/L。PCR的反應條件為：95℃預變性2 min，94℃變性45s，58℃退火45s，72℃延伸1min，35個循環，72℃延伸5min。取純化后的PCR產物5μL，限制性內切酶RsaⅠ酶切，37℃消化8h，酶切片段進行2% 瓊脂糖凝膠電泳分析基因型。

CRP 1059G/C經PCR擴增片段為744bp，經Mae Ⅲ酶切后，有野生純合基因型GG (310bp、233bp和201bp)，突變雜合基因型GC (434bp、310bp、233bp和201bp)和突變純合基因型CC為(434bp和310bp)，(見圖1A)。IL-6 -597G/A 經PCR擴增片段為321bp，經FoKⅠ酶切后，野生純合型GG基因型為321bp，突變純合基因型CC(193bp和128bp)和突變雜合基因型CG為(321bp、193bp和128bp)，(見圖1B)。IL-10 -592C/A PCR擴增產物為412bp的DNA片段，經限制性內切酶RsaI酶切后，野生純合型AA基因型為412bp，突變純合基因型CC(237bp和175bp)和突變雜合基因型AC為(175bp，237bp和412 bp)，(見圖1C)。每批PCR反應均以蒸餾水替代模板DNA作為陰性對照，隨機挑取10%的DNA標本進行重復實驗以證實分型方法的可靠性。

七、統計學處理

結 果

一、CRP、IL-6和IL-10 SNPs基因型及等位基因型頻率在CAP組和對照組的分布

圖1 CRP 1059G/C、IL-6 -597G/A和IL-10 -592C/A基因多態性檢測

M:marker，1:PCR產物；2、4：GC；3、6：GG；5：CC(圖1A)；M:marker，1:GG；2：GA；3：AA(圖1B)；M:marker，1、2:CC；3、4：AC；5、6：AA(圖1C)

表2 CRP、IL-6和IL-10 SNPs基因型及等位基因型頻率在病例組和對照組中的分布

對CAP組和對照組CRP 1059G/C、IL-6 -597G/A和IL-10 -592C/A 3個位點的基因型頻數分布分別進行擬和優度χ2檢驗，結果表明3個位點在兩組中的頻數分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律(均P>0.05)。CAP組IL-6 -597G/A的野生基因型(AA/AG)和A等位基因頻率均高于對照組，且差異具有統計學意義(均P<0.05)，A等位基因可能是發生CAP的危險因子(AAvs.GG：OR=3.103，95%CI=1.561-6.170；AA+GAvs. GG：OR=2.097，95% CI=1.406-3.127；Avs. G：OR=2.117，95% CI=1.384-3.238)。CAP組IL-10 -592C/A的野生基因型(AA)和A等位基因頻率均高于對照組，且差異具有統計學意義(均P<0.05)，A等位基因可能是CAP的危險因子(AAvs.CC：OR=2.485，95% CI=1.558-3.964；AA+CAvs. CC：OR=1.615，95% CI=1.166-2.235；Avs. C：OR=1.428，95% CI=1.116-1.826)，而CRP 1059G/C各基因型和等位基因在兩組間的差異無統計學差異(均P>0.05)，(見表2)。

二、CAP患者的一般資料

SCAP組的死亡率、呼吸衰竭比率、膿毒性休克比率、多器官功能障礙綜合癥(MODS)比率、APACHEⅡ評分和住院天數均明顯高于NSCAP組(均P<0.05)，而SCAP組年齡、性別比例與NSCAP組無統計學差異，均P>0.05，(見表3)。

表3 非重癥社區獲得性肺炎與重癥肺炎患者臨床資料比較

三、CRP、IL-6和IL-10 SNPs與肺炎嚴重程度的相關性

SCAP組中IL-6 -597G/AA等位基因攜帶者分布頻率高于NSCAP組(P<0.05)，而各基因型在NSCAP組和SCAP組間無統計學差異(均P>0.05)。此外，IL-10 -592C/A各基因型和等位基因的分布頻率在兩組間差異均有統計學意義，且SCAP組中AA基因型及A等位基因的頻率均明顯高于NSCAP組(均P<0.05)。而CRP 1059G/C各基因型和等位基因的分布頻率在兩組間差異均無統計學意義，均P>0.05，(見表4)。

四、CRP、IL-6和IL-10 SNPs與肺炎患者病情的相關性

攜帶IL-6-597G/A 突變基因型(GA+AA)的肺炎患者白細胞數、中性粒細胞數、血沉均明顯高于野生基因型攜帶者GG，且差異均有統計學差異(均P<0.05)，而在住院時間方面無統計學差異(均P<0.05)。此外，CRP 1059G/C和IL-10 -592C/A攜帶者的住院時間、白細胞數、中性粒細胞數、血沉在各基因型間的差異也均無統計學差異，均P>0.05，(見表5)。

表4 CRP、IL-6和IL-10 SNPs在SCAP組與NSCAP組中的分布

表5 CRP、IL-6和IL-10 SNPs與肺炎患者病情的相關性

與野生基因型比較，*P<0.05

五、CRP、IL-6和IL-10 SNPs與肺炎患者病死率的相關性

IL-6 -597G/A 野生基因型GG在死亡組與存活組中的分布頻率分別是62.5%、81.3%，突變基因型(GA+AA)在死亡組與存活組中的分布頻率分別是37.5%、18.7%，攜帶突變基因型(GA+AA)的患者在死亡組中的比例遠高于存活組(P<0.05)，而 CRP 1059G/C和IL-10-592C/A各基因型在死亡組與存活組間的差異均無統計學差異(均P>0.05)，(見表6)。而在Puren等的報道中，沒有發現IL-6水平和死亡率的關系[12]。

六、CRP、IL-6和IL-10 SNPs與肺炎評分標準的相關性

攜帶IL-6 -597G/A 突變基因型(GA+AA)的肺炎患者CURB-65和PSI評分均明顯高于野生基因型攜帶者GG，且差異均有統計學差異(均P<0.05)。此外，攜帶IL-10-592C/A突變基因型(CA+AA)的肺炎患者CURB-65和PSI評分也均明顯高于野生基因型CC攜帶者，且差異均有統計學差異(均P<0.05)，而攜帶CRP 1059G/C肺炎患者的CURB-65和PSI評分在各基因型間的差異也均無統計學差異，均P>0.05，(見表7)。

表6 CRP、IL-6和IL-10 SNPs在死亡組與存活組中的分布

表7 CRP、IL-6和IL-10 SNPs與肺炎評分標準的相關性

與野生基因型比較，*P<0.05

討 論

CAP是一種世界范圍內的致病和致死疾病[13]。CAP相關肺損傷的確切機制是復雜的，并涉及到大量受遺傳因子影響的細胞和分子過程[12]。CRP、IL-6和IL-10的表達水平與CAP的易感性和嚴重度關系被廣泛研究并被認為是急性炎癥反應中起重要作用的細胞因子。基因啟動子區的位點的多態性被認為與基因的表達有密切聯系，故而對以上幾個基因的啟動子多態性與CAP易感性的關系研究有可能為我們預測易感人群、判別疾病分級，預后等工作提供參考。我們選擇IL-6 597G/A，IL-10-592C/A，和CRP-1059G/C等以報道的多態性位點，這些位點在其他疾病中多有研究，但據我們所知，本文是針對這幾個位點與CAP易感度和嚴重程度及預后之間相關性的首次分析。

我們發現， IL-6 -597G/A的多態性的基因型頻率在CAP患者組和健康對照組存在明顯的差別，A等位基因的存在與CAP的易感性、病情嚴重程度、不良病理參數、高的病情分級指數以及病人高死亡率存在正相關性，提示A等位基因可能是危險因子。在針對埃及地區兒童的CAP回顧分析中，Zidan等人的文章表明IL-6 174GG基因型和G等位基因與CAP的易感性成顯著相關，意外的是，正是GG基因型和G等位基因對重癥膿毒癥、急性呼吸衰竭和醫院死亡率有保護作用，在CAP患兒中，血清IL-6的水平是升高的，但Zidan的數據并沒有顯示血清IL-6的水平與IL-6 174G等位基因存在相關性[14]。雖然研究的SNP位點不同，但這間接支持了IL-6啟動子區位點多態性與CAP的敏感度和病癥嚴重程度是相關的。這種相關性的機制還需進一步的實驗來研究，可能的機制包括IL6-597G/A的多態性影響血清和肺部炎癥局部IL-6的表達水平，或者此位點的作用僅僅是因為與真正具有功能的遺傳位點之間具有連鎖不平衡。

我們還發現IL-10-592C/A AA基因型和A等位基因頻率與CAP易感性、嚴重程度、和PSI、CURB-65評分成正相關，顯示A等位基因為可能的危險因子。而在Gallagher等人的研究中，也顯示IL-10的一個啟動子位點1082G/A的多態性與CAP的嚴重程度相關[15]。而且IL-10 592C/A被認為與肺炎膿毒癥有關[16]。此位點與CAP的關系雖未見報道，我們合理的猜測IL-10 592C/A的多態性可能是通過影響IL-10的轉錄水平而影響機體在急性反應期的免疫調節功能。Marthe S. Paats等人的研究也指出重癥CAP患者相較輕癥患者和健康人血清中IL-6和IL-10的水平明顯增高，且這些細胞因子的水平與肺炎嚴重指數成顯著正相關[17]，提示它們在CAP病理方面有重要作用。

雖然血清的CRP水平在肺炎和各種急性炎癥的診斷中被認為有價值[18-20]，并且CRP 1059G/C的多態性被認為影響CRP的表達[21]。但是我們的分析中并沒有顯示此位點多態性與CAP的相關具有顯著性。該位點通常被認為是與心腦血管疾病相關的[22]。在Paats等人的文章中，也報道CRP的血清水平與CAP的嚴重程度沒有相關性[17]。在Kruger.S等人的研究中，也指出血清CRP作為診斷分級依據的價值較低[23]。

為了更好的理解基因多態性與CAP的關系，其作用的機制，還需要大量的努力。我們相信對CAP在病源學的準確分型能幫助我們更好地去研究這些因子在疾病進程中的作用[24]。雖然IL-6、IL-10的各種基因多態性位點與血清中IL-6、IL-10水平關系的研究在很多種疾病中都有研究，在健康個體中，IL-6的啟動子區域基因多態性與外周表達水平是相關的，但是多數疾病的研究并沒有發現IL-6啟動子區的基因多態性與外周血中IL-6的含量有顯著相關性，故尋找能影響IL-6表達水平的基因多態位點是非常重要的，很可能這些蛋白的表達受多種基因位點的影響，故而在分析中掩蓋了單一位點的作用。另一個方面說，外周血的含量對診斷是重要的，但并不一定就反映炎癥局部的情況[25]，故而對肺泡灌洗液的細胞因子水平的檢測在可行的條件下對理解多態性位點與表達水平的關系是有幫助的。但在CAP患者中IL-6 572G/A多態性與IL-6的血清水平的關系還無人報道，因而，對血清中因子的水平進行測量也有利于我們證實或證偽這些位點的基因型與真實發生作用的因子的表達水平的關系。從我們對機理的初步推測，在感染的不同時期，相同的炎癥因子可能隨著疾病的進程和病人病灶內環境的改變產生不同的甚至相反的影響，我們希望有機會在動物模型上跟蹤CAP組模型與對照組模型的這些因子的時序變化，以期更準確地把握這些因子影響CAP的機理。我們的分析結果顯示IL-6 572G/A 和IL-10 592C/A 的遺傳位點的多態性與CAP的易感性、病情嚴重程度、和預后具有相關性， 但需要更多的研究去揭示這種相關性的機制。

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Correlation of IL-6/CRP/IL-10 polymorphisms with the susceptibility and severity of community-acquired pneumonia

ZHANGYuan,HAOLu

DepartmentofRespiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot,InnerMongolia010050,China

Objective To explore the correlation of IL-6/CRP/IL-10 polymorphisms with the susceptibility and severity of community-acquired pneumonia. Methods A total of 366 CAP patients were enrolled as the case group and 405 healthy individuals as control group. PCR-RFLP was performed to analyze CRP 1059G/C, IL-6-597G/A and IL-10-592C/A genotypes. CURB-65 score and PSI score were used to measure susceptibility, severity and prognosis of CAP. Results When compared with the control group, wild genotype (AA/AG) frequency of IL-6 597G/A and A allele frequency, IL-10-592C/A AA genotype and A allele were higher in the CAP group (allP<0.05). Comparing with the non-severe community-acquired pneumonia (NSCAP) group, the distribution frequency of IL-6 -597G/A A allele carrier was higher in the SCAP group (P<0.05). In terms of white blood cells count, neutrophil cells count and erythrocyte sedimentation rate (ESR), CAP patients who carried IL-6-597G/A mutant genotype were higher than wild genotype GG carriers, and all differences were statistically significant (allP<0.05). Besides, comparing with the survival group, the proportion of patients carrying IL-6 -597G/A mutant genotype (GA+AA) was far higher in the death group (P<0.05). When compared with wild genotype carriers (GG), CURB-65 score and PSI score were significantly higher in CAP patients carrying IL-6 -597G/A mutant genotype (GA+AA) (bothP<0.05). Furthermore, CURB-65 score and PSI score were significantly higher in CAP patients carrying IL-10 -592C/A mutant genotype (CA+AA) than that in wild genotype carrier (CC) (bothP<0.05). Conclusion IL-6 -597G/A and IL-10 -592C/A are associated with the occurrence and development of CAP and its severity of CAP, while there is no association of CRP 1059G/C with CAP and its severity.

inflammatory cytokines; IL-6; CRP; IL-10; severity; genetic polymorphism

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.021

010050 內蒙古 呼和浩特，內蒙古醫科大學附屬醫院呼吸內科

郝璐，E-mail: haolu1231@163.com

2016-06-08]