肺毛霉菌病2例并文獻復習

魏妍榮 唐曉麗

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肺毛霉菌病2例并文獻復習

魏妍榮1,2唐曉麗1

病例資料

例1：患者：女性，66歲，回族, 農民；以“咳嗽、咳痰1年余，加重1周，伴咯血1天”為主訴于2015年5月10日入院。患者于1年前出現咳嗽、咳白色粘痰，不易咳出，氣喘、氣短，活動后明顯，未予重視，1周前患者出現上述不適加重，時有黃色粘痰，量多不易咳出，發熱，體溫高達38.9℃，感全身乏力、多汗，間斷雙下肢浮腫，遂于社區醫院就診，予抗感染治療1周(具體不詳)后，熱退，昨夜出現咯血，鮮紅色，量約100mL，遂以“咯血查因”收住我科，隨診提供肺CT。病程中無寒戰及胸痛，無心悸及呼吸困難，納可，寐安，二便調。近期體重無明顯增減。既往：高血壓病10年，房顫病史2年，均未正規治療；入院查體：T 36.0℃ P 126次/分，R 20次/分，Bp 134/86mmHg，神志清，精神欠振，雙肺呼吸音低，左肺聞及細濕性啰音，心界無擴大，心率126次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部查體陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。5月10日實驗室檢查及攝CT，血常規：WBC 10.48×109/L↑，N 85.54%↑，Hb 116 g/L，PLT 135×109/L，C-反應蛋白38.40mg/L↑；血沉 82mm/h↑；血氣分析：PaO263.00 mmHg,PaCO237.00mmHg，PH值7.44，SaO293.0%；肝腎功能、電解質、心肌酶、腫瘤標志物、血管炎抗體及抗核抗體均陰性；空腹血糖：10.23mmol/L↑糖化血紅蛋白：9%↑；G實驗5.21pg/mL；GM試驗陰性；T-SOPT、呼吸道病毒、肺炎衣原體、軍團菌抗體、結核抗體、肺炎支原體均陰性；痰找抗酸及痰培養：陰性；尿真菌培養：光滑假絲酵母菌；心電圖：竇性心動過速。心臟彩超：左房增大，主動脈硬化，主動脈瓣少-中量返流。

初步診斷：咯血原因待查，右下肺炎？肺結核？

圖1 右肺下葉團塊狀實變影 圖2 鏡下：右肺上葉后段支氣管可見白色壞死組織樣新生物阻塞管腔3份肺泡灌洗液培養陰性3份肺泡灌洗液找抗酸陰性 圖3 病理結果：霉菌感染伴大片壞死，壞死組織中可見大量粗大、中空、無分隔直角分支，形態學符合毛霉菌。

高血壓病2級，中危組，2型糖尿病。

① 一般治療：囑臥床，鼻導管吸氧，心電監測。② 抗感染：頭孢哌酮舒巴坦針3g ivgtt Q12h 萬古霉素針 1000mg ivgtt Q12h。③ 止血治療：血凝酶針和垂體后葉素。④ 擴冠和降糖治療。經治療患者咳嗽及咯血癥狀明顯好轉。

5月17日因復查肺CT病灶無明顯吸收，(見圖1)，故5月18、21日完善電子支氣管鏡檢查，(見圖2、3)。

確定治療方案：脂質體兩性霉素B(L-AmB)但因費用高，患者自覺癥狀好轉，自動出院。

2015年6月30日隨訪患者，復查肺CT。

例2：患者女性，19歲，無業，以“咽痛3天，加重伴氣喘、氣憋2小時，為主訴于2015年1月26日收住我科。患者3天前著涼后出現咽痛不適，自行口服阿莫西林顆粒等藥物后癥狀稍緩解。2小時前無明顯誘因出現咽痛，癥狀較前加重，并伴有氣喘、氣憋不適，送至我院急診科以“呼吸困難待查”收住我科，入院癥見：神志清，精神差，咽痛伴氣喘、氣憋，無發熱，偶有咳嗽，無咳痰，自感全身乏力，納差，夜寐欠安，二便正常，近3個月體重下降10余公斤。

既往發現1型糖尿病史3月，血糖最高29.1mmoL/L，間斷口服諾和龍,血糖未監測。入院時查體：T 36.8℃，P 121次/分，R 20次/分，Bp 130/70mmHg，神志清，精神差，無明顯紫紺，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率121次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙下肢無水腫。

患者以I型糖尿病 酮癥酸中毒收入內分泌科，碳酸氫鈉靜點糾正酮癥酸中毒、胰島素控制血糖，頭孢派酮舒巴坦鈉1.5g Q8h 靜滴聯合阿奇霉素0.5g 每日一次口服。于29/1日喘憋加重，咳褐色血性粘痰，端坐呼吸，發熱：T 38.4°C，P 136次/分，R 30次/分，BP 128/70mmhg轉入RICU，CT檢查(見圖4)。

抗生素升級，給予萬古霉素針1000mg Q12h、美羅培南針500mg Q8h，阿奇霉素針0.5g 靜點，氟康唑膠囊400mg Qd 口服。患者病情進行性加重，2/2患者呼吸困難，氣喘、氣憋明顯加重，意識模糊，血氧飽和度70%，給予氣管插管、有創呼吸機輔助通氣，同時調整治療，停氟康唑改為伏立康唑針靜點，并于2月2日行電子支氣管鏡檢查，(見圖5)。患者2月3日死亡。2月4日活檢，(見圖6)。

討 論

毛霉菌又稱接合菌病(Zygomycosis)，是一種由接合菌亞門、毛霉目、毛霉科中的多種真菌所致的疾病，也是一種發病急、進展快、病死率高的條件致病性真菌感染。毛霉在土壤、糞便、禾草及空氣等環境中存在。在高溫、高濕度以及通風不良的條件下生長良好。

好發人群為中青年男性；有報道，發病與職業暴露有關，多見于農民，但本文2例患者均為女性，其中一位為農民。其危險因素主要包括糖尿病、長期使用免疫抑制劑、腎臟疾病及惡性腫瘤等。中性粒細胞減少是毛霉菌感染的獨立危險因素[1]。在本文2例患者均為糖尿病患者。糖尿病患者免疫力低下，加之高糖和酸性環境有利于毛霉菌的生長繁殖，糖尿病酸中毒(血pH值7.4以下)時，血清轉鐵蛋白結合鐵離子的能力顯著降低，鐵離子是毛霉菌的重要生長因子[2]。國外已有應用口服除鐵藥治療毛霉病的研究報道。既往文獻報道病死率高達85%-100%，近幾年隨著認識的提高，死亡率50%以上[3]，本文中2例患者一例治愈，一例死亡。

圖4 右肺下葉開口處病灶進展，指套征，管腔狹窄，可見支氣管充氣癥 圖5 主氣管及左右主支氣管內粘膜充血、水腫、白色苔狀物彌漫公布，右中葉、下葉支氣管粘膜見彌漫性覆蓋白色苔狀物，管腔內可見白色壞死物，右中葉支氣管狹窄 圖6 右下葉TBLB，右中葉開口粘膜活檢，組織活檢炎性滲出物，壞死組織中可見大量粗大、中空、無分隔直角分支的毛霉(HE×400)

肺毛霉菌的發病率次于腦，占24%。肺毛霉菌病診斷從臨床癥狀上：毛霉菌釋放的彈力酶樣蛋白水解酶極易侵犯血管，因而咯血很常見[4]，本文中2例患者均有咯血。其次，發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等癥狀。從影像學表現：胸部CT表現無特異性，病灶易雙肺多發，多表現為進展迅速的多發邊緣模糊斑片狀實變影常伴空洞形成，此病空洞有一定特點[5]：易多發，多為厚壁；單發或多發浸潤影或結節影；可有“暈輪征”、新月征，例1患者表現為快速進展單側多發空洞伴實變影，例2患者快速進展的滲出影伴實變影，因而影像學表現無特異性。G試驗、GM試驗均為陰性。肺毛霉菌的確診有賴于真菌病原學和組織病理學。支氣管灌洗液培養的陽性率5%，血培養的陽性率更低。支氣管鏡檢查以及經皮肺穿刺是診斷肺毛霉病最主要的方法。在組織病理學中，浸潤、血栓形成和壞死是其特征性改變，可見大量菌絲，但是極少見到肉芽腫。在本文2例患者均行電子支氣管鏡下活檢確診，創傷小，易于操作，陽性率高，便于診斷。

肺毛霉菌病的治療原則：早診斷、早治療，治療原發疾病，去除危險因素。治療成功的關鍵在于去除危險因素[6]。合并肺毛霉菌病的糖尿病酮癥酸中毒患者，應盡快將血糖控制在正常范圍內，快速補液達到酸堿平衡;接受免疫抑制劑尤其是糖皮質激素治療的患者，對病情充分評估的基礎上，可考慮減藥甚至停藥。

在藥物治療方面：目前首選的治療藥物為兩性霉素B，但因其副作用較大，現多用兩性霉素B脂質體替代。另有報道，新型三唑類廣譜抗真菌藥口服制劑泊沙康唑可作為難治性聯合治療或補救治療方案。泊沙康唑補救方案完全或部分有效率為60%-80%[7]。例2患者因病情進展迅速，后期出現意識改變，不除外毛霉菌播散，待2天后病理結果回報患者已失去治療機會而死亡，故早期診斷能為患者帶來更多機會。例1患者出院后并未遵循醫囑，而自行口服氟康唑膠囊400 mg，Qd ，從5月21日出院至6月30日復查，療程40天，病灶明顯吸收。查閱大量文獻顯示，在2006年前多采用氟康唑治療毛霉菌病，但死亡率在90%左右，在后期治療中也有個案報道治療成功的患者，但在新譯第44版熱病指南中接合菌僅對泊沙康唑、兩性霉素B有活性(+++)，而氟康唑(-)。例1患者病灶吸收，分析原因，考慮該患者一般情況可，為發病早期，住院后給予早期干預治療，同時該患者病灶局限，積極去除危險因素糖尿病，控制血糖在理想范圍，使疾病得以治愈。但氟康唑對毛霉菌是否真有治療作用，有待于更多的臨床資料分析。

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[5] 許尚文，陳自謙，鐘群，等.肺毛霉菌病的CT及正電子發射計算機體層成像-CT表現[J].中華放射學雜志，2014,48:551-554.

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.052

自治區科研機構創新發展專項資金(No 2015008)

1. 830000 新疆 烏魯木齊，新疆醫科大學附屬中醫醫院呼吸科

2. 830000 新疆 烏魯木齊，新疆呼吸病研究重點實驗室

2016-06-16]