顱內動脈病變的病因學診斷分析

費菲+趙海+曲莉莉

“中國腦卒中大會已舉辦5屆，越來越多的同道們加入腦卒中防治的行列中來，說明了我們對腦卒中防治現狀的憂慮和面臨的困難?！痹凇爸袊X卒中大會2016”的顱內動脈粥樣硬化論壇上，吉林大學白求恩第一醫院副院長、腦血管病中心主任楊弋教授如是說。

據他介紹，腦卒中在我國為第一位死亡原因，發病率逐年上升，每年給國家造成的經濟負擔高達400億元。顱內動脈狹窄是缺血性卒中的一個重要病因，我國有33%～50%的缺血性腦卒中患者存在癥狀性顱內動脈狹窄。很多數據表明中國人群顱內動脈狹窄的比例遠遠高于西方人群。有研究顯示，對于狹窄程度>70%的癥狀性顱內動脈狹窄患者1年卒中復發率高達23%。顱內動脈粥樣硬化是顱內動脈狹窄的一個非常主要的原因。此外，顱內動脈狹窄還有顱內動脈夾層、血管炎、可逆性腦血管收縮綜合征、煙霧病以及其他少見原因。這些原因都可以導致顱內動脈發生嚴重狹窄或閉塞，從而導致缺血性卒中的發生。臨床上可應用現有影像學技術手段對上述病因進行判斷識別，才能進一步指導我們給患者進行針對性治療。

當前顱內動脈粥樣硬化的識別和判斷有很多影像學進展，我們在臨床工作中可應用很多影像學技術對顱內血管的形態進行精準性的描述和評估。比如常用的磁共振血管造影（MRA）、CT血管成像技術（CTA）和數字減影血管造影（DSA）可以對大部分的血管病進行精準的判斷，幫助我們了解顱內血管形態的改變。比如，MRA可以明顯顯示顱內動脈的狹窄情況，CTA可以很好描述雙側鎖骨下動脈閉塞的患者側支循環代償的渠道，三維數字減影血管造影（3D-DSA）可以清楚地顯示大腦中動脈遠端開窗畸形。很多情況下單純的顱內血管形態學評價并不能發現患者的確切病因或發病機制，還要精準描述患者的血管管壁情況和結構以期做好鑒別診斷。

近幾年來發展的高分辨率磁共振周圍神經成像（MRN）技術已成為很多醫療機構日常檢查方法，對血管病變的判斷有其獨特優勢，尤其是對一些青年患者顱內動脈病變的病因學診斷方面起到了重要作用。

2015年韓國學者綜述性報道了應用高分辨率磁共振對顱內血管病變進行病因學鑒別診斷，提到了顱內動脈狹窄的顱內動脈夾層、血管炎、動脈粥樣硬化等3個主要病因的鑒別。當然，臨床上可以通過其他影像學方法或臨床特征性的表現，對顱內動脈狹窄的幾個病因進行鑒別診斷。但在不能進行病因學診斷的情況下，尤其是對剛出現顱內動脈狹窄青年患者的診斷，需要應用高分辨率磁共振來加以甄別。

楊弋教授列舉了3個應用高分辨率磁共振診斷顱內動脈狹窄的病因學診斷的實例。

病例1：27歲患者因發作性右側肢體活動不靈2個月入院，具有長期吸煙飲酒史，血脂異常和肥胖等危險因素。MRA提示雙側大腦中動脈局限性不同程度的狹窄。一般應用MRI（核磁共振成像）和MRA對患者進行大體上的病因學評價，結合病史，診斷該患者顱內動脈狹窄和缺血性腦血管病的發生是由于動脈粥樣硬化所引起，但對于<30歲的顱內動脈狹窄患者的病因學識別要依靠更好的影像學技術，對其狹窄部位進行更精準的評估和預后判斷，以便更有針對性的治療。高分辨率磁共振軸位血管掃描結果可見，患者的顱內動脈狹窄是由一個動脈粥樣硬化的大斑塊導致，斑塊負荷較大，經三維重建后可清晰顯示血管斑塊和整個血管的解剖學關系，以及殘余管腔的狹窄程度。基于臨床表現、實驗室檢查、生化指標和高分辨率磁共振的提示，我們診斷該患者為動脈粥樣硬化性的腦梗死，沒有選擇介入或支架治療，而是強化藥物治療，一年后隨訪可見動脈粥樣硬化的斑塊有明顯逆轉，動脈管腔的狹窄也有所解除。

對斑塊的評估方面，使用VPD斑塊分析軟件進行勾畫和測算，可以得到斑塊的更多信息，包括管腔面積（LA）、管壁面積（WA）、外壁總面積（OWA=LA+WA）、最小管壁厚度及最大管壁厚度；使用RadiAnt DICOM讀片軟件對斑塊角度進行測算，可以得到重構指數、狹窄程度、偏心指數、斑塊負荷和斑塊角度，為我們研究斑塊和缺血性卒中的關系提供更好的技術手段。

病例2：一位34歲高血壓男性患者左側肢體活動不靈2天入院，具有高血壓家族史，MRI檢查結果可見右側大腦中動脈供血區有梗死，MRA提示右側頸內動脈閉塞，原因不明。入院4天后患者病情進展迅速，梗死面積和范圍明顯擴大，血管狹窄情況也有明顯進展，大腦中動脈未見顯影，這是一例進展性卒中青年患者。什么原因導致患者的血管在短時間內發生變化，從而引起卒中的進展？通過一般影像學很難進行識別和判斷，于是通過高分辨率磁共振可見嚴重主動脈夾層的壁間血腫形成，軸位血管掃描可見殘余管腔在大腦中動脈形成了一個動脈夾層，這在臨床上非常少見，患者血管狹窄和卒中進展與動脈夾層的逐漸撕裂有關。

病例3：在一年半發生4次腦卒中的35歲男性患者。2014年3月，門診隨訪可見患者右側頸內動脈閉塞，2015年1月超聲檢查又發現左側頸內動脈閉塞。患者相繼發生頸內動脈閉塞一定有其病因，但實驗室檢查、生化檢查、所有病毒和免疫因子篩查都是陰性結果，通過高分辨率磁共振看到了頸內動脈巖骨段鉛筆芯樣改變，管壁明顯強化和管腔殘余狹窄，考慮患者為原發性中樞神經系統血管炎，給予激素沖擊治療后，管腔狹窄出現明顯緩解。

缺血性卒中多種病因分型

缺血性卒中病因學分型方法歷經20多年的演變，日趨準確。從1993年第一個廣泛應用的美國“TOAST”病因分型、2005年美國的SSS-TOAST、2007年CCS-TOAST、韓國改良TOAST，2009年歐洲國際卒中專家ASCO分型到2011年中國缺血性卒中CISS分型。如果還以臨床表現和一張CT來治療腦梗死已遠遠不夠，主動脈弓粥樣硬化在TOAST和韓版TOAST分型都沒有提及，在SSS-TOAST和ASCO中劃歸到心源性，考慮其動脈硬化的病理性質，CISS將其歸于大動脈粥樣硬化型CISS診斷標準。

對于動脈粥樣硬化斑塊的穩定性判斷有多種標準，從病理學研究來看，動脈硬化斑塊的穩定性與缺血性腦血管病的主要和次要標準已十分明晰，因為國外很早就開展了頸動脈內膜剝脫術，通過取得的斑塊標本，并結合影像學信息，對于頸動脈斑塊的研究要遠遠超前于顱內動脈斑塊的評估研究。主要標準包括斑塊活動性炎癥、薄纖維帽和大脂質核心、內皮剝蝕伴表面血小板聚集、開裂或受損的斑塊、嚴重狹窄等。次要標準包括淺層鈣化結節、黃色斑塊（血管內鏡下）、斑塊內出血、內皮功能不良和正性重構（擴張性重構/PR）。對頸動脈斑塊易損性的識別也有很多方法。頸動脈斑塊的超聲評價反映整體的動脈粥樣硬化負荷，預測心腦血管急性事件發生，識別易損斑塊；而斑塊部位、類型、大小對于外科治療方式的選擇至關重要。此外，不穩定性斑塊的特征性病理表現主要是有大量新生血管的生成。普通超聲檢查顯示較為類似的幾個斑塊，而利用斑塊內新生血管的特性，超聲造影可以進一步區分不穩定斑塊和穩定斑塊。

一項隊列研究對比了有癥狀大腦中動脈（MCA）狹窄和無癥狀MCA狹窄的高分辨率磁共振（HRMRI）對比血管面積（VA）和管壁面積（WA）結果顯示，有癥狀MCA狹窄更多見斑塊偏心性強化。研究方法是通過質子密度加權像（PdWI）采集6至8層，在血管橫斷面上測量血管面積（VA）。重構指數（RI）=最狹窄處VM近端正常血管VA，設定正性重構（PR）組為重構指數（RI）≥1.05，非正性重構組為RI<1.05。研究納入46名MCA狹窄患者分為有癥狀（32例）和無癥狀MCA狹窄患者（14例）兩組，有癥狀MCA狹窄和無癥狀MCA狹窄的血管面積（VA）分為（19.30±1.14）m㎡和（18.09±1.41）m㎡，P=0.003；兩者管壁面積（WA）分另0為（16.37±1.14）m㎡和（14.93±1.16）m㎡，P=0.001。其中有癥狀MCA狹窄患者27例（84.4%）出現偏心性強化，無癥狀MCA狹窄患者中5例（35.7%）出現偏心性強化。有癥狀組偏心性強化明顯高于無癥狀組患者，結果有統計學差異（P=0.003）（Sehoenhagen P，et a1.JAm Coll Cardiol，2001，38：297～306）。斑塊的強化特征確實代表著斑塊內活動性炎癥或新生血管的情況，也是斑塊不穩定的特征性表現。

在研究斑塊特性的同時，對粥樣硬化動脈管壁面積和管腔面積的定量測量結果發現，很多動脈粥樣硬化患者存在動脈正性重構現象。大腦中動脈狹窄血管面積（VA）明顯更大是動脈正性重構（Glagov現象）。即粥樣硬化動脈管腔的狹窄并不單純由病變擴大而引起，血管重構很大程度上可使動脈壁斑塊得到代償，這種代償性重構是指血管向外擴張，以維持原有的管腔面積和血流量（Naghavi，et al.Circulation，2003，108：1772-1778；Berman DS，et al.J Nucl Med，2006，47：74-82）。這種代償性重構是否有益？從某種程度上看并非有益。正性重構也是動脈硬化斑塊不穩定的一個生物學標志和病理學的次要標準。

MCA狹窄的正性重構與微栓子有何關系？

栓塞是MCA狹窄患者發生腦梗死的重要機制，經顱多普勒超聲檢查（TCD）對監測微血栓有重要臨床意義。2010年發表在Lancet Neurol的研究發現，微栓子信號（MES）對于無癥狀頸動脈狹窄患者未來缺血性卒中的發生具有預測作用。眾所周知，我國患者常見顱內血管狹窄尤其是MCA狹窄，但目前無癥狀MCA狹窄者微栓子信號的研究較少，因此我們針對癥狀性及無癥狀性MCA狹窄的微栓子進行了對比研究。我們將癥狀性MCA狹窄患者按是否有正性重構分為兩組后發現，有正性重構的那一組的微栓子脫落率更高。正性重構（PR）可能是動脈粥樣硬化早期的、生物學上更活躍的病變，與斑塊易損性和破裂有關，更容易導致缺血事件。

無癥狀性大腦中動脈（MCA）狹窄微栓子監測是否能預測缺血性卒中？我們基于目前的研究結果認為，尚未發現微栓子監測對無癥狀MCA狹窄未來發生缺血性卒中具有預測價值。我們關于微栓子監測的研究結果顯示，無癥狀性MCA狹窄的斑塊較為穩定，微栓子發現率低，僅為1.85%（2/108），有癥狀MCA狹窄的微栓子信號發現率為38.89%（49/126），卡方檢驗（Chi-squre）值為46.8，P<0.005。微栓子脫落的陽性率與血管狹窄程度呈正相關，越重度的血管狹窄，微栓子脫落的陽性率越大，但血管發生閉塞時，微栓子脫落的陽性率就會下降。臨床上發現很多不明原因的血管閉塞，從安全性上來看是比較好的。因此并不是所有的血管狹窄都需要再通。有些微栓子脫落陽性率高的狹窄血管在醫生強化治療和監測下，使之發生慢性閉塞也是可以的。

腦血管狹窄與腦灌注有無關系？

既然微栓子監測方法不能作為預測無癥狀性MCA狹窄缺血性卒中發生風險的預測因子，就要在臨床中繼續尋找識別卒中高危人群的方法。我們通過研究得出結論，對于無癥狀性缺血性卒中高危人群的識別，除對腦灌注進行描述之外，還應檢查腦血流自動調節（CA）情況。腦動脈狹窄引起最直觀的生理學改變就是腦血流的改變。在臨床中也常見一些腦動脈狹窄患者腦灌注不存在改變，這與其他因素的參與有關，比如是否建立了側支循環，以及是否具備腦血流自動調節（CA）的功能。CA對腦動脈發生狹窄時維持腦血流發揮了巨大的作用。1959年CA的概念首次被提出，即動脈血壓（ABP）和腦灌注壓（CPP）在一定范圍內波動時，腦阻力血管通過收縮或舒張來維持腦血流量（CBF）相對恒定的過程。1989年Aaslid提出CA應包括靜態腦血流自動調節（sCA）和動態腦血流自動調節（dCA）。腦血流量與腦血管阻力的關系可見以下公式：CBF（腦血流量）=CPP/CVR（腦血管阻力）=ABP-ICP（顱內壓）/CVR=ABP/CVR。

無癥狀性大腦中動脈（MCA）狹窄是否能預測缺血性卒中？一項觀察性研究單側大腦中動脈狹窄患者腦血流自動調節的研究刊登于醫學（Medicine）雜志[Shuang wang，ZN Guo，YQ Xing，et al.Medicine，2015，94（52）]。研究得出兩個結論，一是單側大腦中動脈狹窄患者的腦血流自動調節能力是否受損與血管狹窄程度有關，僅重度無癥狀性大腦中動脈狹窄組的動態腦血流自動調節能力受損；二是腦自動調節功能受損是無癥狀性大腦中動脈狹窄患者缺血性卒中事件發生風險的預測因子。如果腦動脈發生狹窄，其狹窄側腦血流自動調節功能會受到一定影響，但這種影響并不是永久性的，當血管狹窄解除后，狹窄側的血流自動調節功能可以隨著時間的推移而逐漸恢復。

病例4：54歲患者發作性左側肢體活動不足1個月，高血壓病史10年，最高血壓達180/120mm Hg，未規律服藥，糖尿病病史7年，間斷服藥治療，血糖控制不良，吸煙史30年，每日20支。狹窄側腦血流自動調節功能受損，明顯差于對側，支架術后一個月腦血流自動調節功能恢復正常。顱內動脈狹窄的評價流程為：存在狹窄的評價一狹窄病因評價一癥狀性狹窄發病機制評價一斑塊易損性評價一血流動力學評價。

在談到顱內血管病變診斷的未來發展時，楊弋教授表示，現在我們正身處精準醫學時代，而精準醫學帶來了基因組學、大數據、影像學等三大學科，未來我們希望在精準醫學的指導下，對患者進行個體化血管病變評估，引導患者選擇個體化治療方案。