EGFR—TKI治療化療失敗后的IV期NSCLC的療效及預后分析

林景輝　林動　徐海鵬　許凌　王強　胡卉華　何曉華　蔡玲玲　何志勇

[摘要]目的回顧性分析EGFR-TKI治療化療失敗后的Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床資料，探討影響EGFR-TKI療效和預后的相關因素。方法收集福建省腫瘤醫院2012年1月～2015年1月診治的88例經病理學或細胞學證實的化療失敗后的Ⅳ期非小細胞肺癌口服EGFR-TKI治療的臨床資料，觀察臨床特征、治療效果及生存時間。應用SPSS20.O軟件進行統計學分析。結果全組患者88例，客觀緩解率（ORR）為52.3%（46/88），疾病控制率（DCR）90.9%（80/88）。ECOG評分0，1分的ORR高于ECOG評分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；有吸煙史的ORR率低于無吸煙史，33.3%vs 60.7%，P=0.011；而年齡、性別、病理類型、敏感突變或突變狀態未知、EGFR-TKI治療時機等不影響EGFR-TKI近期療效。全組患者中位無進展生存期為10.0個月，（95%CI 8.56～11.43）個月，中位總生存期為25個月（95%C/：19.64～30.36）個月。EGFR突變的患者42例（19del 24例，21 L858R 18例）中，EGFRl9del突變的PFS優于L858R突變（12.0個月vs 8.0個月，P=0.010）。單因素分析顯示，ECOG評分、吸煙史影響PFS及OS。ECOG評分0，1分的PFS、OS長于ECOG評分≥2分者（分別為12.0個月vs 6.0個月，P=0.000；40.0個月vs 19.0個月，P=0.000），無吸煙史的PFS、OS長于有吸煙史組（分別為10.0個月vs 6.0個月，P=0.007；30.0個月vsl8.0個月，P=0.004）。多因素分析顯示：ECOG評分是影響PFS及OS的獨立影響因素。結論（1）對于EGFR敏感突變或突變優勢的Ⅳ期NSCLC患者，二線及二線以上使用EGFR-TKI可獲益，療效與一線EGFR-TKI治療相近；（2）ECOG評分是影響PFS及OS的獨立影響因素，ECOG評分0，1分的患者及未吸煙的患者有較好的ORR率，二線與二線以上EGFR-TKI療效無明顯差別；（3）EGFR 19del組與L858R組相比，近期有效率及OS無明顯差別，但19del組PFS更長。

[關鍵詞]非小細胞肺癌；EGFR-TKI；靶向治療；預后

根據最新發布的《2015年中國癌癥統計數據》，在2015年中國發病率及死亡率最高的均為肺癌。肺癌患者中80%～85%為非小細胞肺癌，而且約50%～60%的患者在診斷時已為晚期，目前晚期非小細胞肺癌已進入分子分型時代，基于分子靶點選擇分子靶向治療成為晚期NSCLC的標準治療。中國晚期原發性肺癌診治專家共識要點（2016年版）指明在EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者，如果一線或者維持治療時沒有應用EGFR-TKI，二線治療時應優先選擇應用EGFR-TKI；對于EGFR基因突變狀況未知的，可考慮選擇EGFR-TKI治療。本研究通過回顧性分析EGFR-TKI治療的化療失敗后的晚期非小細胞肺癌患者，不同的臨床特征、突變狀態對近期療效、無進展生存期及總生存期的影響。

1.資料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月～2015年1月福建省腫瘤醫院診治的化療失敗后的Ⅳ期非小細胞肺癌患者，共88例口服（EGFR-TKI）厄洛替尼73例、吉非替尼10例、埃克替尼5例），所有患者均經病理學或細胞學確診，均有可評價病灶，有較為完整的臨床資料，EGFR檢測方法為ARMS法。全組患者88例，男50例，女38例。年齡33～83歲，平均（56.6±9.5）歲。年齡≤60歲占65.9%（58/88），不吸煙占69.3%（61/88）。腺癌占86.4%（76/88）。EGFR敏感突變42例（19del 24例，21 L858R 18例），突變狀態未知46例。根據美國東部腫瘤協作組（EasternCooperative Oncology Group）體能狀態評分ECOG評分0、1分的36例，ECOG評分≥2的52例，靶向治療為二線治療的38例，二線以上的50例。

1.2療效評價

患者口服EGFR-TKI 1個月后復查CT和其他影像學檢查進行療效評價，療效穩定或有效的患者每2個月接受1次CT和其他影像學檢查評價療效。根據實體瘤療效評價標準RECISTl.114]評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）以及進展（PD），客觀緩解率ORR=（cR+PR），總例數×100%；疾病控制率DCR=（cR+PR+SD）/總例數×100%。

1.3生存期

無進展時間（the progression-free survival，PFS）定義為從服用EGFR-TKI至客觀記錄病情進展或任何原因死亡的時間。總生存時間（overallsurvival，OS）定義為從一線治療開始到任何原因死亡或末次隨訪時間。

1.4隨訪

全組88例患者均采用來院復查或電話隨訪方式，隨訪至患者死亡或截至2015年9月底。

1.5統計學方法

數據采用SPSS20.0統計軟件進行統計學處理。比較各臨床特征與EGFR-TKI療效相關性分析采用x2檢驗或Fisher精確檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素預后分析采用COX回歸模型，以P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1近期療效

口服EGFR-TKI治療的88例患者中，無CR患者，PR46例，SD 34例，PD 8例，ORR為52.3%，DCR90.9%，全組患者臨床特征與近期療效相關性進行分析（見表1）。結果顯示：有吸煙史的ORR率低于無吸煙史，33.3%vs60.7%，P=0.011；ECOG評分0、1分的ORR大于ECOG評分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；在ORR上女性好于男性，腺癌組好于非腺癌組，敏感突變組好于突變狀態不明組，但差異無統計學意義（P>0.05）；2線與2線以上的及19DEL與21 L858R組的ORR及DCR差別均無統計學意義（P>0.05）。

2.2PFS（EGFR-TKI）及OS

總隨訪時間43個月，中位隨訪時間10個月，隨訪率100%。全組88例患者中，死亡58例。30例存活患者中，生存時間>2年的17例（56.7%），1年<生存時間<2年的10例。全組患者的中位PFS 10.0月（95%的可信區間為8.56～11.43個月）（見圖1A），中位OS 25.0m（95%的可信區間為19.64～30.36個月）（圖2A）；單因素分析顯示，影響PFS及OS的因素均為ECOG評分、吸煙史，而性別、病理類型、靶向治療時機、敏感突變或突變狀態

未知等各組間的PFS及OS差異無統計學意義（見表2）。多因素Cox回歸模型表明：ECOG評分是影響PFS及OS的獨立影響因素（見表3）。進一步將敏感突變組中的19DEL組與L858R突變組進行分析，發現19del組中位PFS長于L858R組，P<0.05，但兩組OS差異無統計學意義。

3.討論

晚期非小細胞肺癌的治療原則是全身治療為主的綜合治療，以期最大程度地控制腫瘤、延長患者生存時間、提高生存質量。近幾年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）對有EGFR敏感突變的非小細胞肺癌的確切療效，突破了既往晚期非小細胞肺癌傳統化療藥物帶來的療效瓶頸，延長了患者生存期，成為EGFR基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌及基因突變狀態不明的肺腺癌患者的重要選擇。INTEREST、TITAN、BR21、ISEL等研究表明對于未經選擇的化療失敗后的復發晚期亞裔NSCLC患者，EGFR-TKI能明顯降低疾病進展風險，提高腫瘤的客觀緩解率，總體療效與標準的二線化療相當，并且耐受性較化療者更好。ICOGENtIll研究顯示對一線或二線化療失敗的晚期NSCLC患者，埃克替尼組ORR27%，DCR 75%，PFS 4.6，OS 14個月，較既往標準二線化療療效更好，尤其對EGFR-TKI突變型，PFS達7.8個月，OS達20.9個月。一項韓國Ⅲ期KCSG-LU-0801研究結果顯示，亞裔不吸煙晚期腺癌患者二線使用吉非替尼客觀緩解率明顯提高，達到58.8%，中位PFS為9.4個月較化療組顯著延長。這提示我們，對于化療失敗的EGFR敏感突變或突變狀態不明的亞裔晚期、腺癌的NSCLC患者，EGFR-TKI都是相較于化療更優的二線或二線以上的治療方案。

本研究回顧分析了88例化療失敗的晚期中國非小細胞肺癌給予EGFR-TKI治療的臨床資料，均為二線及二線以上使用EGFR-TKI治療，全組患者ORR 52.3%，DCR 90.9%，中位PFS 10.0個月，中位OS 25.0個月。NEJ002試驗[13]研究顯示：吉非替尼一線治療EGFR-TKI敏感突變的患者，ORR74.5%，中位PFS 10.8個月，中位OS 27.7個月。這說明本回顧性研究患者口服EGFR-TKI的療效與既往報道的晚期NSCLC患者EGFR突變人群一線選擇EGFR-TKI治療的療效相近。本研究對各組不同臨床特征的近期療效進行分析發現，近期有效率與吸煙史、ECOG評分相關。雖然發現近期有效率女性好于男性，腺癌組好于非腺癌組，敏感突變組好于突變狀態不明組，但差異無統計學意義。對中位PFS和中位OS的單因素分析發現，影響PFS及OS的因素有吸煙史（見圖1B、2B）、ECOG評分（見圖1C、2C）。用COX回歸模型進行多因素預后分析發現僅有ECOG評分為影響PFS及OS的獨立影響因素。既往臨床研究顯示亞裔、不吸煙、女性、腺癌患者是EGFR-TKIs治療的優勢人群，因為這類患者EGFR突變率較高，而EGFR基因突變是EGFR-TKIs治療NSCLC最重要的療效預測因子。PIONEERtl61發現在中國大陸入組的747例晚期肺腺癌患者，EGFR突變率為50.2%，如果為不吸煙的患者，EGFR突變率可達60.7%，提示我國肺腺癌患者中存在大量的潛在EGFR敏感突變，這些患者正是EGFR-TKI治療的獲益人群。本研究均為我國大陸患者，88例患者中EGFR敏感突變42例，46例EGFR突變狀態未知的患者中，不吸煙患者占78.6%（33例），腺癌患者占82.8%（38例），提示這部分患者為EGFR基因突變的優勢人群，因此本研究中EGFR突變狀態不明組與敏感突變組的PFS及OS相當，均獲得了很好的療效。

一項Meta分析納入38個國內外關于吸煙對肺癌患者EGFR影響的臨床試驗文章，結果顯示吸煙對肺癌EGFR影響顯著，不吸煙患者的表皮生長因子的突變率及EGFR表達陽性率均較高，沒有吸煙史的肺癌患者EGFR-TKIs療效優于吸煙患者，吸煙肺癌患者原發耐藥率高。BR2試驗發現，吸煙史是EGFR-TKI治療后影響預后的獨立因素。本研究發現不吸煙患者的ORR高于吸煙者，單因素分析中PFS及OS也均高于吸煙者，與其他學者報道相同，但在多因素分析中被剔除，考慮本組患者均接受化療，同時例數較少且為回顧性分析，對生存期的評價可能產生一定偏差。湯傳昊等報道EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察中發現ECOG評分為0、1分的患者能得到更好的疾病控制和生存受益。本研究同樣提示ECOG評分為0、1分的ORR高于ECOG評分≥2者。同時ECOG評分也是影響PFS及OS的獨立影響因素，ECOG評分0，1分的PFS、OS顯著長于ECOG評分≥2分者。這提示我們在化療失敗后的NSCLC患者在ECOG評分較好時給予EGFR-TKI治療可能獲得較好療效。

目前有文獻報道，晚期NSCLS患者一線應用EGFR-TKI藥物的療效在EGFR基因常見的兩種突變類型19外顯子突變和21外顯子突變中略有不同，在19外顯子缺失突變的患者中有更好的PFS。但在二線及二線以上靶向治療中，EGFR這兩種常見突變的是否存在療效差別的相關報道較少。在本研究中發現，EGFR敏感突變的患者中，19DEL突變者較21 L858R中位PFS長，但例數較少，需擴大入組例數進一步觀察。此外在本研究中發現，二線靶向治療與二線以上靶向治療相比，近期有效率及PFS、OS未見差異，與其他作者報道相仿，提示在EGFR敏感突變或突變優勢人群中二線EGFR-TKI治療與二線以上治療的療效無差別。

綜上所述，EGFR-TKI治療化療失敗后EGFR敏感突變或突變優勢人群，吸煙狀態及ECOG評分影響ORR，ECOG評分是影響PFS及OS的獨立影響因素。在二線或二線以上EGFR-TKI治療中，EGFR不同的突變類型19del組與L858R組相比，PFS更長。