HPA軸編程及其有關表觀遺傳修飾機制與創傷后應激障礙發病的研究進展

王宣尹，吳麗麗，嚴 燦

(廣州中醫藥大學基礎醫學院中醫基礎理論教研室，廣東 廣州 510060)

HPA軸編程及其有關表觀遺傳修飾機制與創傷后應激障礙發病的研究進展

王宣尹，吳麗麗，嚴 燦

(廣州中醫藥大學基礎醫學院中醫基礎理論教研室，廣東 廣州 510060)

全世界范圍內災難性事件的頻發使得創傷后應激障礙(PTSD)已經成為一個重要的公共衛生問題。作為一種與應激有關的精神性疾病，PTSD是基因和環境(尤其是早期負性經歷)共同作用的結果，表觀遺傳修飾發揮著重要作用?；谙虑鹉X-垂體-腎上腺(HPA)軸在PTSD發病中的核心作用，該文對國內外近年來有關HPA軸相關基因表觀遺傳學與PTSD發病之間關系的研究進行綜述，以期為今后PTSD的防治提供思路和理論參考。

創傷后應激障礙；下丘腦-垂體-腎上腺軸；早期負性經歷；易感基因；表觀遺傳學；DNA甲基化

創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指個體經歷了對生命有威脅的災難性事件或受到了嚴重的創傷后，長期存在應激障礙的一種精神性疾病，以闖入性癥狀、回避性癥狀、易激惹為核心癥狀[1]，其診斷標準主要參照《DSM-IV診斷標準》[2]。近些年，隨著恐怖襲擊、地區戰爭、重大自然災害、虐童、綁架等突發性災難事件的頻發，PTSD的患病率已高達25%，終生患病率可達5%-10%[3]。PTSD具有發病率高、病程長、難以治愈、自殺率高等特點，使得患者的身心健康及日常生活受到嚴重影響，并給患者家庭和社會帶來了極大的負擔。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸在PTSD的發病中具有重要作用，而且目前認為PTSD是基因和環境共同作用的結果。鑒于此，本文對國內外近年來有關HPA軸相關基因表觀遺傳學與PTSD發病之間關系的研究進行綜述，以期為今后PTSD的防治提供思路和理論參考。

1 PTSD的HPA軸病理性改變

嚴重創傷性應激事件是PTSD發生的必要因素之一，為了規避應激對機體穩態的破壞HPA軸的反饋和負反饋功能發揮著重要作用(Fig 1)，并已成為人們研究PTSD所關注的重點。近年來的研究發現，PTSD的發病以及出現的記憶減退、恐懼增強等精神癥狀都與HPA軸調節功能的改變有著密切關系[4]。大量的研究表明，PTSD患者與其他應激個體不同，表現為基礎糖皮質激素(glucocortieoids，GCs)水平降低和HPA軸負反饋增強[5]，這種特定的神經內分泌模式使得PTSD有別于抑郁癥等其它精神疾患。臨床研究發現，PTSD患者海馬、杏仁核和內側前額葉皮層均出現糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)表達異常的現象[1]，而腦脊液中促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)濃度明顯且持續升高，存在CRH反應超敏化，這使得GR敏感性增加并導致GCs對HPA軸負反饋增強[6-7]。PTSD樣行為大鼠在下丘腦、海馬 CA1 和 CA3 區、杏仁核等腦區亦出現CRH和CRH 1型受體(CRHR1)mRNA的高表達[8-9]。GCs水平的降低以及中樞神經系統CRH活動的增強可能導致PTSD的一些關鍵癥狀，如條件性恐懼反應、驚跳反應增強、暴露于應激原的敏感性增強以及易激惹等[10]。HPA軸負反饋增強可通過作用于杏仁核、海馬等腦區使個體對創傷事件的記憶強化和鞏固，而且伴有強烈的主觀痛苦體驗，這種痛苦可能使其心理活動反應增強且恢復延緩，影響機體整合創傷體驗的能力，最終導致PTSD的發生[11]。

Fig 1 Regulation to stress of HPA axis

2 HPA軸編程及其有關表觀遺傳修飾機制與PTSD發病

近年來的研究認為，PTSD 是基因和環境因素共同作用的結果[12]。早期負性經歷(early life adversity，ELA)屬于環境因素的一部分，主要是指個體出生早年所經歷的不良生活事件，還包括個體出生前所經歷的負性生活事件。大量研究發現[13]，擁有ELA的受試人群患PTSD的風險系數明顯高于從未暴露于重大或長期負性事件的受試者，揭示了環境(尤其是早期負性經歷)在PTSD發病中的重要作用。青春期和兒童時期經歷創傷事件在成年時期發生PTSD的概率分別為13.3%和17%[14]。Meta分析表明，遭受過ELA的個體更容易罹患PTSD[15-16]，而早期恐懼經歷是PTSD回避行為長期改變的預測性指標[17]。ELA在個體成長過程中發揮著重要作用，可以在日后很長一段時間內對神經心理產生損害效應，影響個體成年后學習記憶、性格特征、情緒、面對急性應激的行為表現(如恐懼感等)以及對應激損傷的易感性，與PTSD的發病密切相關[18-20]。

ELA可通過影響HPA軸及其高位調節中樞如海馬、杏仁核等，使HPA軸功能發生改變或重新編程(re-programming)[21-22]。HPA軸一旦被編程，即使撤除編程因素，HPA軸功能也會長期維持升高或低下的異常狀態[23]。HPA的編程效應可干擾機體正常的應激適應性反應，影響個體后續的生長發育，增加日后對神經、內分泌、心血管等系統疾病的易感性[24]。研究發現[23]，母鼠的多哺育行為使幼鼠成年后海馬GR表達升高，增強了GC負反饋的敏感性，降低了下丘腦CRH的表達。在應激狀態下，HPA軸反應更溫和，在行為上也較少出現恐懼；而低哺育行為母鼠的后代成年后海馬GR表達減少，在應激狀態下，HPA軸的反應也更為劇烈，由此說明HPA軸功能被編程。此外，青少年期經歷的創傷性應激可導致焦慮水平升高、學習與記憶功能受損，引發HPA軸功能失調。其機制之一可能與海馬CRHR1表達下調有關，這可能是個體成年后更易出現應激相關的情緒與認知障礙的原因[25]。

表觀遺傳學是近年來有關精神疾病易感性研究的一個熱點。研究表明[26]，發育過程形成的疾病易感性可以在基因表型與環境生活事件的相互作用中產生，進而導致包括PTSD在內的多種精神障礙的發生[13]。表觀遺傳學的主要調節機制包括 DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑以及非編碼RNA等[27]，其中，DNA甲基化在心理應激中的研究最為深入。一般認為，DNA甲基化與基因沉默相關聯，而去甲基化則與基因表達活性增加相關聯[28]?；蜣D錄的激活在DNA水平多表現為該基因啟動子序列去甲基化，而啟動子甲基化后則抑制基因轉錄。哺乳動物中DNA甲基化主要發生在胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸簇的密集區(CpG島)，在多種DNA甲基轉移酶(DNMTs)的介導下使 CpG二核苷酸5′端的胞嘧啶轉變為 5′甲基胞嘧啶。DNA甲基化是環境應激反應的重要表觀遺傳調節因子，為人類ELA影響成年后行為提供了分子機制[29-30]。研究發現，PTSD患者相當一部分基因的DNA甲基化水平異于常人[31]。出生早期獲得較少母性關愛的大鼠，成年后海馬中GRmRNA和蛋白表達下降；GR基因外顯子1啟動子區序列DNA 甲基化程度增高，降低了GR基因的轉錄水平，抑制了負反饋，并最終改變了HPA軸對應激的反應性[32]。而母性好(如舔舐、梳理幼鼠毛發)的♀大鼠后代表現得對環境刺激不太敏感、少憂慮、較正常的HPA軸反應以及較高的GR表達水平，且海馬區GR啟動子外顯子17甲基化程度低，其中16CpG位點甲基化程度明顯低于對照組。以上研究說明，早期經歷對人和大鼠GR甲基化的影響具有普遍性[33]。有研究發現[34]，胎兒暴露于母體應激的宮內環境可以編程并改變特異性糖皮質激素受體基因(NR3C1)和11β-羥基類固醇脫氫2型酶(11β-HSD2)的DNA甲基化水平。大鼠妊娠第1周給予應激刺激，其♂子代出生時下丘腦CRH基因表達增加，成年時NR3C1基因表達減少；進一步分析發現該子代下丘腦CRH基因啟動子區甲基化水平降低，而NR3C1基因啟動子區DNA甲基化水平升高[35]。此外，ELA可以使下丘腦NR3C1持續甲基化，抑制CRH升高[36]。臨床研究發現[37]，在兒童期有不良事件經歷的自殺者，其海馬GR mRNA表達下降，GR1F剪切子mRNA表達下降，海馬NR3C1啟動子區甲基化水平升高。以上研究表明[13,38]，ELA導致DNA甲基化修飾可通過HPA軸編程效應，改變與HPA軸密切相關的CRH和GR等重要基因的表達，破壞HPA軸的自我平衡機制，增加個體成年后罹患PTSD等多種精神系統疾病的風險(Fig 2)。當然，這種作用還與災難性事件的數量、類型、持續時間和強度有關。

Fig 2 Epigenetics modification，HPA axis re-programming and PTSD

3 與HPA軸相關易感基因的有關表觀遺傳修飾機制與PTSD發病

基因與環境的共同作用對HPA軸的深遠影響是通過表觀遺傳修飾的關鍵調控基因而實現的[39]。HPA軸的活性受到一系列基因多態性的調控，與HPA軸相關的易感基因主要包括FKBP5基因、NR3C1基因、CRHR1基因以及CRHBP基因[40-43](Tab 1)。其它相關易感基因還有黑皮質素受體基因(MC2R基因)[44]以及阿黑皮素基因(POMC基因)、CRHR2基因、FKBP4基因、信號轉導和轉錄激活因子5B基因(STAT5B基因)[45]、熱休克蛋白90基因[46](包括HSP90AB1、HSP90AA1、HSP90A1B)等，這些基因的多態性與PTSD易感性之間的關系還有待進一步研究。

表觀遺傳機制能夠打開或關閉一個候選基因的轉錄和翻譯，從而起到調控HPA軸功能的作用。PTSD中表觀遺傳學修飾的主要方式是DNA甲基化和組蛋白修飾，其中DNA甲基化是目前研究相對較多的表觀遺傳學機制。

3.1 NR3C1 ELA會引起NR3C1許多啟動子區域的DNA甲基化水平改變，從而誘發包括PTSD在內的多種與應激有關的疾病[39]。NR3C1基因中外顯子1F啟動子被選為最具有生物相關性的GR基因啟動子甲基化分析區域，該區域對應大鼠GR基因的外顯子17。在孕期護理出現變化時，大鼠海馬內該區域的甲基化水平相應會產生差異[2]。此外，有研究發現[36]，在小鼠NR3C1的近端啟動子上有2個小的CpG島與壓力誘導DNA甲基化有關，其中接近最遠端的1個CpGs能夠作為早期生活壓力誘導的甲基化模板。目前多數研究結果顯示，ELA會引起外周血和腦組織中的NR3C1外顯子1F啟動子甲基化水平升高(和其它與壓力有關的疾病相關聯，如抑郁癥)[39]，而運用皮質醇可引起早期生活壓力小鼠下丘腦一系列典型GR靶基因活化的現象，表明在早期生活壓力下GR上調的轉錄潛能很大[36]。在PTSD患者的外周血單核細胞中，NR3C1外顯子的1F啟動子甲基化水平普遍較低，與較高的GR基因活性一致[2]；而且PTSD患者治療前的NR3C1外顯子1F啟動子甲基化水平與PTSD癥狀的嚴重程度有相關性[47]，而外顯子1F啟動子甲基化水平的升高也能很好地預測精神療法的效果[39]。有研究發現[39]，長期患有PTSD的人群T細胞的NR3C1外顯子1B和1C甲基化水平偏低，并且這種現象在PTSD治愈前后無差異。這可能提示了NR3C1外顯子1B和1C具有對PTSD更加穩定的長期效應。

3.2 FKBP5 FKBP5蛋白作為一種共同分子伴侶蛋白，與熱休克蛋白90(HSP90)結合形成成熟的GR復合物。FKBP5能夠通過調節GR和皮質醇結合的親和力以及GR核轉運來平衡HPA軸[2]。近年來，很多研究發現FKBP5對PTSD的影響不僅僅局限于基因多態性，還表現在表觀遺傳方面，特別是DNA的甲基化。有研究指出，FKBP5啟動子高水平的甲基化與低水平的皮質醇濃度密切相關。對PTSD患者治療前后的結果顯示，治療后FKBP5基因的甲基化位點出現了明顯的差異，有療效者顯示FKBP5啟動子的甲基化水平明顯降低，而無療效者則顯示在治療后一段時間FKBP5啟動子甲基化水平增高的現象。通過低劑量的地塞米松試驗和ACTH水平測試發現，FKBP5啟動子的甲基化與垂體地塞米松反饋呈負相關，由此得出FKBP5啟動子甲基化的高水平與PTSD發病密切相關的結論[47]。此外，在觀察患有PTSD的退伍軍人時發現，PTSD癥狀的改善與外周血單核細胞FKBP5基因外顯子1近端啟動子甲基化的下降有關[2]。

Tab1 Main susceptible genes closely related with HPA axis and PTSD

* It is thought to be used to predict the risk of PTSD after exposed to catastrophic events

也有學者提出，基因與環境的共同作用很可能是通過FKBP5基因的內含子7甲基化水平降低而實現的[2]，并且這種表觀遺傳修飾與其早期經歷應激事件的時間存在一定的關系。在早期生活壓力模型上的體外轉錄實驗時發現，施用了地塞米松的海馬祖細胞能夠在增殖和分化的過程中發生FKBP5基因內含子7的去甲基化，這個過程持續超過20 d。而在成年時期感受災難暴露后的易感人群FKBP5基因內含子7則表現為持續較高的DNA甲基化。此外研究指出FKBP5基因的內含子7上臨近糖皮質激素反應元件的CpG區域在有兒童時期虐待經歷的易感人群中表現出低于正常人的甲基化水平，提示其與PTSD的發病有關[13]。

3.3 CRH相關基因 早期生活壓力能夠誘導小鼠的下丘腦小細胞CRH神經元的部分CpG區域甲基化，以防止長期暴露于壓力下CRH的上調[36]。有研究指出，室旁核CRH啟動子的低甲基化與早期生活壓力有關，并且映射到兩個臨近的CpG上，該區域位于一環磷酸腺苷效應元件(cAMP response element，CRE)的二重對稱軸上。后者CpG的甲基化進一步降低DNA與CRE結合蛋白(CREB)的結合能力，推測早期生活應激能夠促進CREB的低甲基化，激活CRH的轉錄[13]。在PTSD中，CRH在杏仁核等腦區高水平的表達與啟動子的低甲基化有關[13]。超過連續10 d的社會應激可使♂小鼠出現快感缺失和社交回避，這與CRH mRNA在室旁核的明顯表達有密切關系，而CRH基因的高表達則與CRH近端啟動子的去甲基化有關[13]。

有研究發現，早期生活壓力對♂大鼠基礎血漿皮質酮水平幾乎沒影響或影響很小，而♀大鼠的皮質酮水平則在暴露于早期生活壓力之后明顯增加，并明顯高于早期♂對照組[13]。又有研究發現，早期創傷能明顯地引起♀小鼠的回避性癥狀，但對CRH表達影響并不明顯。相比之下，♂小鼠只有當CRH過度表達時才表現出回避癥狀。這提示了在早期生活壓力應激中存在著性別差異。近年來越來越多的證據表明，CRH表觀遺傳機制有助于辨別應激反應中的性別差異，包括對PTSD的易感性[48]，這也為闡釋女性PTSD高風險發病率的相關機制提供了新思路。CRHBP是CRH家族中的一員，能與CRH高親和力結合使之失活，從而調節HPA 軸在應激反應中的作用[49]。CRHBP基因的變異可能會增加經歷過童年創傷的人群的自殺概率，并且該基因變異和FKBP5基因變異有加和作用。由于PTSD患者具有高度的自殺傾向，CRHBP基因也因此被認為是PTSD易感的候選基因之一[49]。

3.4 其它 母嬰分離對小鼠皮質醇濃度的影響與AVP基因啟動子區域的DNA甲基化水平有關[30]。在PTSD中，AVP的表達程度相對較高，有學者發現AVP表達的提高與其位于增強子區域下游的大量CpG區域的DNA甲基化水平降低有關，而且該DNA的低甲基化在1年后仍能夠被檢測出來[13]；但也有研究報道[13]，早期生活壓力模型小鼠雖有AVP表達的明顯升高，但并沒有發現AVP基因區域的低甲基化。信號轉導和轉錄激活因子(STAT)是一類具有信號轉導和轉錄調節功能的蛋白質，STAT5B是JAK-STAT途徑中重要的一種轉錄因子，也是GR的直接抑制劑，能夠抑制活化的GR向細胞核內轉移。PTSD患者體內STAT5B基因表達水平明顯降低，這與PTSD患者GR的敏感性增強相一致[45]。

4 結語與展望

目前，全世界范圍內災難性事件的頻發使得PTSD已經成為一個重要的公共衛生問題，也是影響創傷救治整體水平的重要因素之一。明確HPA軸的編程效應及其有關表觀遺傳修飾機制，對預防和治療PTSD具有重要意義?；驅W或表觀遺傳學的研究可以更好地預測PTSD易感性，進一步提高PTSD臨床診斷的準確率。表觀遺傳學具有可逆轉性[26]，藥物、環境等后期因素可通過改變DNA甲基化修飾，調節基因表達，從而逆轉ELA對個體的持久影響，這為疾病的治療提供了新的思路和方向；而且表觀遺傳學治療藥物將比現在基于癥狀治療的藥物擁有新的潛在的高效性和低不良反應發生率[50]。

本文僅對HPA軸相關基因的DNA甲基化修飾及其與PTSD發病之間關系的研究進行了總結，而HPA軸相關組蛋白修飾等表觀遺傳學機制在認知過程和早期負性經歷中也發揮著重要的作用，這些都有待于進一步深入研究。

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Epigenetic pathogenesis of post-traumatic stress disorder based on the HPA aixs

WANG Xuan-yin，WU Li-li，YAN Can

(DeptofBasicTheoryofTCM，SchoolofPreclinicalMedicine，GuangzhouUniversityofChineseMedicine，Guangzhou510060，China)

Currently, the worldwide frequency of catastrophic events has made post-traumatic stress disorder (PTSD) a major public health problem. As a stress-related psychiatric disorder, PTSD is considered as the result of interaction between gene and environments (especially early life adversity). The epigenetics plays an important role in PTSD pathogenesis. Due to the core role of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, the research on the relationship between HPA axis epigenetics and PTSD pathogenesis in recent years was reviewed in the paper so as to provide references and thinking of the prevention and therapy for PTSD in the future.

post-traumatic stress disorder；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；early life adversity；susceptible gene；epigenetics；DNA methylation

時間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.010.html

2016-07-18，

2016-11-15

國家自然科學基金資助項目(No 30873207)；廣東省自然科學基金資助項目(No 2016A030313648)；國家級大學生創新創業訓練計劃資助項目(No 201610572007)

王宣尹(1996-)，女，碩士生，研究方向：社會心理應激損傷與中醫藥防治，E-mail：wxysbt9988@qq.com； 吳麗麗(1973-)，女，博士，教授，碩士生導師，研究方向：社會心理應激損傷與中醫藥防治，E-mail：13822218911@163.com； 嚴 燦(1970-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：社會心理應激損傷與中醫藥防治，通訊作者，Tel：020-39358032，E-mail：yancan999@sina.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.005

A

1001-1978(2017)01-0022-06

R-05；R394.2；R395； R641；R749.72