2-脫氧葡萄糖通過降低有氧糖酵解增強白血病K562/ADM耐藥細胞對阿霉素的敏感性

張雪燕，艾子鶯，茍澤鵬，陳 靜，易 娟，趙懷順，魏虎來

(1.蘭州大學基礎醫學院，甘肅省新藥臨床前研究重點實驗室；2.蘭州軍區機關醫院門診部，甘肅 蘭州 730000)

2-脫氧葡萄糖通過降低有氧糖酵解增強白血病K562/ADM耐藥細胞對阿霉素的敏感性

張雪燕1，艾子鶯1，茍澤鵬2，陳 靜1，易 娟1，趙懷順1，魏虎來1

(1.蘭州大學基礎醫學院，甘肅省新藥臨床前研究重點實驗室；2.蘭州軍區機關醫院門診部，甘肅 蘭州 730000)

目的 研究2-脫氧葡萄糖(2-deoxy-D-glucose, 2-DG)通過抑制糖代謝增強白血病K562/ADM多藥耐藥細胞對阿霉素(adriamycin，ADM)敏感性的作用及機制。方法 以白血病K562/ADM及其親本K562細胞為靶細胞模型，MTT法檢測細胞增殖活性，葡萄糖、乳酸、己糖激酶測試盒分析葡萄糖消耗量、乳酸生成量和己糖激酶(hexokinase，HK)活性。Western blot法檢測哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)表達和磷酸化(p-mTOR)以及葡萄糖轉運體-4(glucose transporter-4，GLUT-4)的表達。結果 與親本K562細胞相比，白血病K562/ADM耐藥細胞HK活性、GLUT-4表達水平和有氧糖酵解能力增強。2-DG能夠明顯抑制K562/ADM及K562細胞的HK活性、葡萄糖消耗量和乳酸生成量，呈時間-濃度依賴性地抑制白血病細胞的增殖活性。低劑量2-DG和ADM可誘導K562/ADM細胞mTOR高表達及磷酸化水平增高，但2-DG與ADM聯合則可有效對抗ADM誘導的K562/ADM 細胞mTOR高表達和磷酸化，并可降低GLUT-4的表達，提高K562/ADM細胞對阿霉素的敏感性。結論 2-DG通過競爭性抑制HK活性和抵抗ADM誘發的代償性mTOR活化，降低GLUT-4表達，有效阻斷有氧糖酵解途徑而降低K562/ADM耐藥細胞的增殖活性、增強其對化療藥物的敏感性。

2-脫氧葡萄糖；阿霉素；多藥耐藥性；有氧糖酵解；mTOR； GLUT-4；白血病

惡性腫瘤為維持腫瘤細胞無限增殖的物質和能量需要，表現出了不同于正常細胞的能量代謝特征，活躍的糖酵解是其最典型的生化特征。1924年Warburg首次報道，即使在氧供充足的條件下，與正常細胞相比腫瘤細胞也表現出更強的糖酵解活性，并將這一現象稱為腫瘤的“有氧糖酵解”，或稱為瓦爾堡(Warburg)效應[1]。大量研究表明腫瘤細胞增強的有氧酵解與腫瘤的發生、發展、療效及預后等密切相關[2]。活躍的有氧糖酵解可有效提供腫瘤細胞增殖所需能量，同時糖酵解過程中的中間產物也為腫瘤細胞合成蛋白質和脂肪所利用，滿足其無限增殖的需要；此外糖代謝產生的乳酸可酸化腫瘤細胞微環境，有利于腫瘤細胞的浸潤和轉移[2-4]。因此，阻斷腫瘤細胞活躍的有氧糖酵解途徑有可能成為新的抗腫瘤或增強抗腫瘤效果的有效措施。

我們前期研究已證實白血病K562/ADM耐藥細胞的有氧酵解活性遠高于其敏感的親本K562細胞，有氧糖酵解的增強可能與其耐藥性相關[5]。己糖激酶(HK)催化糖酵解途徑的第1步代謝反應，也是糖酵解的第1個限速酶。2-DG為葡萄糖2位羥基被氫取代的葡萄糖類似物，可與葡萄糖競爭性地結合HK而抑制細胞葡萄糖分解活性，阻斷糖酵解途徑。多項研究表明2-DG具有化療增敏或逆轉腫瘤細胞耐藥性的作用[6-7]。但當前有關有氧糖酵解在白血病細胞耐藥性中的作用及分子機制尚不明確，本文在前期研究基礎上，以藥物敏感的白血病K562細胞為參照，探討2-DG對白血病多藥耐藥K562/ADM細胞阿霉素敏感性的影響及其可能的分子機制。

1 材料與方法

1.1 材料 白血病多藥耐藥細胞株 K562/ADM細胞及其親本敏感株K562細胞由蘭州大學醫學實驗中心保存。2-DG(源葉生物科技有限公司)，ADM(深圳萬樂制藥公司)，RIPA細胞裂解液(北京索來寶科技有限公司)，BCA定量試劑盒(碧云天生物公司)，葡萄糖、乳酸、己糖激酶測試盒(南京建成生物工程研究所)，兔抗人GLUT-4、mTOR、p-mTOR (Ser2448)(英國ImmunoWay公司)，鼠抗人β-actin、辣根過氧化物酶(HRP)標記的羊抗兔和羊抗鼠二抗(北京中杉金橋生物技術有限公司)，ECL超敏發光液(美國Millipore公司)，新生牛血清(蘭州榮曄生物科技公司)，無酚紅RPMI 1640培養液(美國Gibco BRL公司)。全自動酶標儀(美國Bio-Tek公司)

1.2 方法

1.2.1 細胞培養 K562和K562/ADM細胞常規培養于含10%新生牛血清的RPMI 1640完全培養液中，置37℃、體積分數為0.05的CO2和飽和濕度條件下培養，取對數生長期細胞用于實驗。K562/ADM細胞定期用ADM(9.2 μmol·L-1)刺激以保持其高多藥耐藥性，無ADM 培養液繼續培養2周后用于實驗。

1.2.2 MTT法檢測細胞增殖活性 實驗設對照組、不同濃度的2-DG組、ADM組和2-DG與ADM聯合組。取對數生長期細胞，調整濃度至1×108·L-1接種于96孔細胞培養板，按實驗設計加入藥物培養24 h和48 h，離培養終點4 h加入MTT，繼續培養4 h，加入100 g·L-1SDS(含0.01 mol·L-1HCl)過夜，全自動酶標儀于570 nm處測吸光度值，并計算細胞增殖抑制率。

1.2.3 葡萄糖消耗量的檢測 細胞分組同前。取對數生長期細胞，調整細胞濃度至1.2×108·L-1，接種于細胞培養瓶，無酚紅RPMI 1640培養液中培養48 h后離心收集培養液，混勻，用于葡萄糖消耗量的測定。根據葡萄糖測定試劑盒說明，96孔板中加入相應試劑，37℃，孵育15 min，于505 nm波長下，全自動酶標儀測定各孔吸光度值。葡萄糖消耗量=(無細胞培養基中葡萄糖濃度-細胞培養液中葡萄糖濃度)×培養基體積。相對葡萄糖消耗抑制率/%=(不加藥組葡萄糖消耗量-加藥組葡萄糖消耗量)/不加藥組葡萄糖消耗量×100%。

1.2.4 乳酸生成量檢測 實驗分組、細胞培養液的收集同葡萄糖檢測，根據乳酸測試盒說明進行操作。對待測培養液進行5、10、20倍稀釋，選取A值在0.05～0.35的理想取樣范圍，本實驗采用20倍稀釋結果，530 nm條件下自動酶標儀測定標準品和樣品吸光度值。相對乳酸產量抑制率/%=(不加藥組乳酸產量-加藥組乳酸產量)/不加藥組乳酸產量×100%。

1.2.5 HK活性測定 取對數生長期細胞，調整細胞濃度至1.2×108·L-1，接種于細胞培養瓶中，加入不同濃度的2-DG培養48 h，離心收集細胞沉淀，PBS洗滌，細胞裂解液抽提總蛋白，BCA法定量。根據HK測試盒說明，96孔板中加入相應試劑，340 nm條件下全自動酶標儀測定各孔吸光度，計算HK活性，全蛋白質濃度標化HK活性。

1.2.6 Western blot檢測蛋白表達水平 離心收集細胞，PBS洗滌，細胞裂解液抽提總蛋白，BCA法測定蛋白含量，加入蛋白上樣緩沖液，混勻，100℃煮沸5 min，每個樣分別取25 μg上樣，4%～10% SDS-PAGE凝膠電泳分離，轉印至PVDF膜，50 g·L-1脫脂奶粉室溫封閉1 h后加入相應一抗，4℃孵育過夜，PBS-T洗滌3次，每次5 min，分別加入羊抗兔或羊抗鼠二抗室溫孵育2 h，PBS-T洗滌3次，每次10 min，ECL顯影，以目的蛋白與內參蛋白β-actin光密度的比值表示目的蛋白的相對表達量。

2 結果

2.1 2-DG抑制白血病細胞的增殖活性 2-DG能夠抑制白血病K562及K562/ADM細胞的增殖，且呈時間-劑量依賴關系(Fig 1)。 2-DG處理24 h和48 h后，K562細胞的IC50分別為(8.79±0.82) mmol·L-1和(4.31±0.80)mmol·L-1，K562/ADM細胞為(22.45±1.20)mmol·L-1和(8.58±0.35)mmol·L-1。2-DG對K562細胞的增殖抑制活性強于K562/ADM細胞。

Fig 1 Inhibitory effects of 2-DG on leukemia K562 sensitive cells and K562/ADM resistant cells

A：K562 cells; B：K562/ADM cells

2.2 2-DG抑制HK活性降低葡萄糖有氧糖酵解流量 K562/ADM細胞的HK活性明顯高于K562細胞(P<0.01)，其活性分別為(78.87±6.08)U·g-1Pro和(39.94±1.74)U·g-1Pro。2-DG能降低兩種細胞的HK活性，且對K562/ADM細胞HK活性的抑制作用更為明顯(Fig 2)。糖代謝流量檢測結果表明2-DG明顯降低K562/ADM細胞和K562細胞的葡萄糖消耗量及乳酸產量，但對K562/ADM細胞的抑制率略低于K562細胞(Fig 2)，可能是由于K562/ADM細胞的基礎有氧糖酵解高于K562細胞的緣故。上述結果提示2-DG能夠通過抑制己糖激酶活性而降低糖酵解流量，減低細胞能量供應。此外Fig 2顯示2-DG與ADM聯合可進一步降低細胞葡萄糖消耗和乳酸生成，提示2-DG聯合ADM干擾糖有氧酵解可能增敏化療藥物對白血病細胞的抑制效應。

2.3 2-DG增強K562/ADM細胞對ADM的敏感性 如Fig 3A和3B所示，應用2-DG抑制HK活性均可明顯增強K562/ADM細胞和K562細胞對ADM的敏感性。與單用ADM相比，0.5 mmol·L-1和2 mmol·L-12-DG與ADM聯合應用后K562細胞增殖抑制率分別平均增高(1.36±0.44) 倍和(1.90±0.86)倍，而K562/ADM耐藥細胞增殖抑制率則平均增高(2.44±0.34)倍和(4.96±0.76)倍，2-DG對K562/ADM細胞的增敏效果高于K562細胞(P<0.01，Fig 3C)。提示2-DG抑制有氧糖酵解是降低K562/ADM細胞耐藥性的有效途徑。

2.4 2-DG聯合ADM抑制ADM誘發的mTOR表達和磷酸化增高 如Fig 4所示，2-DG的應用可以增加K562和K562/ADM細胞mTOR表達及磷酸化(p-mTOR)。同時發現，ADM明顯增強K562/ADM細胞mTOR的表達和磷酸化，但僅輕度影響K562細胞。經ADM處理后，K562/ADM細胞mTOR及p-mTOR水平分別提高(3.56±0.14)倍及(3.33±0.22)倍，而K562細胞僅增高(1.68±0.05)倍和(1.96±0.06)倍。盡管2-DG和ADM單獨應用均可誘導K562細胞和K562/ADM細胞mTOR表達及磷酸化(p-mTOR)增高，但二者聯合應用卻可明顯抵抗單一用藥引起的mTOR表達及磷酸化增高，以K562/ADM耐藥細胞尤為明顯。聯合應用ADM和2-DG，細胞mTOR表達及磷酸化水平均被抑制至接近基礎水平。

GLUT-4是細胞攝入葡萄糖的重要轉運蛋白，也是mTOR信號通路的下游底物分子[8-9]。Fig 4顯示，K562/ADM細胞GLUT-4的表達水平高于K562敏感細胞(P<0.05)。ADM單獨或與2-DG聯合應用，均對K562細胞GLUT-4的表達無明顯影響，但兩者聯合用藥則明顯降低K562/ADM細胞GLUT-4的表達水平。上述結果提示2-DG聯合ADM降低細胞mTOR、p-mTOR和GLUT-4表達，減低細胞葡萄糖的攝入，從而抑制細胞糖酵解供能，可能是其增強白血病耐藥細胞藥物敏感性的重要作用機制。

3 討論

與正常細胞相比腫瘤細胞具有高消耗葡萄糖和偏好糖酵解供能的特點，有氧糖酵解是腫瘤細胞能量代謝的重要特征，腫瘤細胞的生長、增殖和侵襲等惡性表型高度依賴增強的有氧糖酵解[1-4]。據此提出了采用阻斷糖酵解途徑的策略抗腫瘤的思路。2-DG作為天然葡萄糖的類似物可被腫瘤細胞高度攝取，能夠和葡萄糖競爭性結合己糖激酶，但不能轉化為磷酸果糖而使得糖酵解停止，同時消耗大量己糖激酶，造成細胞內ATP生成減少，細胞內能量缺失而抑制腫瘤生長及促進腫瘤細胞凋亡[3-4]。本文研究證實己糖激酶抑制劑2-DG能夠抑制白血病K562敏感細胞和K562/ADM耐藥細胞的增殖，2-DG聯合阿霉素能夠明顯提高白血病多藥耐藥K562/ADM細胞對阿霉素的敏感性，克服其耐藥性。2-DG抑制HK活性會導致糖酵解和磷酸戊糖途徑的雙重抑制，前者的抑制可以減少細胞對葡萄糖的攝取，限制能量的產生，同時降低乳酸分泌，增加細胞外環境pH，下調H+-ATP相偶聯的酶和轉運蛋白的功能，增加細胞對藥物的吸收和效率；后者的抑制減少了細胞增殖所需的關鍵分子5-磷酸核糖合成，限制核酸的合成速度，同時還能夠減少NADPH的合成，降低細胞對藥物的解毒能力和對氧化損傷的防御能力[3-4]。2-DG通過抑制HK活性進而阻斷糖酵解途徑、降低細胞內ATP的生成，影響細胞增殖-死亡相關信號通路是其抗腫瘤作用的主要機制。

Fig 2 Effects of 2-DG alone or combined with ADM on aerobic glycolysis in leukemia K562 sensitive cells and K562/ADM resistant cells(48 h)

A，B，C：K562 cells,D，E，F：K562/ADM cells.*P<0.05，**P<0.01vsADM alone group;#P<0.05,##P<0.01vs2-DG/0.5 mmol·L-1treated group;▲P<0.05,▲▲P<0.01vsControl

Fig 3 2-DG increases sensitivity of K562/ADM and K562 cells to ADM(48 h)

A：K562 cells；B：K562/ADM cells；C：The comparison of increased folds of inhibitory rate between K562/ADM and K562 cells*P<0.05，**P<0.01vscombination of ADM and 2-DG with ADM alone，#P<0.05，##P<0.01vsK562 with K562/ADM cells.

1958年Landau等首次報道2-DG的抗腫瘤作用，但長期以來2-DG單一用藥療效較差，用藥劑量較高，嚴重限制了其臨床推廣和應用[4]。有關2-DG對耐藥性腫瘤細胞作用的研究更為少見。依賴ABC轉運蛋白家族成員介導的主動藥物外排是腫瘤耐藥現象發生的主要機制，研究報道2-DG對化療藥物具有增敏效應，并逆轉耐藥細胞的耐藥性，其機制可能與細胞藥物轉運蛋白表達減少、ATP生成降低進而抑制藥物轉運蛋白的“泵出”功能有關[4,6,7]。此外，研究發現腫瘤中普遍存在PI3K/AKT/mTOR 信號通路的異常活化，PI3K 和mTOR 協同調控腫瘤的生長、增殖和耐藥等特性，mTOR是細胞內諸多信號通路的交匯點，是細胞營養攝取、能量代謝、增殖、生長和分化等的綜合性控制節點[10-13]。異常活化的mTOR可經轉錄因子c-Myc、HIF-1(hypoxia-inducible factor-1)等調控細胞糖酵解過程的代謝酶活性及轉運體功能[9-10]，通過代謝代償、凋亡抵抗等多種方式增強細胞的生長或增殖能力，導致腫瘤細胞抵抗藥物的殺傷效應[12-14]。本研究發現低劑量2-DG單獨應用能夠促進mTOR表達及磷酸化(p-mTOR)，這可能是導致2-DG單一用藥療效較差、用藥劑量較高的原因；同時ADM明顯增強K562/ADM細胞mTOR表達和磷酸化水平，提示該信號分子的高表達和激活可能與K562/ADM細胞耐藥性的發生密切相關。mTOR 高表達和活化后，經由其下游代謝相關分子介導，代償性的導致有氧糖酵解流量增加，有氧糖酵解的增強又可以通過迅速產生ATP、酸化細胞外環境、加強核酸蛋白質合成的中間代謝產物等多種方式引起腫瘤細胞對化療藥物的抵抗[3-4]。本文證實2-DG與ADM聯合應用可明顯抵抗ADM誘發的K562/ADM細胞mTOR表達和磷酸化增強，降低mTOR信號通路下游分子GLUT-4的表達，抵抗腫瘤細胞的代謝代償，協同性地提高該耐藥細胞對阿霉素的敏感性、逆轉其耐藥性。盡管2-DG作為經典的HK抑制劑被使用，但其對細胞作用的機制復雜，有報道稱2-DG還具有激活AMPK、抑制自噬、抑制細胞的糖基化、干擾蛋白質的組裝等作用[15]。因此，2-DG增強腫瘤細胞藥物敏感性的確切分子機制尚有待進一步研究。

Fig 4 Expression and phosphorylation of mTOR and GLUT-4 expression in K562/ADM and K562 cells treated with 2-DG and/or ADM

A，B，C，D： mTOR，p-mTOR and GLUT-4 levels in K562；E，F，G，H： mTOR，p-mTOR and GLUT-4 levels in K562/ADM.*P<0.05，**P<0.01vscontrol group;#P<0.05，##P<0.01vsADM alone group

綜上所述，與親本細胞相比，白血病K562/ADM耐藥細胞HK活性和有氧糖酵解增強，2-DG不僅通過競爭性抑制HK活性干擾糖酵解途徑，而且能抑制ADM誘導的mTOR高表達和磷酸化介導的代謝代償，而抑制K562/ADM耐藥細胞的增殖和降低其耐藥性，增強白血病耐藥細胞對化療藥物的敏感性。

( 致謝:本文實驗在蘭州大學基礎醫學院甘肅省新藥臨床前研究重點實驗室完成，在此表示由衷的感謝。)

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2-Deoxyglucose improves sensitivity of leukemia drug-resistant K562/ADM cells to adriamycin by blocking aerobic glycolysis

ZHANG Xue-yan1, AI Zi-ying1, GOU Ze-peng2, CHEN Jing1, YI Juan1, ZHAO Huai-shun1, WEI Hu-lai1

(1.SchoolofBasicMedicalScience,LanzhouUniversity,KeyLaboratoryofPreclinicalStudyforNewDrugsofGansuProvince,Lanzhou730000,China; 2.OutpatientDepartment,InstitutionHospitalofLanzhouMilitaryRegion,Lanzhou730000,China)

Aim To investigate the effect of 2-deoxy-D-glucose(2-DG) on the sensitivity of leukemia multidrug resistant K562/ADM cells to adriamycin by inhibiting glycolytic pathway as well as its molecular mechanisms.Methods The leukemia drug-resistant K562/ADM cells and parental K562 cells were used as the target cell models. The cell proliferating activity was assessed with an MTT colorimetric assay, and the glycolysis including glucose consumption，lactate export，and hexokinase activity was determined by glucose, lactic acid and hexokinase(HK) testing kits. The expression and phosphorylation of mammalian target of rapamycin(mTOR) and glucose transporter-4(GLUT-4) expression were analyzed by western blot.Results K562/ADM drug-resistant cells possessed higher HK activity，GLUT-4 expression level and aerobic glycolic ability than K562 sensitive cells. 2-DG treatment markedly inhibited HK activity，glucose consumption, and lactate export both in K562 cells and K562/ADM cells, and suppressed the proliferation of the two cells in a time-and concentration-dependent manner. Low concentration of 2-DG or adriamycin could increase the expression and phosphorylation of mTOR. However, the co-administration of 2-DG and adriamycin markedly counteracted adriamycin-mediated enhancement of mTOR expression and phosphorylation and down-regulated GLUT-4 expression in K562/ADM cells，and 2-DG dramatically improved the sensitivity of K562/ADM cells to cytotoxicity.Conclusion 2-DG inhibits the proliferation of drug-resistant K562/ADM cells and enhances the sensitivity to adriamycin by blocking aerobic glycolysis pathway through inhibiting hexokinase activity, counteracting adriamycin-stimulated increased expression and phosphorylation of mTOR and downregulating GLUT-4 expression.

2-deoxy-D-glucose;adriamycin;multidrug resistance; aerobic glycolysis;mTOR;GLUT-4;leukemia

時間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.044.html

2016-08-12，

2016-12-20

國家自然科學基金資助項目(No 81541025，81141053)； 蘭州大學中央高校基本科研業務費專項資金資助項目(No lzujbky-2014-136)

張雪燕(1979-)，女，博士，講師，研究方向:細胞分子生物學，E-mail: yan730000@163.com; 魏虎來(1962-)，男，碩士，教授，博士生導師，研究方向: 細胞分子生物學，通訊作者，E-mail: weihulai@lzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.022

A

1001-1978(2017)01-0126-07

R329.24；R343.23；R733.7；R977.6；R979.14