子宮頸細胞學未見異常的PCB患者的臨床管理
——附149例臨床資料分析

裴志飛，林秀峰，石 云，畢 蕙

(北京大學第一醫院婦產科，北京100034)

子宮頸細胞學未見異常的PCB患者的臨床管理
——附149例臨床資料分析

裴志飛，林秀峰，石 云，畢 蕙

(北京大學第一醫院婦產科，北京100034)

目的 通過對細胞學未見異常的性交后出血(PCB)患者臨床資料分析，探討PCB的臨床管理路徑。方法 回顧性總結2013年11月至2016年5月就診于北京大學第一醫院婦產科門診149例細胞學未見異常因PCB轉診陰道鏡患者的人乳頭瘤病毒(HPV)檢測、陰道鏡以及病理結果，分析PCB患者中子宮頸高級別病變以及浸潤癌的風險，探討PCB患者的管理。結果 149例細胞學未見異常因PCB轉診陰道鏡的患者，年齡21～82歲，平均年齡42.91±10.83歲。陰道鏡下活檢病理共檢出子宮頸上皮內瘤變2(CIN2) 4例，子宮頸浸潤癌2例，CIN2+檢出率為4.0%(6/149)。其中128例(85.9%，128/149)同時進行了HPV-DNA檢測，123例檢測陰性，占96.1%(123/128)；5例檢測陽性，占3.9%(5/128)；在123例HPV陰性者中，共檢出CIN2 1例(1/123，0.8%)，子宮頸癌1例(1/123，0.8%)，CIN2+檢出率為1.6%(2/128)，在5例HPV陽性者中無CIN2+檢出，在21例未行HPV檢測者中共檢出CIN2 3例(3/21，14.3%)，子宮頸癌1例(1/21，4.8%)，CIN2+檢出率為19.0%(4/21)；未行HPV檢測與行HPV檢測的病例相比較，CIN2+的檢出有統計學差異(χ2=14.271，P=0.004)，OR=14.824(95%CI：2.522～87.141)。結論 在細胞學未見異常的PCB中存在有較低的CIN2+風險，應重視排查，細胞學聯合HPV檢測均陰性可能減低PCB患者的CIN2+風險。

性交后出血；陰道鏡；病理；子宮頸上皮內瘤變；免疫組織化學染色

性交后出血(postcoital bleeding，PCB)是既往婦科常見的轉診陰道鏡的臨床指征。由于既往的單一子宮頸細胞學篩查的敏感性相對有限，陰道鏡檢查在發現和診斷子宮頸高級別病變及浸潤癌中起到了非常重要的作用。Tehranian 等[1]研究發現對于PCB患者，細胞學發現異常的敏感性為50%，特異性為86.5%，而陰道鏡評價PCB的敏感性可達73%。但是，近年來隨著子宮頸癌致癌病因的明確與人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)高危型(high risk，HR)的持續感染密切相關，且HPV檢測廣泛用于子宮頸癌的篩查以及篩查異常者的管理，很大程度提高了子宮頸癌篩查的敏感性，有可能改變PCB患者的臨床管理路徑。為了更好探討PCB患者的臨床管理，現將北京大學第一醫院2013年11月至2016年5月婦科門診細胞學未見異常因PCB轉診陰道鏡檢查的149例患者的臨床資料進行回顧性總結。

1資料和方法

1.1一般資料

選取2013年11月至2016年5月就診于北京大學第一醫院婦產科門診細胞學未見異常因PCB而轉診陰道鏡門診的患者共149例。患者年齡21～82歲，平均年齡42.91±10.83歲。所有患者均在北京大學第一醫院婦產科門診除外生殖道感染及子宮內膜病變引起的異常出血。1例PCB患者細胞學聯合HPV檢測結果均為陰性但在婦科門診檢查時高度可疑子宮頸浸潤癌而轉診陰道鏡檢。

1.2子宮頸篩查及診斷

1.2.1液基細胞學檢查

均采用ThinPrep液基細胞學(thinprep cytologic test，TCT)檢查方法，采用特制的子宮頸刷收集宮頸管外口鱗柱交界及頸管內脫落細胞，并將其放入盛有專用保存液的小瓶內，經程序化處理制片、固定、染色后，由北京大學第一醫院細胞學醫師統一閱片，采用并按TBS(the Bethesda system)(2014)系統診斷。

1.2.2 HPV檢測

采用HybriMax導流雜交法檢測21種HPV亞型，其中高危亞型(High-risk types，HR-HPV)15種(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68)，低危亞型(Low-risk types，HR-HPV)6種(6、11、42、43、44、cp8304)。

1.2.3陰道鏡檢查

陰道鏡檢查按照技術操作規范，按照國際宮頸病理與陰道鏡(the international federation of cervical pathology and colposcopy，IFCPC)2011年陰道鏡診斷術語統一評估及診斷。對于檢查中有異常發現的患者，在病變最嚴重的部位行多點活檢；對于陰道鏡檢查子宮頸轉化區不能完全可見或完全不可見者，必要時行子宮頸管搔刮術。

1.2.4病理檢查

所有活檢標本均經10%福爾馬林固定后送至北京大學第一醫院病理科進行病理診斷及P16免疫組織學染色及結果判讀。以組織病理學為診斷金標準。

1.3統計學方法

應用SPSS17軟件進行數據處理及統計分析。分別分析不同病理級別中，TCT、HPV、陰道鏡診斷、P16免疫組織化學檢查的檢測結果，用卡方檢驗分析病理CIN2及以上病變(簡稱CIN2+)病變及浸潤癌中TCT、HPV、陰道鏡診斷、P16免疫組織化學檢查結果，所有P值均取雙向，P<0.05認為有統計學意義。

2結果

2.1患者年齡

149例子宮頸細胞學篩查未見異常，因單純PCB轉診陰道鏡門診的患者年齡21～82歲，平均年齡42.91±10.83歲。

2.2陰道鏡檢查及活檢病理結果

在149例細胞學未見異常因PCB轉診陰道鏡的患者中，60例因陰道鏡未見異常未行子宮頸活檢，占40.3%(60/149)，89例患者行陰道鏡下活檢(點活檢/子宮頸管粘膜搔刮術(ECC)，占59.7%(89/149)。活檢病理結果：炎癥48例，占32.2%(48/149)；子宮頸息肉25例，占16.8%(25/149)；子宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)1 為10例，占6.7%(10/149)；CIN2為4例，占2.7%(4/149)；CIN3為1例，占0.7%(1/149)，此例行LEEP術后病理結果為子宮頸浸潤癌Ⅰa1期；子宮頸浸潤癌1例，占0.7%(1/149)，此例患者因PCB就診婦科門診，細胞學+HPV檢測結果均為陰性，因婦科檢查高度可疑子宮頸浸潤癌直接轉診陰道鏡檢查，鏡下可疑為子宮頸浸潤癌，經子宮頸多點活檢病理證實。根據手術后的最終病理結果，在149例PCB患者中共檢出CIN2為4例，子宮頸浸潤癌2例，CIN2+檢出率為4.0%(6/149)。

2.3 HPV-DNA檢測結果與最終病理結果

149例細胞學未見異常者中的128例(85.9%，128/149)患者同時進行了HPV-DNA檢測，其中123例陰性，占96.1%(123/128)，其檢出CIN2 1例(1/123，0.8%)，子宮頸癌1例(1/123，0.8%)，CIN2+檢出率為1.6%(2/128)；5例HPV-DNA檢測陽性，占3.9%(5/128)，但無CIN2+檢出。5例患者行HPV高危亞型檢測，分別檢出16、18、51、59、58單一亞型感染各一例；21例患者未行HPV-DNA檢測，占14.1%(21/149)，其病理結果顯示檢出CIN2 3例(3/21，14.3%)，子宮頸癌1例(1/21，4.8%)，CIN2+檢出率為19.0%(4/21)。

細胞學未見異常未行HPV檢測與已行HPV檢測的病例相比較，CIN2+的檢出率有統計學差異(χ2=14.271，P=0.004)，OR=14.824(95%CI：2.522～87.141)。

2.4陰道鏡下活檢P16免疫組化染色結果與最終病理結果的比較

P16免疫組化檢查結果：71例子宮頸活檢組織同時進行了P16檢測，其中陰性：63例，占88.7%(63/71)，陽性8例，占11.2%(8/71)。不同P16狀態下的最終病理結果間的比較差異具有統計學意義(χ2=120.965，P=0.000)，見表1。

表1 P16免疫組化染色結果與病理結果間的比較[n(%)]

3討論

3.1 PCB常見原因

PCB是婦科門診患者就診的常見癥狀主訴，Shapley等[2]對PCB的系統綜述發現在橫斷面研究中，PCB患病率為0.7%～9%，生育年齡婦女年累計PCB的發病率為6%。據文獻報道，PCB常見病因為子宮頸柱狀上皮外翻、子宮頸息肉、子宮頸炎癥等。Sahu等[3]對87例細胞學未見異常轉診陰道鏡的PCB婦女的病因分析發現，50%的婦女無任何異常發現，在可識別的原因中占第1位的為柱狀上皮異位(33.6%)，其次為子宮頸息肉(12.5%)、衣原體感染(2.3%)等。本研究顯示149例細胞學未見異常的PCB病例中72.5%為陰道鏡未見異常或病理證實為炎癥，16.8%為子宮頸息肉，6.7%為CIN1，與文獻報告的基本一致。

3.2 PCB存在子宮頸癌前病變及浸潤癌的風險

雖然在PCB中最主要的病因為良性疾病(炎癥、柱狀上皮異位、子宮頸息肉等)，但仍有一定比例的子宮頸高級別病變及惡性腫瘤性疾病的檢出。本研究顯示149例細胞學未見異常的PCB中，CIN2檢出率為2.7%，子宮頸浸潤癌檢出率1.3%。復習文獻發現在PCB婦女中子宮頸高級別上皮內病變(high grade intraepithelial lesion，HSIL)檢出率為2.2%～17.0%，惡性腫瘤如子宮頸癌、陰道癌或子宮內膜癌的發生率較低，為0.8%～4%[3-7]。

在臨床上通常認為子宮頸癌前病變及早期浸潤癌是沒有臨床癥狀的，但趙昀等[8]通過對132例HSIL患者的臨床特點分析發現，子宮頸高度病變中有49.2%存在PCB。Shapley等[2]的綜述顯示，子宮頸浸潤癌婦女中PCB的發生率為0.7%～39%。Myriokefalitaki等[9]總結發現，雖實行子宮頸癌篩查計劃，仍有2/3的子宮頸浸潤癌是通過癥狀進行診斷的，對于因癥狀診斷的子宮頸浸潤癌中，僅有37.2%的患者診斷時為浸潤癌Ⅰ期，且診斷時的年齡相對偏大。在所有浸潤癌患者的癥狀中，絕經后出血是最常見的癥狀(33%)，其次是性交后出血(14.2%)。因此，在婦產科門診對于患者的PCB主訴應予以重視，注重疾病的排查。

在芬蘭子宮頸癌篩查項目研究中發現PCB的陽性預測值為1/220[10]。 Shapley等[2]的綜述通過計算發現對于20～24歲的社區人群，PCB發現子宮頸癌的可能性為1 /44 000，但在45～54歲婦女中可能性上升為1/2 400，因此，年齡也是評價PCB婦女疾病風險的重要參考指標。

由此可見，在因PCB癥狀而就診的患者中雖然發現良性病變的可能性大，但仍有檢出子宮頸高級別病變甚至惡性腫瘤性病變的風險，尤其是在年齡偏大的婦女，應引起足夠重視。

3.2.1細胞學陰性PCB的HSIL風險及惡性腫瘤風險

對于細胞學未見異常的PCB婦女子宮頸高級別病變及浸潤癌的風險，查閱文獻發現，Ray等[4]曾對134例細胞學未見異常因臨床指征轉診陰道鏡的婦女進行了回顧性研究，發現細胞學陰性因癥狀轉診陰道鏡檢查婦女的HSIL患病率2.2%；Sahu等[3]的研究中發現87例細胞學未見異常的PCB婦女，存在子宮頸上皮內瘤變幾率為6.9%。無浸潤性癌病例檢出，本研究顯示149例因PCB轉診陰道鏡檢查的婦女檢出CIN2的幾率為2.7%，檢出浸潤癌的幾率為1.3%。所以在細胞學未見異常的PCB婦女中檢出子宮頸癌前病變及浸潤癌的風險仍遠高于普通人群[11]，應引起足夠的重視。

3.2.2細胞學聯合HPV檢測雙陰性PCB者的HSIL風險與惡性腫瘤風險

目前尚未從文獻中查閱到細胞學聯合HPV檢測雙陰性的PCB者的HSIL或以上病變的風險數據。本研究顯示123例細胞學聯合HPV檢測雙陰性PCB者中，共檢出CIN2 1例，子宮頸癌1例，CIN2及以上病變的檢出率為1.6%(2/128)。細胞學未見異常未行HPV檢測與已行HPV檢測的PCB病例相比較(在已行HPV檢測的128例PCB者中僅5例(5/128,3.9%)HPV陽性，且無CIN2+檢出)，CIN2+的檢出有統計學差異(P=0.004)，OR為14.824(95%CI：2.522～87.141)。但由于HPV陽性的病例少，今后需積累病例進一步論證細胞學未見異常HPV陰性或是陽性者的CIN2+風險。建議在細胞學未見異常的PCB患者中檢測HPV，增加CIN2+檢出率。

3.3 PCB是否需要轉診陰道鏡檢查

目前對于子宮頸癌的預防主要通過對適齡婦女的規律性篩查來發現高危婦女，并通過對高危婦女的系統管理以減少子宮頸癌的發生率及死亡率。既往的子宮頸癌篩查主要是子宮頸的細胞學檢查，敏感性相對差。在PCB患者中宮頸細胞學檢查假陰性率可達15.82%[12]。近年來，隨著HPV自然史認識的深入，HPV檢測逐漸應用于臨床，明顯提高了子宮頸癌篩查的敏感性[13]，來自歐洲瑞典、荷蘭、英國、意大利等6國的7項隨機隊列研究發現HPV初篩陰性者6年累計CIN3+發病率(0.27%，95%CI：0.12%～0.45%)低于基線時細胞學陰性的婦女(0.97%，0.53%～1.34%)；包括大約47 000人群的橫斷面研究以及約8 600人的3年隨訪的ATHENA研究結果顯示，單獨cobas HPV陰性者3年CIN3+累積風險為0.34%，而HPV和細胞學均為陰性者3年CIN3+的累積風險的0.30%，兩者無顯著差異，均低于初篩時細胞學檢查陰性者的3年CIN3+的累積風險[14]。由此可見，HPV檢測的陰性結果的安全性更佳，可提供更長的陰性保護期。本研究也發現P16免疫組化染色陽性與陰性者之間的CIN2+檢出有統計學差異，所以，對于形態學判定CIN2+病變困難時，增加P16免疫組織化學染色可協助診斷。

由于任何檢測的敏感性、特異性均不可能達到100%，本研究對于細胞學未見異常甚至細胞學HPV檢查雙陰性的PCB婦女，仍有較低的子宮頸高級別病變以及子宮頸浸潤癌的風險。因此，建議對于細胞學以及HPV檢測雙陰性的PCB婦女仍應綜合評價其風險，適時轉診陰道鏡檢查。

3.4 PCB管理路徑

對于PCB患者的管理，目前尚無可遵循的管理指南。英國曾對普通婦科門診以及使用陰道鏡管理PCB婦女進行了督導，發現60例PCB婦女33名(55%)首先轉診至普通婦科門診，27名(45%)轉診至陰道鏡診所。調查包括是否進行了衣原體檢測等，發現在這兩個部門均缺乏必要的排查。督導結果建議雖然在PCB患者中存在嚴重異常的可能性不大，但合理規范的管理流程仍可以提高這些婦女的治療效率[15]。英國還對1 020位管理PCB的咨詢醫生發放了調查問卷，收到了614位(60%)醫生的回復。結果發現對于PCB婦女的管理尚缺乏規范。鑒于PCB與一些嚴重的病理結果相關，呼吁在基于最好的證據前提下謹慎地制定英國的規范管理[16]。

目前我國尚無針對于PCB的管理指南。建議PCB婦女應首診于普通婦科門診，通過 詳盡病史的詢問，包括PCB出現的頻次、有無伴隨癥狀、既往子宮頸癌篩查歷史及有無異常發現，近期有無篩查、篩查的方法、腫瘤家族史等，判斷是單純的PCB還是異常子宮出血； 全面的婦科檢查，注意子宮頸的外觀，子宮頸的質地等，發現肉眼可見的浸潤癌，及子宮頸炎癥的排除(包括衣原體的檢測)。對于肉眼可見或婦科檢查可疑子宮頸浸潤癌的婦女建議直接多點活檢。對于肉眼未見或婦檢未發現異常的婦女，如近3年未進行子宮頸癌篩查的婦女建議行子宮頸癌篩查，有條件的地方可以同時行細胞學+HPV檢測。對于持續PCB即使子宮頸癌篩查未見異常者仍建議轉診陰道鏡進一步檢查。對于存在異常子宮出血的婦女還應注意除外引起異常子宮出血的病因，存在子宮內膜癌高危因素者應注意除外子宮內膜癌。

最新的研究評價了PCB婦女的陰道鏡評估必要性。回顧性隊列研究發現所有陰道鏡下活檢結果診斷CIN 2+的婦女，存在PCB可能性為13.1%。活檢結果與年齡、絕經狀況、婚姻狀況、吸煙、存在PCB、HPV(+)間有統計學意義(均P<0.05)。但回歸分析發現僅有吸煙、HPV(+)以及細胞學異常增加了CIN2病變的風險，OR分別為1.687、4.065、5.787(均P<0.05)。存在PVB并不增加CIN2的風險。Gulumser 等[17]認為陰道鏡檢查及活檢應在PCB婦女存在下列情況下進行：吸煙、HPV陽性、細胞學異常時。

綜上所述，雖然在PCB中子宮頸癌前病變及浸潤癌的可能性較小，但仍不能完全除外，即使是在子宮頸癌細胞學+HPV雙項篩查均陰性的情況下仍應高度重視。對于PCB的管理應綜合分析其存在嚴重病變的風險以及可能部位，進行個性化管理。

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[專業責任編輯：張忠明]

Clinical management of PCB patients with no abnormal cervical cytology—Clinical data analysis of 149 cases

PEI Zhi-fei, LIN Xiu-feng, SHI Yun, BI Hui

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

ObjectiveTo explore clinical management path of postcoital bleeding (PCB) through analysis on clinical data of PCB patients with no abnormal cytology. Methods Human papilloma virus (HPV) test, colposcope and pathological results of 149 patients with no abnormal cytology and with PCB referrral colposcope were reviewed retrospectively. Risk of cervical high grade intraepithelial lesions and invasive cancer in PCB patients were analyzed, and clinical management of PCB patients was explored. Results There were 149 cases with no abnormal cytology and with PCB referral colposcope, aged 21-82 years with a mean age of 42.91±10.83 years. Totally 4 cases of cervical intraepithelial neoplasia 2 (CIN2) and 2 cases of invasive cervical carcinoma were detected by biopsy under colposcope, and detection rate of CIN2+ was 4.0% (6/149). Among them, 128 cases (85.9%, 128/149) were detected with HPV-DNA test simultaneously, and 123 cases were negative, accounting for 96.1% (123/128). Five cases were positive, accounting for 3.9% (5/128). Among 123 HPV negative cases, 1 case (1/123, 0.8%) of CIN2 and 1 case of invasive cervical carcinoma (1/123, 0.8%) were detected, and detection rate of CIN2+ was 1.6% (2/128). No CIN2+ was detected in 5 HPV positive cases. Three cases of CIN2 (3/21, 14.3%) and 1 case of invasive cervical carcinoma (1/21, 4.8%) were detected in 21 cases without HPV detection, and detection rate of CIN2+ was 19.0% (4/21). Comparison of cases without HPV test and cases with HPV test revealed that difference in detection of CIN2+ had statistical significance (χ2=14.271,P=0.004,OR=14.824, 95%CI: 2.522-87.141). Conclusion There is a low risk of CIN2+ in PCB patients with no abnormal cytology, and attention should be paid to clinical investigation. If cytology combined with HPV detection is negative, risk of CIN2+ for PCB patients may be reduced.

postcoital bleeding; colposcopy; pathological; cervical intraepithelial neoplasia (CIN); immunohistochemical staining

2016-7-28

裴志飛(1978-)，女，主治醫師，主要從事宮頸疾病的臨床診療工作。

畢 蕙，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.01.028

R711

A

1673-5293(2017)01-0081-03