安宮降壓丸干預高血壓病1級肝火亢盛證病人的隨機對照研究※

張大武，馬曉昌，高 蕊，陸 芳，呂風華，姜丙華，張春麗，馬 琍，宋穎民，李秀珍

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安宮降壓丸干預高血壓病1級肝火亢盛證病人的隨機對照研究※

張大武1，馬曉昌1，高 蕊1，陸 芳1，呂風華2，
姜丙華3，張春麗4，馬 琍5，宋穎民6，李秀珍7

目的 運用多中心、隨機對照、雙盲研究方法觀察安宮降壓丸對高血壓病1級肝火亢盛證病人的療效及安全性。方法 將338例病人隨機分為對照組(169例)和試驗組(169例)，對照組給予安宮降壓丸模擬劑，試驗組給予安宮降壓丸，療程4周，治療前后分別檢測病人血壓、靜息心率、相關臨床癥狀以及不良事件和不良反應等安全性指標。結果 治療4周后，試驗組血壓達標率(65.68%)、收縮壓下降值(9.33 mmHg±5.80 mmHg)和舒張壓下降值(5.57 mmHg±4.49 mmHg)均顯著優于對照組(P<0.01)，兩組靜息心率比較差異無統計學意義，試驗組肝火亢盛主癥(眩暈、頭痛、急躁易怒)和次癥(面紅、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤)積分均有顯著改善，中醫癥狀顯效率和有效率達到94.12%，顯著優于對照組(P<0．01)；同時病人依從性良好，在安全性評價方面，試驗組不良事件有5例，對照組有 11 例，兩組均未發生嚴重不良事件。試驗組無不良反應，對照組有2例發生不良反應。結論 安宮降壓丸能安全有效控制高血壓病1級肝火亢盛病人血壓，同時減輕高血壓病病人中醫臨床癥狀，改善病人生活質量。

高血壓；安宮降壓丸；肝火亢盛證

高血壓病是心血管病病人的主要人群，2014年中國心血管病報告[1]顯示全國心血管病病人約2.9億，而其中高血壓病人達到2.7億。我國每年由于血壓升高而導致的過早死亡人數高達200萬。而高血壓的治療率僅34.1%，控制率不到10%。其主要歸因于人們對高血壓的認識不足，尤其是高血壓1級的病人在血壓控制方面未予重視，2013年歐洲心臟病學會發布高血壓指南[2]，指南指出，高血壓1級病人經過限鹽、運動、戒煙等生活方式改變后，收縮壓和/或舒張壓仍大于140/90 mmHg的病人需應用降壓藥物。2013美國心臟協會(AHA)/美國心臟病學學會(ACC)/美國疾病預防與控制中心(CDC)有效控制高血壓科學建議[3]指出：高血壓1級病人首次發現可以進行3個月生活方式調節后再次評價，必要時加用一種降壓藥物。那么對于高血壓1級病人，如何通過改善生活方式或者在此基礎上應用替代療法來增加血壓的治療控制率，在早期將高血壓控制在萌芽狀態，是值得醫學研究者關注的一個重要問題。

中醫沒有“高血壓”的病名，多屬“眩暈”、“頭痛”等范疇，中藥因其療效持久、多靶點、副反應少等特點，在高血壓治療中占有重要地位[3-4]。尤其中醫藥注重整體觀念，在降壓的同時，對病人生活質量的改善也尤為明顯，基于目前高血壓病的高患病率，應用中醫藥干預高血壓疾病迫切需要深入研究，目前中醫藥在高血壓疾病的防治報道多停留在經驗報道和對降壓療效的簡單觀察，而且中藥湯劑雖然療效好，但攜帶和服用不方便，病人難以堅持長期服用[5-7]。針對以上問題，本研究基于中醫“病證結合”思想，應用安宮降壓丸干預1級高血壓肝陽上亢證運用多中心、隨機、對照、雙盲的研究方法，從病人中醫癥狀評分、血壓控制率、達標率、依從性以及安全性方面客觀評價中藥干預高血壓的作用，為中醫藥干預高血壓的臨床研究提供一個科學思路。

1 資料與方法

1.1 試驗設計 本研究是隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。采用分層的隨機區組方法，按1∶1的比例分配病例，采用二級盲法設計，第一級為各病例號所對應的組別(如A、B)，第二級為A、B組所對應的處理(試驗組或對照組)。病例資料來自中國中醫科學院西苑醫院、江西中醫藥大學附屬醫院、北京中醫藥大學第三附屬醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、山東中醫藥大學第二附屬醫院、廊坊市中醫醫院、漯河市中醫院。

1.2 診斷標準 依據2010年中國高血壓防治指南[8]，符合西醫原發性高血壓 1 級診斷標準(收縮壓 140 mmHg～159 mmHg 和/或舒張壓 90 mmHg～99 mmHg)。按照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，符合高血壓病中醫肝火亢盛證診斷標準。主癥：眩暈、頭痛、急躁易怒；次癥：面紅、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤；舌苔：舌質紅，苔黃；脈象：脈弦數。主癥2項，次癥2項，結合舌脈象診斷。

1.3 納入標準 ①符合西醫原發性高血壓1級診斷標準(收縮壓 140 mmHg～159 mmHg 和/或舒張壓 90 mmHg～99 mmHg)；②符合中醫診斷標準肝火亢盛證；③年齡18歲～70歲，并獲得知情同意書；④原發性高血壓，1周內不同日3次測壓，血壓達到診斷標準；⑤符合中醫診斷標準主證2項，次證2項；⑥未用藥，或服用高血壓藥物但停藥兩周后。

1.4 排除標準 ①年齡18歲以下或70歲以上；妊娠期或哺乳期婦女；②繼發性高血壓；高血壓分級為2級、3級者；③合并嚴重肝腎功能損害(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶>正常值的2倍)，合并造血系統等嚴重原發性疾病、精神病者；④過敏體質或對本藥成分過敏者；⑤6個月內有腦血管意外、心肌梗死或心力衰竭病史；大動脈瘤或夾層動脈瘤；明確的心絞痛，Ⅱ度以上房室傳導阻滯、病竇綜合征及其他惡性或潛在惡性心律失常；⑥糖尿病血糖控制不好，空腹血糖≥11.1 mmol/L，或有合并癥(腎病、周圍神經病變)；⑦血容量低；⑧近3個月內參加其他臨床研究者；⑨研究者認為不宜參加本試驗者。

1.5 樣本量計算 根據文獻，通過生活方式等高血壓健康管理，高血壓達標率可達50%左右[10]。本研究做了安宮降壓丸治療1級高血壓回顧性研究，服用試驗藥物高血壓達標率可提高16%。采用雙側檢驗，α=0.05，β=0.2(功效=80%)，按1∶1的比例安排例數，估算出試驗組和對照組例數各需146例。考慮20%脫落因素，本試驗樣本量為360例，試驗組為180例、對照為180例。

1.6 治療方法 試驗組給予安宮降壓丸(由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠提供)每次2丸，每日2次口服。對照組給予安宮降壓丸模擬劑(由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠提供)每次2丸，每日2次口服。本項試驗使用雙盲單模擬技術，所有的研究藥物和對照藥均采用相同的包裝，并按照隨機數字進行分裝編盲。對試驗藥和對照藥進行統一包裝，同時保證真藥和模擬藥從外觀上無差異。

1.7 評價指標

1.7.1 主要評價指標 血壓達標率：在隨機化入組治療4周后血壓達標受試者(定義為血壓<140/90 mmHg)的百分比率。

1.7.2 次要評價指標 在隨機化入組治療4周后所有隨機受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值以及靜息心率，同時評估兩組治療前后以及組間中醫證候療效、癥狀評分值的下降率。療效評價按照尼莫地平法[11]。顯效：中醫證候標準總分減少>70%；有效：中醫證候標準總分減少30%～70%；無效：中醫證候標準總分減少<30%。具體中醫證候評分標準如下：分別對中醫肝火亢盛證的主癥和次癥進行輕、中、重分級，同時進行賦值，主癥輕、中、重分別計為2分、4分、6分，次癥輕、中、重分別計為1分、2分、3分，相加得出總分。

1.8 統計學處理 采用SAS9.3軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗和秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗。統計檢驗采用雙側的差異性檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 完成試驗情況 試驗實際入選病人338例，其中對照組169例，試驗組169例。試驗中有12例受試者脫落，對照組有7例，試驗組有5例；對照組有2例剔除病例，試驗組有1例剔除病例，對照組共有7例超出訪視窗，試驗組有10例超出訪視窗。本研究共有306例完成試驗，其中對照組153例，試驗組153例。

2.2 兩組病人基線資料的比較 兩組基線資料分布均勻，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，可以排除兩組不均衡造成研究結果不真實的可能性。詳見表1。

表1 兩組病人基線資料的比較

2.3 依從性分析 對照組 4 例、試驗組 3 例用藥在80%～120%范圍外，組間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組依從性良好。詳見表2。

表2 兩組病人依從性分析 例

2.4 療效分析

2.4.1 兩組血壓達標率的比較 治療 4 周后血壓達標率，對照組為47.93%；試驗組為65.68%，組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血壓達標率的比較 %

2.4.2 兩組血壓下降值的比較 治療4周后，對照組收縮壓下降值為 (7.44±5.95)mmHg；試驗組收縮壓

下降值為(9.33±5.80)mmHg，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。對照組舒張壓下降值為(4.33±5.20)mmHg；試驗組舒張壓下降值為(5.57±4.49)mmHg，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

mmHg

2.4.3 兩組靜息心率的比較 治療4周后，對照組靜息心率與試驗組比較差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組治療后較治療前有所降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

次/min

2.4.4 兩組中醫證候療效的比較 治療4周后在中醫證候療效方面，對照組顯效率40.52%，有效率26.80%，無效率32.68%；試驗組顯效率73.86%，有效率20.26%，無效率5.88%。兩組組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表6。

表6 兩組中醫證候療效分析比較 %

2.4.5 兩組中醫癥狀評分下降率的比較 治療4周后試驗組對照組癥狀評分值下降率為(52.54±37.81)%，試驗組癥狀評分值下降率為(80.69±25.81)%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表7。

%

2.4.6 兩組中醫單項癥狀積分的比較 治療4周后試驗組肝火亢盛證中醫主癥(眩暈、頭痛、急躁易怒)及次癥(面紅、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤)方面均較對照組顯著下降，間差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表8。

分

2.5 安全性評價 不良事件：對照組有 11 例發生不良事件，共計 12 次，發生率為 3.25%，試驗組有5例發生不良事件，共計 5 次，發生率為 1.48%。兩組均未發生嚴重不良事件。 不良反應：對照組有 2例發生不良反應，不良反應分別為皮疹、咽喉發炎，試驗組未發生不良反應。

3 討 論

高血壓是一種嚴重危害健康的常見病、多發病，具有“三高”(發病率、致殘率和死亡率均高)和“三低”(知曉率、治療率和控制率均低)的流行病學特點，嚴重危害人們的健康。在高血壓的定義與分類中，除將高血壓的診斷標準定在收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg；根據血壓水平分為正常、正常高值血壓和 1級、2級、3 級高血壓之外，同時根據合并的心血管危險因素、靶器官損害和患有的相關疾病，將高血壓病人分為低危、中危、高危和很高危，從而依據這些分級和危險分層確定治療時機、策略以及估計病人的預后[2]。治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心腦血管發病和死亡的總危險。對于一般高血壓病人降壓目標應是140/90 mmHg以下[12]。在初始用藥的選擇方面，主要根據個人情況，結合社會經濟情況，根據我國的現狀，群體的治療應盡可能在一般高血壓病人中推薦使用廉價的降壓藥物，首先提高治療率，然后在此基礎上逐步提高控制率。

本病在中醫屬肝火、肝陽、頭痛、頭暈范疇，若后期因陽升風動導致昏撲痙搐證，則歸于肝風、厥脫范疇；中醫認為本病病位在肝腎，可涉及于心脾和沖任。病機關鍵是肝腎陰陽失調，陰虛為本；病理因素有風、火、痰、瘀；證多虛實夾雜，本病治療以調整陰陽為宗旨。早期病位主要在肝，多見肝郁化火、肝火上炎或肝陽上亢證，屬實證，以清降多用。安宮降壓丸方中牛黃、黃連貴為君藥，清心平肝、瀉火降壓，天麻、珍珠母、水牛角、郁金合為臣輔，清熱豁痰解毒；再佐以白芍、川芎柔肝活血，黃芪、黨參、麥冬益氣生津、輔助平抑肝陽；冰片涼肝行氣、開竅醒神。諸藥合用，剛柔并濟，補瀉結合、共奏平肝降壓之效。作為干預早期高血壓的中藥，安宮降壓丸對于原發性高血壓1級肝火亢盛證病人的療效以及其安全性如何是本研究的重點。

本研究結果顯示：安宮降壓丸用于原發性高血壓1級肝火亢盛證在臨床用藥4周后血壓下降到正常(小于 140/90 mmHg)的比率為65.68%，顯著高于對照組(P<0.01)，表明安宮降壓丸治療高血壓 1 級明顯優效于安慰劑，可以排除中藥的安慰劑效應，因此可以認為安宮降壓丸治療高血壓 1 級效果明顯優于非藥物治療(單純的改善生活方式)。在此基礎上，課題組觀察了安宮降壓丸分別對收縮壓和舒張壓的影響，結果顯示安宮降壓丸試驗組收縮壓和舒張壓均顯著低于對照組，表明安宮降壓丸對高血壓 1 級病人收縮壓與舒張壓均有降低的作用。同時，兩組病人用藥4周后靜息心率比較差異無統計學意義，表明安宮降壓丸在降低血壓的同時未引起反射性心率增快。

改善高血壓病人的癥狀是中藥的一大優勢，本研究通過隨機對照、雙盲研究觀察安宮降壓丸對中醫臨床癥狀的改善作用，排除了因人為主觀因素造成的偏移，相對客觀地評價了中藥的療效，治療4周后病人中醫主癥：眩暈、頭痛和急躁易怒均顯著改善，次癥面紅、目赤、口干、口苦、便秘和溲赤癥狀也較對照組顯著改善，表明安宮降壓丸在改善病人中醫癥狀方面有一定優勢，進而改善病人的生活質量。近年來，隨著中醫藥的深入研究，中藥不良反應的報道也屢見不鮮，進而影響中藥“毒副反應少”的安全性地位。本研究在觀察安宮降壓丸干預高血壓療效的同時，也評估了安宮降壓丸的安全性，結果顯示安宮牛黃丸的不良事件共計5次，明顯低于安慰劑對照組，且無不良反應發生，表明安宮降壓丸的應用是既有效又安全的藥物。

本研究首次運用多中心、隨機對照、雙盲的研究方法觀察中藥丸劑干預高血壓1級肝陽上亢的病人，有以下幾個優勢：①減少了中藥湯劑攜帶和服用不方便的缺陷，增加了病人的依從性；②高血壓1級病人的早期生活方式干預基礎上應用中藥可使血壓達標率增加，減少了西藥的應用，改善了病人在未來長期服用西藥降壓藥物的恐懼和擔憂；③該研究方法客觀地評價了中藥在高血壓干預中的療效，排除了安慰劑效應；④該研究仍然遵循中醫的“整體觀念”和“辨證論治”思想，基于“病證結合”理論進行干預和治療，從而在降壓的基礎上，改善病人的中醫臨床癥狀，改善了病人的生活質量，是西藥無法比擬的；⑤首次單純應用中藥干預高血壓1級病人，從而直接反映中藥降壓的療效，而不是輔助降壓作用。充分體現了中醫藥在干預高血壓中的優勢。

總之，針對高血壓1級病人的多中心、隨機對照、雙盲臨床研究顯示：應用安宮牛黃丸能顯著降低病人的血壓，高血壓達標率和下降率均高于對照組，且病人依從性高，癥狀改善明顯，但該研究仍然有不足之處，僅進行了初步研究，未能深入探討該藥降低血壓的相關機制，以及在心、腦、腎等靶器官損傷方面的保護未能闡明，另外，由于該研究對于高血壓病人的隨訪時間較短，難以評估中藥干預高血壓病的長期有效的優勢，故在后續的深入研究中，課題組會繼續深入挖掘中藥在高血壓干預中的療效和機制。本研究在中醫“病證結合”理論的基礎上結合循證醫學研究方法進行中醫藥干預高血壓病的探討，為后續研究奠定了臨床基礎，也為中醫藥的臨床研究提供了科學思路。

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(本文編輯郭懷印)

The Effect of Angong Jiangya Pill in the Treatment of Grade-1 Hypertension with Liver-fire Hyperactivity Syndrome：A Randomized Controlled Clinical Trial

Zhang Dawu，Ma Xiaochang，Gao Rui，Lu Fang，Lü Fenghua，Jiang Binghua，Zhang Chunli，Ma Li，Song Yingmin，Li Xiuzheng

Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

Ma Xiaochang

Objective To observe the effect and safty of Angong Jiangya pills (AJP) on the grade-1 hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome by multicenter，randomized，double-blind study method.Methods Three hundreds and thirty-eight patients with grade-1 hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome were randomly divided into two groups： control group(n=169) treated by simulate agent of AJP，and treatment group (n=169) treated by AJP for 4 weeks.The resting arterial pressure，heart rate，clinical symptoms and security indexes including adverse events and adverse reactions were observed before and after the treatment.Results After treatment for 4 weeks，the control rates for blood pressure，the decrease value of systolic pressure and diastolic pressure were 65.68%，(9.33±5.80)mmHg，(5.57±4.49)mmHg in treatment group.The which was better than that in control group (P<0．05).There was no significant difference in resting heart rate between two groups.Both the primary symptoms (dizziness，headache and irritability) and secondary symptoms of liver-fire hyperactivity were improved significantly in treatment group，The obvious effect rate and effective rate of Chinese medical symptoms(94.12%) in treatment group were significantly better than that in control group (P<0．05).At the same time，the patients had good medical compliance.In the aspect of safety evaluation，the adverse events had 5 patients in treatment group，11 patients in control group.There was no severe adverse events in two groups.There was no adverse reaction in treatment group while there was 2 cases in control group.Conclusion AJP is safe and effective on the arterial pressure of the grade-1 hypertension with liver-fire hyperactivity syndrome，and it can relieve the Chinese medical symptoms and improve quality of life in patients with hypertension.

hypertension；Angong Jiangya pill；liver-fire hyperactivity syndrome

1.中國中醫科學院西苑醫院(北京 100091)；2.新鄉醫學院第一附屬醫院；3.山東中醫藥大學第二附屬醫院；4.河北省廊坊市中醫醫院；5.江西中醫藥大學第三附屬醫院；6.河南省漯河市中醫院；7.北京中醫藥大學第三附屬醫院

馬曉昌，E-mail：maxiaochang@x263.net

R544.1 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.002

1672-1349(2017)01-0006-05

2016-11-20)

※第十四次全國中西醫結合心血管病學術會議獲獎論文

引用信息：張大武，馬曉昌，高蕊，等.安宮降壓丸干預高血壓病1級肝火亢盛證病人的隨機對照研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(1)：6-10.