度洛西汀治療體位性低血壓伴焦慮抑郁的療效觀察

王文婷，仇福成，董 慈，韓 瑞，劉惠苗，解冰川，張麗娜，張振清，顧 平，2

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度洛西汀治療體位性低血壓伴焦慮抑郁的療效觀察

王文婷1，仇福成1，董 慈1，韓 瑞1，劉惠苗1，解冰川1，張麗娜1，張振清1，顧 平1，2

目的 觀察度洛西汀對伴有焦慮抑郁的體位性低血壓的療效和安全性。方法 篩選2013年3月—2015年3月河北醫科大學第一醫院門診或病房收治的體位性低血壓病人30例，其中合并焦慮抑郁情緒者16例，采用度洛西汀治療(度洛西汀組)，另14例采用鹽酸米多君治療(米多君組)。在用藥前及用藥2周、8周后，根據1周內頭暈、暈厥發生的次數、立臥位血壓的變化、皮膚交感反應(SSR)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)14、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24的變化評定藥物療效，用不良反應量表(TESS)評定用藥的安全性。結果 藥物療效評價：頭暈、暈厥的每周發生次數：兩組治療后均較治療前有明顯下降(P<0.001)，在治療第8周末，度洛西汀組1周內頭暈、暈厥發生的次數明顯低于米多君組[(2.05±1.98)次/周 vs (6.28±2.15)次/周，t=5.609，P<0.001]。立臥位血壓：度洛西汀組和米多君組收縮壓及舒張壓與用藥前相比均明顯降低(P<0.01)。皮膚交感反應變化：兩組治療后潛伏期較治療前縮短(P<0.05)，波幅較治療前升高(P<0.05)。度洛西汀組治療后HAMA14分值(F=297.57，P<0.001)、HAMD24分值(F=180.16，P<0.001)與治療前相比均有明顯下降。TESS評定：兩組間的藥物不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 度洛西汀不但能改善體位性低血壓病人的焦慮抑郁情緒，而且通過提高立位血壓，可有效緩解體位性低血壓導致的眩暈及暈厥，改善自主神經功能。

體位性低血壓；度洛西汀；鹽酸米多君；焦慮；抑郁

體位性低血壓也稱為直立性低血壓(orthostatic hypotension，OH)，是由于各種原因導致的直立時血壓較平臥時下降的一組臨床綜合征，其臨床表現主要是在體位突然變化為直立時血壓下降≥20/10 mmHg，持續1 min～2 min，并出現相應癥狀，如發生頭暈、暈厥、跌倒，導致骨折及心腦血管事件等，嚴重影響老年人生活質量及生存[1]。國內外對度洛西汀治療抑郁癥的療效和安全性已有報道[2]，在臨床工作中發現應用度洛西汀可改善焦慮抑郁病人的體位性低血壓。鹽酸米多君作為短效的選擇性對外周血管起收縮作用的α1受體激動劑，2012年歐洲神經科學協會聯盟發布的OH診治指南[3]中指出鹽酸米多君治療體位性低血壓有效。本研究觀察度洛西汀對伴有焦慮抑郁障礙OH的療效和安全性，并與鹽酸米多君作對比，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月—2015年3月河北醫科大學第一醫院收治的以站立時頭暈及暈厥就診，發現OH(站立后3 min內血壓下降≥20/10 mmHg，并持續1 min～2 min[4]，在接受適當高鹽飲食、穿彈力襪或應用腹帶，心理疏導等常規基礎治療上仍然出現相應的腦供血不足或自主神經癥狀)的病人30例，其中男18例，女12例，年齡(59.38±5.42)歲，就診時病程0.5年～7.0年。

1.2 方法 所有病人均建立病歷資料，監測血尿常規、心電圖、肝腎功能。排除標準：曾使用過抗抑郁藥者或任何抗精神病藥；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重肝腎疾患、心臟病史者；有類似藥物過敏史者。合并焦慮抑郁情緒者[漢密爾頓焦慮量表(HAMA)14總分≥14分，≤29分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24總分≥20 分，≤35分]為觀察組(度洛西汀組)，共16例，采用度洛西汀治療，另14例為對照組(米多君組)，采用鹽酸米多君治療。治療時間為8周。

1.2.1 藥物治療 觀察組采用度洛西汀腸溶膠囊(商品名“欣百達”，由美國禮來制藥有限公司生產)起始量30 mg/d，早飯后頓服，1周內視耐受情況加至治療劑量60 mg/d；對照組給予鹽酸米多君片(商品名“管通”，由奧地利奈科明有限公司生產)，起始劑量每次2.5 mg，3次/日，根據個體差異在1周內調整，總劑量為7.5 mg/d～15 mg/d。

1.2.2 血壓測定 ①立臥位血壓測定：于治療前、治療2周末、治療8周末，分別測定臥位、立位血壓。測量臥位血壓時囑病人平臥位休息5 min～10 min后測量，隨后囑病人站起，保持立位3 min后測量立位血壓，同一時間點連續測定3 d，分別測兩側肱動脈，取3 d均值為分析血壓值[5]。測量時需保持肱動脈、心臟與血壓計“0”點在同一水平位置。測量期間如出現輕度OH臨床表現(如頭暈、面色蒼白)時，可囑病人不安靜、放松；癥狀重者，可臥床休息至癥狀消失后再次進行測量[6]。②OH診斷標準[4]：立位收縮壓較臥位下降20 mmHg以上(收縮期低血壓)，或立位時舒張壓下降10 mmHg以上(舒張期低血壓)。③臥-立位血壓(收縮壓/舒張壓)差值(mmHg)=[臥位血壓(收縮壓/舒張壓)-立位血壓(收縮壓/舒張壓)]。

1.2.3 皮膚交感反應(SSR)檢測方法 采用英國牛津肌電圖誘發電位系統電刺激法進行SSR檢測，在安靜的屏蔽室內，受試者采用放松仰臥位，室溫22.0 ℃～27.0 ℃，用表面圓盤電極，記錄電極置于手掌心皮膚，其背側置參考電極，電刺激時程為0.1 ms～0.2 ms，帶通0.3 Hz～520 Hz，為減少受刺激部位的適應性，刺激間隔在1 min，靈敏度1.0 mV/div，刺激電流強度為40.0 mA，隨機刺激，每例重復3次，測量起始波潛伏期和峰-峰波幅值，取3次平均值。

1.3 觀察指標 于治療前及治療2周、8周末比較兩組頭暈及暈厥每周發生次數、臥-立位血壓的差值變化、SSR潛伏期和波幅的變化，比較兩組治療前后HAMA14、HAMD24的評分。不良反應量表(TESS)評定不良反應。

2 結 果

2.1 一般資料比較 30例OH病人的病因分別為路易體癡呆6例，腦淀粉樣血管病2例，Shy-Drager綜合征(原發性直立性低血壓)5例，腦干卒中5例，原發性帕金森病6例，糖尿病自主神經病變4例，格林-巴利綜合征2例。兩組病人性別比、年齡、病程、受教育程度等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 藥物療效評價

2.2.1 頭暈及暈厥發生次數比較 治療前兩組頭暈及暈厥發生次數相比差異無統計學意義。兩組治療后頭暈及暈厥發生次數均較治療前有明顯減少(P<0.001)。在治療第2周末，度洛西汀組頭暈及暈厥發生次數少于米多君組，但差異無統計學意義。在治療第8周末，度洛西汀組頭暈及暈厥發生次數明顯少于米多君組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

次/周

2.2.2 臥-立位血壓的比較 治療前度洛西汀組和米多君組臥-立位血壓下降幅度比較，差異無統計學意義，治療后兩組收縮壓及舒張壓的下降幅度與用藥前相比均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2、表3。

mmHg

mmHg

2.2.3 SSR的變化 兩組病人治療前SSR波幅、潛伏期比較顯差異無統計學意義。治療后兩組SSR波幅、潛伏期的變化均較治療前明顯改善。在治療第8周末，度洛西汀組與米多君組相比在波幅改善方面更為明顯。詳見表4、表5。

s

mV

2.3 度洛西汀組HAMA14、HAMD24評分比較 度洛西汀組治療后HAMA14、HAMD24分值較治療前明顯下降。詳見表6。

分

2.4 TESS評定 米多君組發生不良反應6例(42.8%)，其中頭痛1例，心率減慢2例，臥位高血壓3例；度洛西汀組發生不良反應5例(31.2%)，其中惡心2例，口干1例，嗜睡、困倦2例。兩組各種不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且癥狀均較輕，經對癥處理癥狀可恢復或耐受。30例病人治療期間血常規、肝腎功能、心電圖均未發現明顯異常。

3 討 論

體位性低血壓亦稱直立性低血壓，1996 年美國自主神經協會和美國神經病學學院的標準：OH為站立至少1min 后收縮壓下降≥20 mmHg 或舒張壓下降≥10 mmHg[4]。在多數研究中采用的診斷標準為站立后收縮壓較臥位時下降≥20 mmHg 或舒張壓下降≥10 mmHg，持續1 min～2 min，并出現相應的腦血流灌注不足或自主神經癥狀。OH的常見病因有系統性疾病如脫水和急性失血、藥物、內分泌紊亂(腎上腺功能不全、嗜鉻細胞瘤)、心臟疾病導致的心輸出量減少(縮窄性心包炎、心肌病、主動脈狹窄)等；由于自主神經或中樞神經系統疾病累及下丘腦、腦干或脊髓中交感通路所致的OH成為神經源性OH[7]。本研究中所選取的病例為神經源性OH病人，路易體癡呆、Shy-Drager綜合征、腦干卒中、原發性帕金森病為中樞性自主神經功能障礙，糖尿病自主神經病變、格林-巴利綜合征及淀粉樣血管病主要累及外周血管神經導致自主神經功能障礙。存在自主神經功能障礙的病人，脊髓胸段的側角神經元節前纖維變性，導致腹腔臟器和下肢的血管收縮功能發生障礙，當病人快速從臥位換成坐位時，血液受重力影響，停滯于下肢和內臟的血循環中，臨床上便會出現OH癥狀，而組織灌注不足的表現，最初為腦血流量減少，表現為頭暈、視物黑朦、惡心、嘔吐、心慌，甚至發生意識喪失、暈厥。與血管迷走性暈厥不同，這類病人暈厥發作前沒有前驅癥狀，這更加重了其潛在的危險性。

盡管OH有多種治療方法，但目前尚無一種完全有效的治療方法能單獨治療OH。1963年Vallbana認為用彈力繃帶、緊身衣以及穿戴充氣壓力裝置等治療OH。Claus-Walker和Heal-Stead在1982年、Lahrmann等[8]在2006年、Arnold等[9]在2013年均提出高鹽飲食可以治療OH。另外還有適當增加液體攝入，進行腿交叉、彎腰、下蹲和緊繃肌肉等物理對抗動作，避免血管擴張因素，抬高床頭10°～20°，電動起立床訓練等。這些治療方法聯合使用也只能部分控制OH，本研究病人在上述治療無效的情況下而給予藥物治療。

1986年，Figoui提出擬交感神經藥物可治療OH，此類藥物包括鹽酸米多君、麻黃素、哌甲醇等。其中鹽酸米多君為選擇性外周交感神經α1受體激動劑，對心臟無直接作用，可改善循環容量不足而引起的癥狀，已經獲得美國FDA批準用于治療OH。近年的多項研究進一步證實其可改善OH[3，10-12]，并且研究[13-14]表明鹽酸米多君可治療壓力性尿失禁，其機制為通過興奮膀胱頸和后尿道的α1受體，使該處的平滑肌收縮，提高尿道閉合壓，防治尿失禁，但也存在如尿潴留、排尿困難、臥位血壓增高等副作用。

5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取的雙重抑制劑-度洛西汀于2004年8月3日獲美國食品藥品監督管理局批準在美國上市，用于治療重癥抑郁，同年9月3日又被批準用于治療糖尿病性周圍神經疼痛(DPN)，還能治療壓力性尿失禁[15]、發作性睡病和纖維肌痛[16-18]。目前已有大量研究[2，19-21]證實：度洛西汀作為SNRI類抗抑郁劑，有效抑制神經元從突觸攝取5-HT和NE，增加間隙中可供實際利用的5-HT和NE水平，改善焦慮和抑郁。本研究結果也顯示：洛西汀可改善伴有OH病人的焦慮抑郁情緒。Smith等[22]通過安慰劑對照研究表明：度洛西汀60 mg/d或60 mg、每日2次，對糖尿病病人的周圍神經病性疼痛有效，度洛西汀通過提高5 - HT和NE兩種神經遞質對疼痛敏感程度方面的作用，提高機體對疼痛的耐受力。Karp等[23]研究也證實了慢性腰背痛合并抑郁癥的老年人應用度洛西汀的療效。5-HT可抑制膀胱的輸入神經纖維，也可抑制支配膀胱的副交感節前纖維，從而抑制逼尿肌收縮，增加尿儲量；NE激動膀胱括約肌上的α1受體，收縮膀胱括約肌，防止尿液滲漏，度洛西汀可以使5-HT和NE濃度升高，增加膀胱功能和尿道括約肌的緊張度，防治尿失禁[15，24-25]。度洛西汀和鹽酸米多君可通過對α1受體的作用，防治尿失禁，那么度洛西汀是否也具有類似鹽酸米多君對于OH的治療效果，目前尚未見到相關報道。Wernicke等[26]的研究發現，度洛西汀可升高收縮壓及舒張壓，但在安全范圍內，并且這一點在其他文獻報道[27]中也得以證實。Derby等[28]在其研究中還發現較大劑量應用度洛西汀(160 mg，每日2次)時可能導致OH。本研究通過度洛西汀(60 mg)和米多君對于OH病人頭暈、暈厥發生次數和臥-立位血壓下降的幅度的比較，發現兩種藥物對于OH的改善均有效。度洛西汀治療OH的機制可能為升高大腦和脊髓中的NE濃度，激動小動脈和小靜脈的α1受體，皮膚黏膜血管、腎臟血管收縮，腦、肝、腸系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收縮反應，從而預防末梢血管的血液積聚，提高心輸出量，保持血容量穩定，從而改善OH及相關癥狀。鹽酸米多君改善OH的機制為選擇性激動外周交感神經α1受體，從而調節外周血管張力，改善OH。

皮膚交感反應的生物學機制是多突觸的交感神經反射，SSR潛伏期反映的是引起發汗的神經沖動在整個反射弧的傳導時程，而波幅反映的是有分泌活性的汗腺密度。SSR的潛伏期和波幅測定可以作為反映自主神經功能的指標[29]。Sun等[30]研究證實：度洛西汀可改善自主神經功能。在本研究第8周末發現，兩組SSR波幅、潛伏期的變化均較治療前明顯改善，且度洛西汀組在潛伏期改善方面更為顯著。

綜上所述，本研究發現度洛西汀不但能改善OH病人的焦慮抑郁情緒，而且通過提高立位血壓，有效緩解OH導致的眩暈及暈厥，改善自主神經功能，因此尤其適用于合并OH的焦慮抑郁病人。但本研究病例數少，尚未觀察到服用度洛西汀加重病人的OH，尚需要進一步的臨床研究和觀察。

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(本文編輯郭懷印)

Clinical Observation on Duloxetine in the Treatment of Orthostatic Hypotension with Anxiety and Depression

Wang Wenting，Qiu Fucheng，Dong Ci，Han Rui，Liu Huimiao，Xie Bingchuan，Zhang Lina，Zhang Zhenqing，Gu Ping

The First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，Hebei，China

Gu Ping

Objective To investigate the efficacy and security of duloxetine in the treatment of orthostatic hypotension with anxiety and depression.Methods Thirty patients with orthostatic hypotension in the First Hospital of Hebei Medical University from March 2013 to March 2015 were screened.Sixteen patients with anxiety and depression were treated with duloxetine，and 14 cases were treated with midodrine hydrochloride.The drug efficacy was evaluated by the times of dizziness or syncope occurred within one week，orthostatic blood pressure changes，sympathetic skin response(SSR)，the changes of Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA14)and Hamilton Depression Rating Scale (HAMD)24 before and 2 weeks，8 weeks after treatment.Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)was used to evaluate the drug safety.Results Drug efficacy evaluation showed that the weekly occurrence times of dizziness and syncope were significantly decreased after treatment in two groups(P<0.001).At the 8nd weekend after treatment，the weekly occurrence times of dizziness and syncope in duloxetine group was obviously lower than that in midodrine group[(2.05±1.98) times/week vs (6.28±2.15)times/week，t=5.609，P<0.001].Orthostatic hypotension showed that the systolic and diastolic blood pressure were decreased after treatment in two groups(P<0.01).The SSR showed that the latency were shorter and the amplitude were higher in two groups compared with before treatment(P<0.05).The scores of HAMA14 and HAMD24 were significantly decreased in duloxetine group compared with before treatment(F=297.57，180.16，P<0.001).There was no significant difference in the levels of the incidence of adverse drug reactions between two groups (P>0.05).Conclusion Duloxetine can improve the anxiety and depression of patients with orthostatic hypotension，relieve dizziness and syncope caused by orthostatic hypotension，promote autonomic nerve function，especially applicable to the orthostatic hypotension patients complicated with anxiety and depression.

orthostatic hypotension；duloxetine；midodrine hydrochloride；anxiety；depression

1．河北醫科大學第一醫院(石家莊 050031)；2．河北省腦老化與認知神經科學重點實驗室

顧平，E-mail：gpwh200@126.com

R544.2 R259

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.006

1672-1349(2017)01-0021-05

2016-05-11)

引用信息：王文婷，仇福成，董慈，等.度洛西汀治療體位性低血壓伴焦慮抑郁的療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(1)：21-25.