CA125在冠心病所致充血性心力衰竭患者中的臨床意義

張二苗,劉 龍，王凌燕

(吉林大學中日聯誼醫院 心內科，吉林 長春130033)

CA125在冠心病所致充血性心力衰竭患者中的臨床意義

張二苗,劉 龍，王凌燕*

(吉林大學中日聯誼醫院 心內科，吉林 長春130033)

目的 探討血清CA125水平在冠心病所致充血性心力衰竭患者中的臨床意義。方法 選取于2014年12月至2015年12月我院心內科所收治的140例冠心病所致充血性心力衰竭患者作為觀察組,按照NYHA心功能分級標準分為3組：NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組。選擇30例同期健康體檢者作為對照組。另外根據有無合并房顫，分為合并房顫組和未合并房顫組。測定所有研究對象血清中NT-proBNP、CA125水平，應用超聲心動圖測量左室射血分數(LVEF)、左室內徑(LVD)、左房內徑(LAD)、左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、右心房內徑(RAD)等，并根據這些數值計算左室質量(LVM)。根據患者的身高、體重計算體表面積(BSA)。結果 ①血清CA125水平在冠心病充血性心力衰竭組高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.001)，且其血清濃度隨著心功能級別的增高而升高。②冠心病充血性心力衰竭組患者外周血清CA125水平與NT-proBNP水平呈線性正相關(r=0.909,P<0.001)。③冠心病充血性心力衰竭組患者外周血清CA125水平與左室射血分數(LVEF)呈線性負相關(r=-0.628,P<0.001)，與左房內徑/體表面積(LAD/BSA)、左室內徑/體表面積(LVD/BSA)、左室質量指數(LVM/BSA)呈線性正相關(r=0.547、0.435、0.343，P均<0.001)。①冠心病心力衰竭患者中，合并房顫組與未合并房顫組的血清CA125、NT-proBNP水平比較，無統計學差異(P>0.05)。結論 ①冠心病充血性心力衰竭患者血清CA125水平升高。其血清水平與心力衰竭患者的心功能密切相關，心功能分級越高，其血清CA125水平升高越明顯，故血清CA125可作為反映心力衰竭患者心功能損害程度的生化標志物。②冠心病充血性心力衰竭患者外周血清CA125水平與NT-proBNP、LAD/BSA、LVD/BSA、LVM/BSA呈正相關，與LVEF呈負相關，與是否同時合并房顫無關。

心力衰竭；糖類抗原125；氨基末端B型腦鈉肽前體

(ChinJLabDiagn,2017,21:0025)

充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure CHF)為一種嚴重而又復雜的臨床癥候群，是各種病因所引起的心臟疾病的嚴重階段，其發病機制復雜，且發病率、患病率及伴隨而來的致殘、致死率高。近幾十年來，隨著我國經濟水平、社會自然環境、人民生活水平的變化，冠心病、高血壓、糖尿病等患病率不斷增加，引起心衰的病因也發生了巨大的變化，冠心病已取代風濕性心臟瓣膜病成為引起心衰的主要病因。歐美流行病學統計數據顯示，成人心衰在人群中的患病率為1%-2%，并隨著年齡的增加而增長，70歲以上人群的患病率甚至可達10%[1，2]。在過去的10年間心力衰竭患病率增長了34%[3，4]，呈不斷增長的趨勢。我國流行病學資料顯示，隨著人口老齡化及人口的增長，人群中心衰患者數量不斷增多，心衰的患病率已增加至2%-3%[5]。因此，尋找一種血液濃度穩定可靠，并且具有較高特異性及靈敏度的心衰標志物，加強對心力衰竭患者的早期發現、早預測及早干預顯得尤為重要。本研究選擇冠心病所致充血性心力衰竭患者為研究對象，測定其外周血清CA125、NT-proBNP水平，聯合彩色多普勒超聲心動圖無創評價心功能，通過分析心衰患者血清CA125水平與其他相關心功能參數的關系，探討血清CA125作為心力衰竭標志物在冠心病所致充血性心力衰竭患者中的臨床意義。

1 實驗資料與方法

1.1 研究對象

按照美國Framingham CHF診斷標準選取于2014年12月至2015年12月我院心內科所收治的冠心病充血性心力衰竭患者140例。所有入選的患者均無可能引起血清CA125升高的惡性腫瘤疾病(卵巢癌、宮頸癌、胃腸癌、乳腺癌、胰腺癌、血液系統腫瘤等)及非惡性腫瘤疾病(腹水、腹膜炎、低蛋白血癥、結核病、嚴重慢性肺部疾病、嚴重肝腎功能疾病或其他結締組織疾病等)。其中男81例,女59例，年齡34-90歲，平均年齡69.50±11.26歲。按照NYHA心功能分級標準分組，NYHA Ⅱ級48例，年齡34-81歲，平均年齡69.88±10.91歲。Ⅲ級46例，年齡37-90歲，平均年齡68.93±12.31歲，Ⅳ級46例，年齡37-81歲，平均年齡68.54±9.72歲。根據有無合并房顫分組，房顫組33例，無房顫組107例。將30例我院體檢中心健康者作為對照組。其中男17例，女13例，年齡39-90歲，平均年齡68.30±9.54歲。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有研究對象禁食8小時后次日清晨采外周靜脈血，化學發光法測定外周血清NT-proBNP濃度,夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定外周血清CA125濃度，采用美國GE vivid7 Dimension數字彩色多普勒超聲診斷儀，M3S探頭(1.7-3.4 HZ)測量左室內徑(LVD)、左房內徑(LAD)、左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、右心房內徑(RAD)等，根據Devereux公式計算左心室質量。分別使用M型超聲心動與雙平面Simpson方法測量左室射血分數(left ventricular ejection fraction LVEF)。

2 結果

2.1 各組研究對象一般資料比較

如表1所示，對照組、心衰各組在年齡、性別、BMI上無統計學差異。上述結果表明，病例組與對照組二者之間基線均衡一致，可比性較好。

2.2 心功能分級與CA125、NT-proBNP水平比較

由表2可見，心衰患者NYHA Ⅱ級、NYHA Ⅲ級、NYHA Ⅳ級組血清NT-proBNP水平(1669.23±1029.75 pg/ml、5729.93±1863.98 pg/ml、19067±8684.58 pg/ml)、血清CA125水平(14.87±4.21 U/ml、26.73±8.78 U/ml、55.08±9.63 U/ml)均明顯高于對照組(140.30±47.42 pg/ml、9.80±2.16 U/ml)，NYHA Ⅲ級組血清NT-proBNP、CA125水平(5729.93±1863.98 pg/ml 、26.73±8.78 U/ml)顯著高于NYHA Ⅱ級組(1669.23±1029.75 pg/ml、14.87±4.21 U/ml)，NYHA Ⅳ級組血清NT-proBNP、CA125水平(19067±8684.58 pg/ml、55.08±9.63 U/ml)顯著高于NYHA Ⅱ級組(1669.23±1029.75 pg/ml、14.87±4.21 U/ml)，NYHA Ⅳ級組血清NT-proBNP、CA125水平(19067±8684.58 pg/ml、55.08±9.63 U/ml)顯著高于NYHA Ⅲ級組血清NT-proBNP、CA125水平(5729.93±1863.98 pg/ml、26.73±8.78 U/ml)，P均<0.001。

表1 各組研究對象一般臨床資料比較

注：BMI：體重指數

2.3 心功能分級與心臟超聲參數比較

由表3可見，心衰各心功能組LAD/BSA(21.43±3.48 mm/m2、21.50±2.41 mm/m2、26.44±4.61 mm/m2)、 LVD/BSA(26.91±3.52 mm/m2、29.46±4.58 mm/m21、30.72±5.58 mm/m2) 、LVM/BSA(103.15±37.31 g/m2、107.06±36.20 g/m2、135.62±63.57 g/m2)均高于對照組(18.48±2.55 mm/m2、23.66±2.77 mm/m2、90.55±25.36 g/m2)，心衰各心功能組LVEF(58.33±12.53%、45.21±7.70%、40.60±9.32%)均低于對照組(67.50±5.82%)，P均<0.001，結果提示，隨著心功能惡化，LAD/BSA、 LVD/BSA 、LVM/BSA值越高，LVEF值越低，組間比較差異有統計學意義。

表2 不同心功能組間血清CA125、NT-proBNP水平比較

注：CA125:糖類抗原125 NT-proBNP:氨基末端B型腦鈉肽前體

表3 對照組與不同心功能組間心臟超聲參數結果比較

注：LVEF：左室射血分數；LAD/BSA：左房內徑/體表面積；LVD/BSA：左室內徑/體表面積；LVM/BSA：左室質量指數

2.4 房顫患者血清CA125水平及NT-proBNP水平

由表4可見，心衰合并房顫患者與心衰未合并房顫患者的CA125、NT-proBNP水平比較，P>0.05，差異無統計學意義。

表4 有無合并房顫各組CA125、NT-proBNP水平比較

注：CA125:糖類抗原125 NT-proBNP:氨基末端B型腦鈉肽前體

2.5 CA125與NT-proBNP相關性分析

由表5及圖1可見，CA125與NT-proBNP 呈正相關(r=0.909,P<0.001)。

表5 CA125與NT-proBNP相關性分析

注：CA125:糖類抗原125 NT-proBNP:氨基末端B型腦鈉肽前體

2.6 CA125與超聲參數結果相關性分析

由表6及圖2可見，血清CA125水平分別與LAD/BSA、LVD/BSA、LVM/BSA正相關(r=0.547、r=0.435、r=0.343,P均<0.001)，血清CA125水平與LVEF呈負相關(r=-0.628,P<0.001)。

圖1 心衰患者血清CA125水平與NT-proBNP水平相關性分析

指標1指標2rPCA125EF-0.628<0.001CA125LAD/BSA0.547<0.001CA125LVD/BSA0.435<0.001CA125LVM/BSA0.343<0.001

圖2 CA125與LVM/BSA相關性分析

3 討論

充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure CHF)是由多種心臟疾病所引起的臨床癥候群。其臨床表現主要為運動耐量受限和勞力性呼吸困難。隨著我國經濟水平的發展，老齡化局勢不斷加劇，高血壓及糖尿病患者不斷增加，充血性心力衰竭患者的發病率及病死率呈逐漸增高的趨勢。因此，尋找一種具有穩定可靠、經濟便捷、靈敏度高及特異性強等特點的生化標志物對充血性心力衰竭進行早期診斷及療效監測顯得尤為重要。這將對改善患者心功能、降低病死率及提高患者生活質量有重大意義。

血清腫瘤標志物CA125，為一種分子量較大的糖蛋白，其基因可能存在于19號染色體長臂的黏蛋白基因[6，7]，主要在體腔上皮來源的組織(輸卵管上皮、卵巢、子宮內膜及腹膜)的間皮細胞中合成[8，9]。正常人血清中CA125濃度極低，當上述組織受到炎癥刺激或病變時，便可釋放入血，導致血清CA125水平升高。研究顯示，CA125最初作為腫瘤標志物應用于婦科腫瘤、乳腺腫瘤、消化道腫瘤及肺癌等，而近年來，國內外多項研究資料表明，在充血性心力衰竭患者中，血清CA125水平也有不同程度的升高，且其升高的程度與病情嚴重程度、心功能分級及長期預后有密切關系。

血清CA125水平與心功能關系的研究最早出現在慢性充血性心力衰竭心臟移植的患者中。Nagele等[10]和Soma等[11]發現血清CA125水平與心力衰竭及其心功能受損的嚴重程度密切相關，且在移植術后心功能、血流動力學改善后，血清CA125水平明顯下降。這說明CA125可以對心力衰竭的病情嚴重程度及臨床療效評估做出血清學上的指導。本研究通過對140例不同心功能水平的冠心病充血性心力衰竭患者及30例健康體檢者進行腫瘤標志物CA125檢測發現，NYHA Ⅳ級組血清CA125水平明顯高于NYHA Ⅲ級、NYHA Ⅱ級組，NYHA Ⅲ級組血清CA125水平明顯高于NYHA Ⅱ級組。至于CA125升高的機制，可能是由于充血性心力衰竭患者不同程度的體循環和肺循環淤血，炎性因子分泌增多，刺激間皮細胞激活及增生[12-13]，從而導致血清CA125水平的升高。

長期充血性心力衰竭(CHF)，左心房失代償，心房發生重構，心肌細胞由成熟型轉變為胚胎型，異常表達的原癌基因激活，CA125分泌增多。除此之外，房顫時，心房排血量下降，引起靜脈淤血，間皮細胞激活，信號肽水平升高，刺激間皮細胞大量分泌CA125。這提示血清CA125水平升高在一定程度上為預測房顫的危險因素。而本研究發現血清CA125水平與患者是否同時合并心房顫動無相關性，這與國內外的一些研究結果不一致[14-15]。考慮到本研究樣本量較少，因此該結果尚需進一步大樣本臨床實驗來證實，并解釋其病理生理意義。

我們的研究發現心力衰竭觀察組NT-proBNP、CA125明顯高于健康對照組，而且NT-proBNP與CA125之間存在正相關性(P<0.001)。Ordu等[16]在一項血清CA125和NT-proBNP在穩定性充血性心力衰竭(CHF)中的比較及預測價值研究中，對入選的102例穩定性充血性心力衰竭(CHF)患者檢測了基線CA125和NT-proBNP的血清水平，經相關統計學數據分析，CA125的血清水平與心功能分級(NYHA分級)、NT-proBNP血清水平均呈顯著相關。國內王芳等[17]的研究也證實了這一觀點。

Maisel等[18]研究發現，NT-proBNP或BNP血清濃度容易受多種因素影響，例如，性別、年齡、高血壓、腎衰竭、慢性肺部疾病、心律失常、右心衰等。因此，同時檢測CA125和NT-proBNP可能比單獨檢測NT-proBNP或CA125對心力衰竭的診斷、療效評價和預后評估更具有臨床意義。

心臟超聲可清晰地動態顯示心臟解剖結構、室壁張力運動、心臟及大血管的血流動力學變化。正基于此，心臟超聲已成為公認的診斷心力衰竭的重要診斷方法之一。通過檢測左房容積、左室舒張末內徑、左室舒張末容積、左室射血分數、室壁張力運動，可以判斷心衰的嚴重程度及預后。本研究結果表明，左室質量指數(LVMI)與血清CA125水平、心功能分級呈正相關性(P<0.001)，左室射血分數(LVEF)與血清CA125水平呈負相關(P<0.001)，并隨心功能分級的增高而降低。這說明CA125水平表達上調，可促進心肌重塑、左心室進行性擴大，進而使心衰的嚴重程度逐漸加重。

心力衰竭疾病的本質是心肌重塑，而導致心肌重塑的原因是心肌缺血、心肌細胞凋亡、壞死、纖維化、心臟重塑以及神經內分泌系統的過度激活活化[19]。目前對于心力衰竭的治療目標是改善心肌重塑，可將外周血中CA125水平作為評價心室重構的生化標志物，在臨床上通過動態監測血清CA125濃度可大致判斷病情的嚴重程度及預后，這對預防和治療冠心病充血性心力衰竭有重要意義。

綜述，CA125的血清水平與心衰患者的臨床癥狀、疾病嚴重程度及心肌重塑等密切相關，并且與NT-proBNP有相似的精確性。將CA125與NT-proBNP聯合檢測后，將提高充血性心力衰竭的診斷準確性，在治療心衰、評估預后等方面可能會有更積極的意義。由于本研究樣本量偏小及觀察時間短，沒有對入選患者進行長期跟蹤隨訪進一步判斷他們的預后及心臟事件。因此得出的相關結論尚需大規模前瞻性臨床研究來證實。

[1]McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al．ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology．Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA)ofthe ESC[J]．Eur Heart J，2012，33(14)：1787．

[2]Mosterd A,Hoes AW,Clinical epidemiology of heart failure[J]．Heart,2007,93(9)：1137．

[3]Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al．2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart association Task Force On practice guidelines[J]．Circulation,2013，128(16)：e240.

[4]Curtis LH，Whellan DJ，Hammill BG，et al．Incidence and Prevalence of heart failure in elderly persons,1994-2003[J].Arch Intern Med，2008，168(4)：418.

[5]顧東風，黃廣勇，何 江，等．中國心力衰竭流行病學調查及其患病率[J]．中華心血管病雜志，2003，31(1)：3．

[6]Yin BW,Lloyd KO．Molecular cloning of the CA 125 ovarian cancer antigen：Identification as a new mucin，MUC 16[J]．J Biol Chem，2001，276(9)：273．

[7]Porchet N，Aubert JP．MUC genes：Mucin or not mucin That is the question[J]．Med SCI(Paris),2004，20(5)：38．

[8]Miralles C，Orea M，Espana P，et al.Cancer antigen 125 associated with multiple benign and malignant pathologies[J]．Annals of surgical oncology,2003，10(2)：150．

[9]Whitehouse C，Solomon E．Current status of the molecular characterization of the ovarian cancer antigen CA 125 and implications for its use in clinical screening[J].Gynecologic oncology,2003，88(1)：S 1 52．

[10]Nagele H，Bahlo M，Klapdor R，et al．CAl25 and its relation to cardiac function[J]．Am Heart J，1999，137(6)：1044.

[11]Soma L，Allen M，Tobin L，et al．CA-125 concentrations in patients awaiting cardiac transplantation[J]．Clin Chem，2002,48(2)：2289.

[12]Kuboniski L,Bandobashi K,Murata N,et al.High serum levels of CA125 and interleukin-6 in a patient with Ki-1 lymphoma[J].Br J Haematol,1997,98(2):450.

[13]Dursun Duman,Fatih Palit,Ergun Simsek,et al.Serum carbohydrate antigen 125 levels in advanced heart failure:Relation to B-type natriuretic peptide and left atrial volume[J].European Journal of Heart Failure，2009，10:516-519.

[14]Yilmaz MB,Zorlu A,Dogan OT,et al.Role of CA-125 in identification of right ventricular failure in chronic obstructive pulmonary disease [J].Clin Cardiol,2011,34(4):244．

[15]Kaya H,Zorlu A,Tatlisu M,et al.Higher cancer antigen 125 level is associated with the presence of permanent atrial fibrillation in systolic heart failure patients[J].Acta cardiol,2016,71(1):61.

[16]Ordu S,Ozhan H,Alemdar R,et al．Carbohydrate antigen-125 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels：compared in heart failure prognostication[J]．Tex Heart lnst J，2012，39(1)：30．

[17]王 芳，朱 杰，王麗娟，等．CAl25和NT-pro BNP水平在慢性心衰中的比較及臨床意義[J]．中國衛生檢驗雜志，2013，23(16)：3232．

[18]Maisel A，Hollander JE，Guss D，et al．Primary results of the rapid emergency department heart failure outpatient trial(REDHOT)[J].J Am Coil Cardiol，2004，44(6)：1328．

[19]鄭 祥,楊曉明,林治甌,等.擴張型心肌病伴慢性心力衰竭患者血清CA125水平與心功能的相關研究[J]．現代實用醫學，2013,25(10):1131.

Clinical Significance of CA125 in Patients with Congestive Heart Faicure Caused by Coronary Heant Disease

ZHANGEr-miao,LIUlongWANGLing-yan.

(DeportmentofCardiology,China-JapanUnionHospitalofJilinUniversity,Changchun130033,China)

Objective To investigate the clinical significance of serum CA125 level in patients with congestive heart failure caused by coronary heart disease.Methods 140 patients in December 2014 to December 2015 were selected in the cardiology department of our hospital for congestive heart failure (CHF)caused by coronary heart disease(CAD).According to NYHA classification standard,patients with CHF were divided into three groups:the NYHA Ⅱ group、NYHA Ⅲ group、NYHA Ⅳ group.At the same time,we selected 30 healthy persons as the control group.In addition,the 140 patients were classified as two groups:the combined atrial fibrillation group and the non-combined atrial fibrillation group.Serum CA125 and NT-proBNP were measured using commercial available kits.Also,we determined groups of left ventricular ejection(LVEF)、left ventricular dimensions(LVD)、left ventricular posterior wall thickness(LVPWT)、interventricular septal thickness(IVST) and right atrial dimensions(RAD).Then,calculated the Left ventricular mass(LVM)with these numerical.Body surface area(BSA) was calculated with height and weight of patients.Results ①In group CHF,The levels of serum CA125 were higher than the control group,the difference was statistically significant(P<0.001) and the serum concentraction increased with the increase of the levels of heart function.②In group CHF,the levels of serum CA125 were positively correlated with NT-proBNP(r=0.909,P<0.001).③In group CHF,the levels of serum CA125 were significantly correlated with LA/BSA、LV/BSA、LVM/BSA(r=0.547、0435、0.343，P<0.001，respectively),and inversely related to LVEF(r=-0.628,P<0.001).④In group CHF,there was no significant difference between levels of CA125 and NT-proBNP in patients with atrial fibrillation and without atrial fibrillation(P>0.05).Conclusion ①In group CHF,the levels of serum CA125 were higher,and closely related to the heart function.The higher classification of the heart function was,the levels of serum CA125 increased more significantly,so serum CA125 could be as the biochemical marker,reflecting the cardiac dysfunction of heart failure.②The levels of serum CA125 were positively correlated with NT-proBNP、LAD/BSA、LVD/BSA、LVM/BSA，and inversely related to LVEF.But there was no significant difference between levels of CA125 with atrial fibrillation and without atrial fibrillation.

Heart Failure;carbohydrate antigen 125;NT-proBNP

1007-4287(2017)01-0025-06

R541.6+1

A

張二苗(1989-)，女，吉林大學中日聯誼醫院心內科研究生(2014.09-至今)。

2016-05-22)

*通訊作者