精準醫療的研究進展

呂霽航,趙丹惠,韓 亮,田 宇,朱 哲，王治軍

(1.吉林大學馬克思主義學院，吉林 長春130012；2.中國光學科學技術館，吉林 長春130117；3.吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033；4.吉林大學第一醫院)

精準醫療的研究進展

呂霽航1,2,趙丹惠1,韓 亮3,田 宇3,朱 哲1，王治軍4*

(1.吉林大學馬克思主義學院，吉林 長春130012；2.中國光學科學技術館，吉林 長春130117；3.吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033；4.吉林大學第一醫院)

精準醫療(Precision Medicine)的概念，最初由美國哈佛大學商學院商業戰略專家Clayton Christensen在2008年提出，用于表述通過分子診斷使得醫生不用依賴于直覺和經驗便可以得到疾病的明確診斷[1]。但這一概念在當時并未引起醫療界的太多關注。繼而，在2011年，美國國立衛生研究院(NIH)下屬的“發展新疾病分類法框架委員會”發表了題為“邁向精準醫學：建立一個生物醫學知識網絡和一個新疾病分類法框架”的專著，將精準醫療作為“個體化醫學”進行了新的表述[2]。2015年年初，美國總統奧巴馬在國情咨文中將這一醫學概念展示在公眾的面前，并計劃投入2.15億美元啟動“精準醫療計劃(Precision Medicine Initiative，PMI)”。此后，精準醫療開始在全球被廣泛重視和關注。

精準醫療，是一種以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的、新型的醫學概念與醫療模式。精準醫療的本質上是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確亞分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益[3]。本文對國內外精準醫療計劃進展進行綜述。

1 美國精準醫療計劃

2015年1月，美國精準醫學計劃出臺，其短期目標是針對腫瘤防治，使腫瘤耐藥性難題得以攻克，進而提高腫瘤防治水平。遠期目標是推進精準醫療技術應用到各種和健康相關的領域中。遵循這一目標，精準醫療被認為在美國各類疾病治愈中都發揮潛在作用。

Victoria A等報道，乳腺癌中循環腫瘤細胞的DNA或者是循環腫瘤細胞，通過專注于細胞，可以增強轉移性疾病的治療方案。一旦進一步建立生物標記物的循環分子特征，就會潛在的提供理想化的乳腺癌個體化治療[4]。

Mullane SA等報道，精準醫療對前列腺癌有非常大臨床影響，但是精準醫療在前列腺癌上的應用還處于起步階段，面臨著一系列的困難[5]。一是基因組測序的基礎設施建設，包括收集組織、基因組變化測試、基因組分析和報告結果返還給病人。二是成本，盡管基因組測序的成本不斷降低，它很少被保險覆蓋[6]，導致訪問許多病人受到了限制。三是一旦基因改變被發現，患者很難支付得起藥費[7]。

Matthew WS等報道，關于個性化的精準醫療，在對阿茲海默病的干預治療上可能發揮巨大作用。多重營養干預的方法在治療阿茲海默病上是可用的，可以減少胰島素抵抗、血脂異常和氧化壓力的破壞影響，使用這些干預措施必須根據病人的臨床基因檔案。盡管某些生物標志物對于阿次海默病的初級預防作用不大，但是通過全面的分析和個性化的干預，對于處在高風險中的病人是有益的[8]。

Fradkin J等報道，現在正是利用源于精準醫療的知識對糖尿病問題進行研究的時刻，精準醫療計劃有潛力對糖尿病提出一個新穎的見解，使人們對于糖尿病的知識轉向精準醫療。NIDDK(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，國家糖尿病、消化系統病和腎病研究所)正在采取積極的措施來建立新技術團體，這些努力開啟了生物學研究的一個新時代，擁有巨大的潛力確定更精確的預防和治療糖尿病疾病的個性化方法[9]。

2 英國精準醫療計劃

2012年12月，英國10萬人基因組計劃(100，000 Genomes Project)被啟動，主要是針對癌癥和罕見病患者。2015年9月，Nature上發表了群體基因組測序結果，該結果是迄今為止規模最大的基因組測序成果[10]。這說明英國10萬人基因組計劃取得重大進展。精準醫療在多種疾病的作用得到了高度重視。

Martin J等報道，目前有大量的b細胞惡性腫瘤的精密藥物，包括傳統的激酶抑制劑，合理設計抗凋亡蛋白的抑制劑，帶有功能性質的抗體或抗體藥物。其中一些展示了在早期的臨床研究中，可以減少、或者組合甚至消除化療的需要。然而，一個重大的問題依舊存在，就是這些藥物能否以一個合理的和負擔得起的方式引入到常規臨床實踐中。這些藥品必須與特定的疾病亞型相匹配，通過檢測關鍵突變或目標分子預測靈敏度[11]。

Jamal-Hanjani M等報道，了解腫瘤克隆異質性是如何影響治療結果的，仍然是臨床科學所需要的但卻沒有滿足的一個領域。TRACERx(TRAcking nonsmall cell lung Cancer Evolution through therapy [Rx])，通過治療方案追蹤非小型癌細胞的演進，是對患有非小細胞肺癌患者的一項前瞻性研究，多區和縱向對腫瘤采樣和遺傳分析，來確定肺癌進化的時間和空間的軌跡。TRACERx可能有助于對非小細胞肺癌確定新的治療靶點，也可以作為一種模型適用于其他癌癥類型[12]。

Myria G等報道，盡管前列腺癌的系統治療在過去十年間有了相當大的進展，但是轉移性前列腺癌仍然是一種致命的疾病。基因組測序的最新進展已經提高了前列腺癌的分子分類。基因組數據轉換為臨床的相關預兆和預測生物標志物治療仍處于起步階段，前列腺癌的治療仍用以往的治療經驗。基因組數據的整合在早期的臨床試驗階段已經展開，在推進前列腺癌癥的個性化服務可能是十分重要的[13]。

West C等報道，個性化精確放射治療是可能的，未來不應該是給病人治療無效的一刀切的方法，那是不可能有益處的，并且可能會增加毒性。隨著今天預期壽命的增加，開發生物標記物，賦予個性放射治療，減少治療的死亡率和發病率共同協作努力是必要的[14]。

3 法國精準醫療計劃

2016年6月，法國基因組醫療2025項目被啟動，法國政府對其投資6.7億歐元。癌癥、糖尿病和罕見病是該項目的初期目標，2020以后，將擴大到一般的疾病領域。

Yohann L等報道，帶有轉錄組和代謝組學信息的整個前列腺癌的基因組景觀，能夠用于為前列腺癌患者開發一個基于個性化的方法。一些學術中心目前進行基于活組織檢查的分子分析，包括治療前后的腫瘤分子分析，來解讀獲得抗病性的機制。隨著治療方法的不斷演進和前列腺癌的生物特征以及分子分型的廣泛研究，有希望進行前列腺癌的臨床試驗和個性化治療[15]。

Delaloge S等報道，PALB2在調節DNA的修復中是一個關鍵蛋白，它不僅在鏈間交聯和同源重組修復中發揮重要作用，而且也在腫瘤抑制中發揮功能。PALB2雙等位生殖細胞突變導致范科尼氏貧血，單等位基因突變導致增加患乳腺癌的風險。這個基因需要謹慎評估額外的回顧性和前瞻性群組，在不斷發展的精密醫學領域，生殖細胞的狀態扮演一個重要角色。然而，PALB2基因的罕見突變排除了大量高水平的研究證據，因此應該考慮一個新的觀察突變影響的方法，生殖細胞異常的面板測序，或許會促進和加速我們的認識[16]。

Sherwood A等報道，表皮生長因子受體的發現，非小細胞肺癌的堿性變化和靶向治療的發展，針對這些突變，使治療景觀發生了革命性的突變。靶向治療的附加值和同伴識別患者可能反應的能力是密不可分的[17]。

4 中國精準醫療計劃

中國精準醫療計劃在2015年3月被提出。短期目標是針對惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、出生缺陷和罕見病，創制精準治療方案，長期目標是擴展到其他疾病領域[18]。

昌曉紅等報道，精準治療在未來婦科腫瘤的診斷和治療將產生重大影響，隨著基因和標記物研究的不斷進展，影響將更加深遠。在醫學生物學和大數據背景下，新型婦科腫瘤診療體系的建立大有可能。這個體系有益于婦科腫瘤的早期篩查，使女性生殖健康受到保護[19]。樊嘉等報道：肝臟外科和精準醫療相結合，既在基因分子水平方面精準，又在外科層面精準。術前評估要精確、外科治療要精準、術后治療也要精準。肝臟外科將會在精準醫療大背景下革故鼎新[20]。

余學清領導的研究小組利用先進的基因組關聯分析技術(GWAS)，首次發現了中國人群中IgA腎病獨有的兩個新易感基因位點，IgA腎病是全球最常見的原發性腎小球疾病[21]。證明了遺傳因素在IgA腎病發病機制中的重要作用，并能夠影響IgA腎病發病過程及臨床表現?迄今，GWAS研究發現的IgA腎病易感基因已增至11個[22]?

武劍等報道，關于神經系統疾病的整合式精準醫療。隨著整合式醫療和精準醫療的發展，腦血管病的預警、診斷和治療走向精準可能性大大提高。具體包括以大數據平臺信息為基礎的精準防治，多模式影像技術條件下的精準診斷，以基因和蛋白組學個體信息為基礎的精準評估，區域化和組織化卒中中心管理為基礎的精準治療。武劍、馮新紅也認為精準醫療在疾病的診斷、預后和治療發揮的作用很大，為未來疾病治療提供了機遇，但同時也要看到，精準醫療剛剛起步，大量收集臨床資料必不可少，它的發展要走的路還很長[23]。

5 精準醫療治療效果

盡管精準醫療現階段處于起步階段，但其發揮的效果已十分顯著。

5.1 肺癌方面 周霄報道，2005年隨著第一代肺癌靶向藥物進入我國，非小細胞肺癌在我國的治療也走向靶向治療時代，十多年來，對于晚期肺癌患者來說，中位生存期由之前14.1個月提高到33.5個月[24]。美國臨床腫瘤協會2014年報道，Ramucirumab與多西他賽聯合用于非小細胞肺癌的治療，無進展生存期可以由3個月延長至4.5個月[25]。

5.2 前列腺癌方面 葉定偉等報道：對于腫瘤的治療，想獲得最好的療效，要采用多種治療武器聯合的方法。隨著醫學分科越來越細，專業化程度不斷提高，MDT診治的理念十分必要。精準醫學系統把現代科技手段與傳統醫學方法整合起來，運用成熟規范的MDT模式，前列腺癌的五年生存率由40%提高到80%[26]。美國前列腺癌患者接受新式治療后，整體存活期由原來的44個月，提高至57.6個月[27]。

5.3 乳腺癌方面 EXTRA J等報道，法國晚期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療后，中位生存時間由原來10.2個月延長至27.8個月，無病進展時間由7.1個月提升至16.8個月[28]。Cameron D等報道，英國HER-2陽性的晚期乳腺癌癌癥患者，接受拉帕替尼和卡培他濱組聯合化療，中位疾病進展時間由原來的4.4個月延長至8.4個月，疾病進展風險可以減少51%[29]。

綜上所述，近年來，精準醫療在發達國家和我國均引起了高度重視。精準醫療在多種疾病的分子分型診斷和依據分子生物學檢測結果進行的個體化治療中已產生了顯著的效果，有效的延長了患者的生存時間、改善了患者的生存質量。我們相信，隨著精準醫療的不斷推進，其效果將會更加顯著。

[1]Katsnelson A.Momentum grows to make ‘personalized’ medicine more ‘precise’ [J].Nat Med,2013,19(3):249.

[2]New NRCU,Disease T0.Toward precision medicine;building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease [M].Washington:National Academic Press (US),2011:7.

[3]推進精準醫學發展助力健康中國建設--訪中國工程院院士、中國醫學科學院院長曹雪濤委員 [N].科技日報,2015-03-10.

[4]Victoria A Forte,Dany K Barrak,Mostafa Elhodaky,et al.The potential for liquid biopsies in the precision medical treatment of breast cancer [J].Cancer Biology & Medicine,2016,13(1):19.

[5]Mullane SA,Van Allen EM.Precision medicine for advanced prostate cancer [J].Curr Opin Urol,2016,26(3):231.

[6]Chakradhar S.Tumor sequencing takes off,but insurance reimbursement lags[J].Nat Med,2014,20(11):1220.

[7]Lewin J,Siu LL.Cancer genomics:the challenge of drug accessibility[J].Curr Opin Oncol,2015,27(3):250.

[8]Matthew W Schelke,Katherine Hackett,Jaclyn L Chen.Nutritional interventions for Alzheimer's prevention:a clinical precision medicine approach [J].Ann N Y Acad Sci,2016,1367(1):50.

[9]Fradkin Judith E,Hanlon Mary C.NIH Precision Medicine Initiative:Implications for Diabetes Research[J].Diabetes Care,2016,39(7):1080.

[10]UKIOK Consortium.The UK 10K project identifies rare variants in health and disease[J].Nature.2015,526(7571):82.

[11]Martin JS Dyer,Meike Vogler.Precision medicines for B-cell leukaemias and lymphomas;progress and potential pitfalls [J].British Journal of Haematology,2013,160(6):725.

[12]Jamal-Hanjani Mariam,Hackshaw Alan.Tracking Genomic Cancer Evolution for Precision Medicine:The Lung TRACERx Study [J].PLoS Biol,2014,12(7):1.

[13]Myria Galazi,Alejo Rodriguez-Vida,Tony Ng,et al.Precision medicine for prostate cancer[J].2014,14(11):1305.

[14]CML West,RA Huddart.Biomarkers and Imaging for Precision Radiotherapy [J].Clin Oncol (R Coll Radiol),2015,27(10):545.

[15]Yohann Loriot,Karim Fizazi.Towards Random Sequencing or Precision Medicine in Castration-resistant Prostate Cancer[J]?European Urology,2014,65(1):37.

[16]Delaloge S,Caron O,Feunteun J.Effect of PALB2 status on breast cancer precision medicine[J].Lancet Oncol,2015,16(6):598.

[17]A Sherwood,L Mitrofan.PCN291-How Does Health Technology Assessment of Personalized Medicine for Non-Small Cell Lung Cancer Differ in France,Germany,and England[J]?Value in Health,2016,19(7):A761.

[18]張 華,詹啟敏.發展精準醫學助力健康中國[J].疑難病雜志,2016,15(8):771.

[19]昌曉紅,崔 恒.精準醫療與婦科腫瘤[J].中國婦產科臨床雜志,2015,16(5):385.

[20]樊 嘉,史穎弘.精準醫學引導下的肝臟外科[J].中華醫學雜志,2015,95(31):2500.

[21]Yu XQ,Li M,Zhang H,et al.A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy[J].Nat Genet,2011,44(2):178.

[22]Foo JN,Liu J,Yu XQ.GWAS reveal novel IgA nephropathy risk loci[J].Oncotarget,2015,6(18):15738.

[23]武 劍,馮新紅.神經系統疾病中的整合式精準醫療[J].中華醫學雜志,2015,95(37):2515.

[24]周 霄.中國非小細胞肺癌靶向治療10年高端峰會在滬召開[J].康復,2015，4:9.

[25]Garon EB,Ciuleanu TE,Arrieta O,et al.Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage Ⅳ non small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL):a multicentre,double-blind,randomised phase 3 trial[J].Lancet,2014,384(9944):665.

[26]前列腺癌五年生存率翻倍[N].東方早報,2015-06-20.

[27]劉曉荻,薛惠文.前列腺癌新療法有望延長壽命 [J].基礎醫學與臨床,2015,35(12):1729.

[28]Extra J,Antoine EC,Vincent-Salomona,et al.Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients:the observational Hermine study[J].Oncologist,2010,15(8):799.

[29]Cameron D,Casey M,Oliva C,et al.Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer:final survival analysis of a phase Ⅲ randomized trial[J].Oncologist,2010,15(9):924.

1007-4287(2017)01-0152-03

中國科學技術協會2016年全民科學素質行動中長期發展戰略預研究課題(編號： 2016KXSZD018)

2016-06-16)

*通訊作者