循環(huán)長鏈非編碼RNA在人類非腫瘤性疾病中的研究進(jìn)展

孫延文綜述，印 璞,于 庭*審校

(1．吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041；2．吉林省臨床檢驗(yàn)中心)

循環(huán)長鏈非編碼RNA在人類非腫瘤性疾病中的研究進(jìn)展

孫延文1綜述，印 璞2,于 庭1*審校

(1．吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041；2．吉林省臨床檢驗(yàn)中心)

隨著高通量測序、基因芯片等技術(shù)的興起以及生物信息學(xué)的應(yīng)用，大量的基因組轉(zhuǎn)錄本被揭示，從此眾多的研究成果不斷涌現(xiàn)，為揭示基因中的奧秘提供了新思路。研究發(fā)現(xiàn)[1]，人類93%的基因組DNA可轉(zhuǎn)錄成RNA，編碼蛋白的基因僅僅為人類基因組的2%[2]，而其余98%則為不具有或具有極低蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)。成百上千個(gè)非編碼RNAs被轉(zhuǎn)錄，并且被認(rèn)為是具有不同大小、結(jié)構(gòu)和生物功能的功能性RNA。基于非編碼RNA的大小，非編碼RNA通常被分為：短鏈非編碼RNA和長鏈非編碼RNA。基因廣泛性研究揭示了真核基因組被大量轉(zhuǎn)錄成數(shù)千個(gè)長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA[3]。

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是轉(zhuǎn)錄本長度大于200nt，并且缺少功能性開放閱讀窗，存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中[3]。lncRNAs有著不同的功能，包括信號傳遞、分子誘導(dǎo)、腳手架、誘導(dǎo)核糖核蛋白復(fù)合物等[4]。許多研究表明功能性lncRNAs與人類疾病相關(guān)[3-5]。最初在癌癥病人的體液中發(fā)現(xiàn)了具有診斷價(jià)值的RNA，這推動(dòng)了人們對腫瘤患者體液(血液、尿液、腦脊液等)中RNA的研究[5]。隨著lncRNAs逐漸成為研究的熱點(diǎn)，人們不斷認(rèn)識到lncRNAs不但在腫瘤患者血液內(nèi)存在，而且有報(bào)道發(fā)現(xiàn)lncRNAs可穩(wěn)定存在于人類非腫瘤性疾病的血漿或血清中，并在相關(guān)疾病診斷和治療方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[4,5]，這使我們在研究相關(guān)疾病的病因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)后等方面有了新方向。

近幾年，人們對非腫瘤性疾病中循環(huán)lncRNAs的研究不斷涌現(xiàn)，包括心血管疾病、Loeys-Dietz 綜合征、難治性哮喘、急性腎損傷、糖尿病、重度抑郁癥、喬本氏甲狀腺炎等。為了更系統(tǒng)的了解循環(huán)lncRNAs在非腫瘤性疾病中潛在的應(yīng)用價(jià)值，該綜述就近幾年非腫瘤性疾病中循環(huán)lncRNAs的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 循環(huán)LncRNAs與非腫瘤性疾病

1.1 循環(huán)LncRNAs與心血管疾病

心衰(heart failure，HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。HF是一種預(yù)后差病死率高的復(fù)雜進(jìn)行性疾病，是引起全球人口死亡和致殘的主要原因之一[6]。現(xiàn)階段盡管有了改進(jìn)的治療方案，但是患者預(yù)后情況仍然很差[7]。全基因組廣泛掃描技術(shù)提供了新的診斷方法和預(yù)后因子，并逐步篩選出了新的治療靶點(diǎn)。

Regalla Kumar swamy等[5]發(fā)現(xiàn)心肌梗死后患者血漿中存在的大部分lncRNAs源自線粒體基因組。同樣，Kai-Chien Yang等[8]在人類左心室組織中發(fā)現(xiàn)篩選的大部分lncRNAs(約70%)也來自線粒體基因組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA uc022bqs.1(long intergenic noncoding RNA predicting cardiac remodeling，LIPCAR)在心急梗死后心肌重塑、慢性收縮性心衰中異常表達(dá)，可以作為一種新型的心肌重塑標(biāo)志物,同時(shí)指出LIPCAR在預(yù)測心衰患者未來心血管死亡率上也有一定的價(jià)值。Mélanie Vausort等[9]研究發(fā)現(xiàn)了在心肌梗死患者外周血中5種異常表達(dá)的lncRNAs與心血管危險(xiǎn)因素、心肌缺血時(shí)間、心梗分型等有關(guān)，并且心肌梗死后血液細(xì)胞中的lncRNAs水平可能有助于預(yù)后的判斷。Kai-Chien Yang等[8]在進(jìn)展型心衰和行支架手術(shù)的左心室組織中發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)錄本異常表達(dá)，其中與mRNA和miRNA不同的是，lncRNAs的表達(dá)可以區(qū)別不同原因所致的心衰，而且在行支架手術(shù)后的組織中異常表達(dá)更明顯。以上研究均表明lncRNAs在心衰患者的發(fā)病機(jī)制中有著重要的作用，但是其具體的作用機(jī)制以及特異性還需進(jìn)一步的研究來闡明。

1.2 循環(huán)LncRNAs與 Loeys-Dietz 綜合征

Loeys-Dietz 綜合征(Loeys-Dietz syndrome，LDS)是以血管、骨骼異常病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯型遺傳結(jié)締組織病，其與馬凡綜合征有相似之處。Luo等[10]發(fā)現(xiàn)LDS。除了侵犯血管和骨骼肌外，還涉及到顱面部改變，如眼距過寬、裂腭、懸雍垂裂和顱縫早閉。由于對LDS的研究還不是很透徹，臨床診斷上也比較困難，在一些國內(nèi)的醫(yī)院LDS經(jīng)常被誤診為馬凡氏綜合征。Loeys和Dietz等[11]首次在2005年報(bào)道了LDS這一獨(dú)特的疾病，該疾病死亡年齡平均在26歲，主動(dòng)脈瘤破裂易導(dǎo)致高死亡率。最主要的是，目前對于如何治療LDS還不是很清楚。

Yu等[12]對LDS病人和正常人的血清樣本進(jìn)行了lncRNAs基因芯片分析，發(fā)現(xiàn)了上調(diào)最顯著的lncRNA AK056155。由于大部分LDS病人很可能會(huì)形成主動(dòng)脈瘤，他們也測定了主動(dòng)脈瘤病人血清樣本中l(wèi)ncRNA AK056155的水平，發(fā)現(xiàn)lncRNA AK056155在主動(dòng)脈瘤病人血清中同樣高表達(dá)。這表明lncRNA AK056155可能與LDS形成主動(dòng)脈瘤有關(guān)，但是lncRNA AK056155的功能機(jī)制仍然不清楚。由于1型LDS由TGF-β1突變引起，Yu等[12]進(jìn)一步研究了LncRNA AK056155和TGF-β1之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TGF-β1在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)中可以增加lncRNA AK056155的表達(dá)水平，此調(diào)節(jié)與AKT/PI3K信號通路有關(guān)。該研究也從一定程度上說明了在LDS病人中TGF-β1激活了AKT/PI3K信號，接著又激活了下游的LncRNA AK056155。因此，LncRNA AK056155可能成為治療LDS的靶基因。LDS疾病與異常的TGF-β1信號通路有關(guān)，一些研究也顯示TGF-β1信號通路在腫瘤的生長、發(fā)展和代謝中起著重要的作用[13]。同時(shí)，有研究表明AKT/PI3K信號通路與許多生物過程有關(guān)，包括增殖、凋亡、血管生成、腫瘤生成等[14,15]。

1.3 循環(huán)LncRNAs與兒童難治性哮喘

支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥疾病。其特征為可逆性氣流受限，并伴有反復(fù)發(fā)作性喘息、氣急、胸悶等癥狀。哮喘的病因不是很明確，其發(fā)病的危險(xiǎn)因素為個(gè)體過敏體質(zhì)和環(huán)境因素。有研究報(bào)道，全球哮喘人數(shù)約有3億，死亡率約為10‰[16],其中兒童發(fā)病率較高。基于患者臨床病理生理、炎癥、治療等特征可分為多種類型[17]。其中兒童嚴(yán)重性哮喘通常與環(huán)境中過多接觸危險(xiǎn)因素有關(guān)，但是有部分兒童患有難治性哮喘(SA)，而他們并沒有接觸過環(huán)境中的危險(xiǎn)因素[18]。因此，SA的發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步的探討。

Helena Persson等[19]收集數(shù)例難治性哮喘患者、持續(xù)性哮喘患者和健康對照的外周血，分析了血液白細(xì)胞中mRNAs和非編碼RNAs的表達(dá)情況。他們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的一個(gè)已被注釋的長鏈基因間非編碼RNA(long intergenic noncoding RNAs，lincRNAs)和2個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本。有研究報(bào)道細(xì)胞中特異表達(dá)的lincRNAs能夠被一些轉(zhuǎn)錄因子激活而調(diào)節(jié)，如P53、NF-KB[20]。研究表明在易于獲得的外周血白細(xì)胞中可能存在SA的轉(zhuǎn)錄本生物標(biāo)志物，這為臨床診斷和治療提供了依據(jù)[19]。Tsitsiou E等[21]發(fā)現(xiàn)外周血CD8+T 細(xì)胞中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)水平與SA有關(guān)，CD8+T 細(xì)胞可能通過多種非編碼RNAs的調(diào)節(jié)作用在SA發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。Christina Orsmark-Pietras 等[22]也發(fā)現(xiàn)與持續(xù)性哮喘患者、健康對照相比，SA患者的外周血白細(xì)胞中大部分非編碼RNAs表達(dá)上調(diào)，如核小RNA(small nuclear RNA)、核仁小RNA(small nucleolar RNA)、核糖體RNA(ribosomal RNA)、微小RNA(microRNA)等。但是在哮喘中，尤其是SA，非編碼RNA的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1.4 循環(huán)LncRNAs與急性腎損傷

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種常見的多病因引起的涉及多學(xué)科的臨床危重疾病。AKI根據(jù)急性腎功能不全的RIFLE分層標(biāo)準(zhǔn)，分為危險(xiǎn)期、損傷期、衰竭期3個(gè)階段以及腎功能喪失、終末期腎病2個(gè)結(jié)局。AKI的發(fā)病率在住院病人中約為20%，在ICU危重病人中高達(dá)50%[23]。臨床上各種發(fā)展起來的新型診斷治療技術(shù)的應(yīng)用仍未能降低AKI病人的死亡率。由于腎臟有著很強(qiáng)的代償功能，腎臟的結(jié)構(gòu)改變早于功能改變，如果早期發(fā)現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)改變，這在很大程度上就可以降低AKI患者的死亡率。

Lorenzen等[4]對AKI危重病人的血漿進(jìn)行基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，新型長鏈轉(zhuǎn)錄本RP5- 1104E15.6-001(TrAnscript Predicting Survival in AKI，TapSAKI)在患者血漿中表達(dá)具有特異性。在多因素Cox回歸分析和Kaplan-Meier曲線分析中發(fā)現(xiàn)血漿中l(wèi)ncRNA TapSAKI的濃度和APACHEⅡ評分可以作為AKI患者獨(dú)立的預(yù)后因子。Lorenzen等[4]通過細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lncRNA TapSAKI與缺氧性腎小管上皮細(xì)胞有關(guān)。但是lncRNA TapSAKI的來源機(jī)制及其相關(guān)的異常調(diào)節(jié)機(jī)制還不明確，需進(jìn)一步研究。

1.5 循環(huán)LncRNAs與糖尿病

糖尿病(diabetes melitus，DM)是由胰島素分泌和(或)作用缺陷引起，以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病，其發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素的共同作用有關(guān)，但具體的病因和發(fā)病機(jī)制還未闡明。1型糖尿病(T1DM)是青少年型糖尿病，大多數(shù)是自身免疫性疾病，β細(xì)胞破壞而引起胰島素的絕對缺乏[24]；2型糖尿病(T2DM)多見于成年人，則更為普遍。流行病學(xué)研究表明多種基因同其危險(xiǎn)因素可能共同作用引起了T2DM[25]。

Gay Carter等[25]在篩選糖尿病病人血清中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)與正常健康者相比，II型糖尿病患者血清中l(wèi)ncRNA GAS5的水平明顯降低。應(yīng)用ROC曲線分析，血清中l(wèi)ncRNA GAS5水平在區(qū)別是否患有糖尿病上具有一定的準(zhǔn)確性，可作為診斷糖尿病的輔助手段。同時(shí)，Gay Carter等[25]發(fā)現(xiàn)特異的lncRNAs可能與不同的細(xì)胞類型有關(guān)。Morán Ignasi等[26]也同樣發(fā)現(xiàn)人類胰島lncRNAs具有明顯的細(xì)胞類型特異性，并且這些lncRNAs在2型糖尿病中異常表達(dá)，說明了胰島細(xì)胞lncRNAs可能與β細(xì)胞的分化成熟過程和糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Gay Carter等[25]還發(fā)現(xiàn)一些個(gè)體雖然未被診斷為糖尿病(糖化血紅蛋白水平在5.9%

1.6 循環(huán)LncRNAs與重度抑郁癥

重度抑郁癥(Major depressive disorder ，MDD)是一種情緒紊亂性疾病，其特征是情緒低落、活動(dòng)減少以及思維減慢，并存在睡眠障礙和自殺傾向[27]。MDD的發(fā)病機(jī)制具有復(fù)雜性，其與多種系統(tǒng)的相互作用有關(guān)，如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦神經(jīng)系統(tǒng)等[28]。10%-15%的人群深受MDD的影響，并且具有高水平發(fā)病率、傷殘率和死亡率[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)交流的缺乏以及交流困難也是抑郁癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一[27]。

為了研究循環(huán)lncRNAs在調(diào)節(jié)MDD中的作用，Liu等[3]應(yīng)用基因芯片技術(shù)篩查MDD患者外周血中l(wèi)ncRNAs和mRNAs的表達(dá)情況，他們發(fā)現(xiàn)大量的lncRNAs和mRNAs在MDD患者外周血中明顯上調(diào)，其中上調(diào)最明顯的lncRNA是FR344886。應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)，Liu等[3]進(jìn)一步構(gòu)建了與MDD相關(guān)的lncRNAs基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)lncRNAs可能通過調(diào)節(jié)基因的表達(dá)促成了MDD的分子發(fā)病機(jī)制。同時(shí)，Liu等[3]通過GO分析和代謝路徑分析(pathway analysis)，還發(fā)現(xiàn)MDD的發(fā)病機(jī)制主要與基礎(chǔ)代謝中的多種基因表達(dá)調(diào)節(jié)抑制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有關(guān)，如神經(jīng)發(fā)育性疾病。有報(bào)道表明異常的神經(jīng)發(fā)育是抑郁癥形成的重要病因[30]。Schroeder M等[31]表明在MDD的病因和病理生理方面，非編碼RNAs與突觸的可塑性、神經(jīng)形成和應(yīng)激反應(yīng)有著密切的關(guān)系。而且，有研究進(jìn)一步說明lncRNAs在神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能和一些神經(jīng)精神病學(xué)疾病的形成過程中起著重要的作用[32]。

1.7 循環(huán)LncRNAs與喬本氏甲狀腺炎

喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis，HT)是自身免疫甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的一種類型，又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎[33]，首次于1912年由Hakaru Hashimoto報(bào)道[34]。HT是最常見的自身免疫性甲狀腺病，女性發(fā)病率高于男性，高發(fā)年齡在30-50歲。HT病程長，大多數(shù)可發(fā)展而引起甲減。本病存在高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)[33]。HT的特征是正常的濾泡細(xì)胞逐漸消失，同時(shí)甲狀腺組織被淋巴浸潤物和纖維化樣組織所取代[35]。甲狀腺結(jié)構(gòu)破壞和部分功能丟失使甲狀腺的功能逐漸減退，這種破壞性自身免疫反應(yīng)的機(jī)制是很復(fù)雜的[36]。

有研究表明，CD4+輔助性T細(xì)胞紊亂可能與HT的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[37]。Th1細(xì)胞是一種產(chǎn)生IFN-γ的炎癥性CD4+T細(xì)胞，T-bet則是一種誘導(dǎo)Th1細(xì)胞IFN-γ產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[38]。T-bet可激活Th1細(xì)胞中l(wèi)ncRNA IFNG-AS1的表達(dá)[39,40]。Vigneau,S等[41]首次報(bào)道了lncRNA IFNG-AS1是控制泰勒病毒(Theiler’s virus)持續(xù)感染的候選基因。在人和鼠類中，IFNG-AS1及其人類同源基因靠近IFN-γ的編碼基因[42]。Peng等[42]收集了HT患者的甲狀腺組織和外周血樣本，發(fā)現(xiàn)lncRNA IFNG-AS1在HT患者中高表達(dá)，并與循環(huán)Th1細(xì)胞的比例有關(guān)，而與CD8+IFN-γ + T 細(xì)胞比例無關(guān)。這可能說明了Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的機(jī)制不同或者IFNG-AS1在Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞之間調(diào)節(jié)IFNG轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)方式有所不同。Peng等[42]進(jìn)一步應(yīng)用RNA干擾技術(shù)開展體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IFNG-AS1可以調(diào)節(jié)人類Th1細(xì)胞中的IFNG轉(zhuǎn)錄本，但是該機(jī)制仍不清楚。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)IFNG-AS1的表達(dá)水平與TgAb或TPOAb的水平呈正相關(guān)關(guān)系，這表明IFNG-AS1的表達(dá)可能在一定程度上影響了HT疾病的嚴(yán)重程度。

1.8 其他

人類血液中游離RNA為我們?nèi)ヌ骄咳祟惤】怠⒓膊☆愋鸵约案鞣N器官的形成等提供了很重要的依據(jù)。Winston Koh等[43]集中研究某種組織中高表達(dá)的基因(包括lncRNAs)在血液循環(huán)中的應(yīng)用。他們對不同階段的孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胎兒組織中的目標(biāo)轉(zhuǎn)錄本可以在母親血液樣本中被檢測到，并且其存在的比例相對穩(wěn)定，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同階段的孕婦血液中目標(biāo)基因的表達(dá)也不同。這一發(fā)現(xiàn)有利于提高懷孕期間對母親以及胎兒的監(jiān)護(hù)能力，進(jìn)一步加深了對非編碼RNA的理解。Winston Koh等[43]同樣在阿爾茨海默病患者的血液中發(fā)現(xiàn)了游離RNA可能作為檢測疾病的潛在生物標(biāo)志物。有研究表明，lncRNAs在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中有調(diào)節(jié)作用，其可能與一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)有關(guān)[44]。血液中一些lncRNAs與尿毒癥的發(fā)病機(jī)制也有一定的關(guān)系[45]。

2 展望

目前，隨著人們對疾病中l(wèi)ncRNAs的逐步研究，越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)，其在人類疾病中的重要性也被認(rèn)識到，同時(shí)部分lncRNAs的作用機(jī)制逐漸被揭示。循環(huán)血液中能夠檢測到異常表達(dá)的lncRNAs，這為我們解釋疾病的發(fā)病機(jī)制、尋求新型的疾病診斷標(biāo)志物、預(yù)測疾病的發(fā)生發(fā)展等方面提供了新的視角。在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，非侵入式方式獲得的血液中l(wèi)ncRNAs有助于疾病的精確分類診斷并制定個(gè)體化的預(yù)防治療方案。同時(shí)，與疾病活組織檢查相比，血液的檢測具有可行性強(qiáng)、危險(xiǎn)性小、患者痛苦小等優(yōu)勢。但是，由于循環(huán)血液系統(tǒng)中l(wèi)ncRNAs的低表達(dá)，這就對相應(yīng)的檢測技術(shù)敏感度提出了較高的要求。與mRNA和miRNA相比，lncRNAs已知的生物學(xué)功能只是很少的一部分，還需要更深入的研究來完善我們對lncRNAs的認(rèn)識。這不僅會(huì)為科學(xué)研究提供新的研究方向，而且也會(huì)為疾病的靶向治療提供新的理論基礎(chǔ)。

[1]Esteller M.Non-coding RNAs in human disease[J].Nature reviews Genetics，2011，12(12):861.

[2]Sanchez Y,Huarte M.Long non-coding RNAs:challenges for diagnosis and therapies[J].Nucleic acid therapeutics,2013,23(1):15.

[3]Liu Z,Li X,Sun N,et al.Microarray profiling and co-expression network analysis of circulating lncRNAs and mRNAs associated with major depressive disorder[J].Plos One,2014,9(3):e93388.

[4]Lorenzen JM,Schauerte C,Kielstein T,et al.Circulating Long Noncoding RNA TapSAKI Is a Predictor of Mortality in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury[J].Clin Chem,2015,61(1):191.

[5]Kumarswamy R,Bauters C,Volkmann I,et al.Circulating Long Noncoding RNA,LIPCAR,Predicts Survival in Patients With Heart Failure[J].Circ Res,2014,114(10):1569.

[6]Duygu B,de Windt LJ,Martins PAD.Targeting microRNAs in heart failure[J].Trends Cardiovas Med,2016,26(2):99.

[7]Emdin M,Vittorini S,Passino C,et al.Old and new biomarkers of heart failure[J].Eur J Heart Fail,2009,11(4):331.

[8]Yang KC,Yamada KA,Patel AY,et al.Deep RNA Sequencing Reveals Dynamic Regulation of Myocardial Noncoding RNA in Failing Human Heart and Remodeling with Mechanical Circulatory Support[J].Circulation,2014,129(9):1009.

[9]Vausort M,Wagner DR,Devaux Y.Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction[J].Circ Res,2014,115(7):668.

[10]Luo M,Yang H,Yin K,et al.Genetic testing of 10 patients with features of loeys-dietz syndrome[J].Clin Chim Acta,2016,456:144.

[11]Loeys BL,Schwarze U,Holm T,et al.Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor[J].The New England journal of medicine,2006,355(8):788.

[12]Yu B,Liu L,Sun H,et al.Long noncoding RNA AK056155 involved in the development of Loeys-Dietz syndrome through AKT/PI3K signaling pathway[J].International journal of clinical and experimental pathology,2015,8(9):10768.

[13]Levy L,Hill CS.Alterations in components of the TGF-beta superfamily signaling pathways in human cancer[J].Cytokine Growth F R,2006,17(1-2):41.

[14]Bellacosa A,Kumar CC,Di Cristofano A,et al.Activation of AKT kinases in cancer:Implications for therapeutic targeting[J].Adv Cancer Res,2005,94:29.

[15]Engelman JA,Luo J,Cantley LC.The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism[J].Nat Rev Genet,2006,7(8):606.

[16]Gonem S,Natarajan S,Desai D,et al.Clinical significance of small airway obstruction markers in patients with asthma[J].Clin Exp Allergy,2014,44(4):499.

[17]Farooq MB,Walsh GM.Autophagy and Asthma.Clin Exp Allergy,2016,46(1):7.

[18]Hedlin G,Bush A,Carlsen KL,et al.Problematic severe asthma in children,not one problem but many:a GA(2)LEN initiative[J].Eur Respir J,2010,36(1):196.

[19]Persson H,Kwon AT,Ramilowski JA,et al.Transcriptome analysis of controlled and therapy-resistant childhood asthma reveals distinct gene expression profiles[J].J Allergy Clin Immun,2015,136(3):638.

[20]Guttman M,Amit I,Garber M,et al.Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals[J].Nature,2009,458(7235):223.

[21]Tsitsiou E,Williams AE,Moschos SA,et al.Transcriptome analysis shows activation of circulating CD8(+) T cells in patients with severe asthma[J].J Allergy Clin Immun,2012,129(1):95..

[22]Orsmark-Pietrast C,James A,Konradsen JR,et al.Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics[J].Eur Respir J,2013,42(1):65.

[23]Magalhaes PADF,de Brito TS,Freire RS,et al.Metabolic acidosis aggravates experimental acute kidney injury[J].Life Sci,2016,146:58.

[24]American Diabetes A.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2014,37 (Suppl 1):S81.

[25]Carter G,Miladinovic B,Patel AA,et al.Circulating long noncoding RNA GAS5 levels are correlated to prevalence of type 2 diabetes mellitus[J].BBA clinical,2015,4:102.

[26]Moran I,Akerman I,van de Bunt M,et al.Human beta Cell Transcriptome Analysis Uncovers IncRNAs That Are Tissue-Specific,Dynamically Regulated,and Abnormally Expressed in Type 2 Diabetes[J].Cell Metab,2012,16(4):435.

[27]Bora E,Berk M.Theory of mind in major depressive disorder:A meta-analysis[J].J Affect Disorders,2016,191:49.

[28]Belmaker RH,Agam G.Mechanisms of disease:Major depressive disorder[J].New Engl J Med,2008,358(1):55.

[29]Tsuang MT,Taylor L,Faraone SV.An overview of the genetics of psychotic mood disorders[J].J Psychiatr Res,2004,38(1):3.

[30]Ansorge MS,Hen R,Gingrich JA.Neurodevelopmental origins of depressive disorders[J].Current opinion in pharmacology,2007,7(1):8.

[31]Schroeder M,Hillemacher T,Bleich S,et al.The Epigenetic Code in Depression:Implications for Treatment[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91(2):310.

[32]Spadaro PA,Bredy TW.Emerging role of non-coding RNA in neural plasticity,cognitive function,and neuropsychiatric disorders[J].Frontiers in genetics,2012,3:132.

[33]Lee JH,Kim Y,Choi JW,et al.The association between papillary thyroid carcinoma and histologically proven Hashimoto's thyroiditis:a meta-analysis[J].Eur J Endocrinol,2013,168(3):343.

[34]Jankovic B,Le KT,Hershman JM.Hashimoto's Thyroiditis and Papillary Thyroid Carcinoma:Is There a Correlation[J].J Clin Endocr Metab,2013,98(2):474.

[35]Weetman AP.European Thyroid Association Merck Prize Lecture - Goteborg,9 September 2002-Autoimmune thyroid disease:propagation and progression[J].Eur J Endocrinol,2003,148(1):1.

[36]Konca Degertekin C,Aktas Yilmaz B,Balos Toruner F,et al.Circulating Th17 cytokine levels are altered in Hashimoto's thyroiditis[J].Cytokine,2016,80:13.

[37]Li DP,Cai WQ,Gu RX,et al.Th17 cell plays a role in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis in patients[J].Clin Immunol，2013,149(3):411.

[38]Szabo SJ,Kim ST,Costa GL,et al.A Novel Transcription Factor,T-bet,Directs Th1 Lineage Commitment[J].J Immunol,2015,194(7):2961.

[39]Collier SP,Collins PL,Williams CL,et al.Cutting Edge:Influence of Tmevpg1,a Long Intergenic Noncoding RNA,on the Expression of Ifng by Th1 Cells[J].J Immunol,2012,189(5):2084.

[40]Collier SP,Henderson MA,Tossberg JT,et al.Regulation of the Th1 Genomic Locus from Ifng through Tmevpg1 by T-bet[J].J Immunol,2014,193(8):3959.

[41]Vigneau S,Rohrlich PS,Brahic M,et al.Tmevpg1,a candidate gene for the control of Theiler's virus persistence,could be implicated in the regulation of gamma interferon[J].J Virol,2003,77(10):5632.

[42]Peng HY,Liu YZ,Tian J,et al.The Long Noncoding RNA IFNG-AS1 Promotes T Helper Type 1 Cells Response in Patients with Hashimoto's Thyroiditis[J].Sci Rep,2015,5:17702.

[43]Koh W,Pan WY,Gawad C,et al.Noninvasive in vivo monitoring of tissue-specific global gene expression in humans[J].P Natl Acad Sci USA,2014,111(20):7361.

[44]Curtale G,Citarella F.Dynamic Nature of Noncoding RNA Regulation of Adaptive Immune Response[J].Int J Mol Sci,2013,14(9):17347.

[45]Sui W,Yan Q,Li H,et al.Genome-wide analysis of long noncoding RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of uremia patients[J].Journal of nephrology,2013,26(4):731.

1007-4287(2017)01-0155-05

2016-03-30)

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