房顫患者預防卒中的抗凝干預臨床研究進展

張 欣,苗 陽,何金婷*,徐忠信*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.通化市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科)

房顫患者預防卒中的抗凝干預臨床研究進展

張 欣1,苗 陽2,何金婷1*,徐忠信1*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.通化市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科)

心房顫動(atrial fibrillation,AF)為臨床工作中較常見的一類心律失常，日益得到臨床醫(yī)生,特別是神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、血管外科等科室醫(yī)生的注意。一般人群中每100人就有1-2人患心房顫動。AF患者會出現(xiàn)多器官系統(tǒng)的嚴重臨床結(jié)局,且其發(fā)生頻率極高。預防這些事件是AF的主要治療目標[1]。2004年我國一項大規(guī)模流行病學調(diào)查研究以得出，心房顫動患者缺血性卒中發(fā)生率為12.1%，遠高于不伴房顫患者2.3%的缺血性卒中發(fā)生率,二者相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0．01)[2]。心房顫動患者的規(guī)范化治療刻不容緩，對于房顫患者進行規(guī)范的抗凝治療以預防卒中,尤其是缺血性卒中的發(fā)生具有十分重要的臨床意義。

1 卒中/TIA患者合并房顫的判斷方法

在臨床工作中，如卒中/TIA患者合并以下情況應警惕心源性卒中可能：①高齡患者(年齡≥70歲)發(fā)生嚴重卒中(NIHSS≥10分)；②以往曾出現(xiàn)不同動脈分布區(qū)多發(fā)栓塞(主要包括空間多發(fā)及時間多發(fā)，空間多發(fā)包括前后循環(huán)同時梗死或雙側(cè)梗死)；③出現(xiàn)其他器官系統(tǒng)血栓栓塞征象(四肢動脈、腸系膜動脈栓塞及腎臟和脾臟的楔形梗死)；④梗死范圍以皮層為主，或皮層下大范圍豆紋動脈區(qū)梗死；⑤排除同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴重狹窄的基礎上,影像學發(fā)現(xiàn)大腦中動脈(MCA)高密度影；⑥經(jīng)神經(jīng)超聲反復評價,閉塞大血管出現(xiàn)快速再通。如患者無明確房顫及其他可能心臟栓塞證據(jù),但根據(jù)影像學表現(xiàn)及臨床特征考慮不除外心源性栓塞,應考慮陣發(fā)性房顫可能[3]。EMBRACE研究(Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrilation after a Cerebral Ischemic Event)[4]對24小時心電監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心房顫動或近期發(fā)生隱源性缺血性卒中的患者行時間更長的30天心電監(jiān)測，其檢出率為20%，遠遠高于重復進行24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的4%。因此延長心電監(jiān)測時間有助于提高心房顫動的檢出率。

2 評估房顫患者卒中風險的評分系統(tǒng)

目前臨床上使用較廣泛的評分系統(tǒng)主要包括CHADS2和CHA2DS2-VASc。2006年ESC/AHA/ACC心律失常指南中對CHADS2評分做出了明確推薦，并在臨床危險分層中得到了廣泛的應用。CHADS2評分為充血性心力衰竭(congestive heart failure)、高血壓( hypertension)、年齡(age)、糖尿病(diabeces mellilus)、卒中或短暫性腦缺血(stroke/TIA)首字母縮寫，可根據(jù)患者存在的危險因素對其患卒中的風險進行評估：≥2分為高危組，一律建議行抗凝治療；1分為中危組，可行抗凝治療，也可行抗血小板聚集治療；0分為低危組，抗血小板聚集與抗凝治療均不建議使用。其簡便易行的特點使其成為目前臨床上使用最為廣泛的房顫患者卒中評價系統(tǒng)。研究人員于2010年提出了CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)可彌補部分CHADS2評分系統(tǒng)危險因素較少的不足。與前相比，CHA2DS2-VASc評分將年齡危險分層分為≥75歲2分，65歲至75歲為1分，并增加了女性、周圍血管疾病及年齡65-75歲三個均為1分的危險因素。2012年房顫更新指南同2010年房顫治療指南相比,明確提出CHA2DS2-VASc評分的真正意義在于找出無需進行抗凝治療的真正低危患者[5]。其優(yōu)勢是能夠?qū)HADS2評分為0分的患者再次進行分層，篩選出一部分卒中風險仍較高的患者，對于“真正低危”患者的檢出具有較大意義。對于兩種評分系統(tǒng)的具體區(qū)別、何種情況下適用，朱俊教授和胡大一教授[6]認為CHADS2評分簡單易行，對我國現(xiàn)階段比較適用。CHA2DS2-VASc是在歐美國家抗凝治療已經(jīng)達到相當水平的產(chǎn)物。2011年全球RE-LY房顫注冊研究中的出的結(jié)論在歐洲心學病年會上公布，2023例我國急診房顫患者入選。根據(jù)指南建議應進行規(guī)范化抗凝治療的患者(CHADS2≥2分)中，抗凝比例不足10%。而這一數(shù)字可能仍高于真實生活中人群流行病學調(diào)查中抗凝治療的比例。RE-LY房顫注冊研究數(shù)據(jù)顯示，我國無論是進行抗凝治療的患者人數(shù)還是INR的達標率均遠遠低于歐美國家。因此CHADS2評分仍適用于我國。根據(jù)在線發(fā)表于《美國心臟病協(xié)會雜志》的一項研究表明，ATRIA評分(年齡，既往卒中病史，女性，糖尿病，心力衰竭，高血壓，蛋白尿，終末期腎臟疾病或估計腎小球濾過率小于45 ml/min/1.73 m2)作為一項新的房顫患者卒中評分與目前臨床使用的評分系統(tǒng)相比具有一定優(yōu)勢[7]，其對于低危組的敏感性高于CHADS2,對于高危組的敏感性高于CHA2DS2-VASc評分,但其在臨床上應用較少。于2016年加拿大房顫管理指南提出使用“CHADS65”評分方法來指導房顫患者抗凝治療，即年齡≥65歲使用口服抗凝藥物治療，年齡小于65歲患者如合并CHADS2中任一危險因素均應行口服抗凝藥物治療；不存在上述條件，但有冠心病及動脈血管疾病(包括冠狀動脈、主動脈及外周動脈)患者應行抗血小板聚集治療。

3 制定抗凝策略以降低房顫患者卒中風險

2010年歐洲心臟病學學會房顫治療管理指南中指出，對于存在≥1個卒中危險因素的AF患者，建議使用以口服抗凝藥物為主的規(guī)范化治療預防卒中發(fā)生，抗凝藥物主要包括控制良好的維生素K拮抗劑(VKA)或者一種新型口服抗凝藥物(NOACs)治療,控制良好意味著至少70%的時間可將INR范圍控制在2.0-3.0。瑞典2014年進行的一項關(guān)于阿哌沙班、華法林與阿司匹林在預防房顫患者患者發(fā)生卒中的成本效用研究[8]中顯示,對房顫患者進行抗凝治療時評價總體治療是否規(guī)范的重要指標。同時,在80%符合使用抗凝藥物的指證的房顫患者中,其比例并不盡如人意，只有42%-46%的患者使用了華法林進行抗凝治療[9,10]。在這些使用華法林進行抗凝治療的患者中，INR值能夠達標的患者只占少數(shù)。另外一些不符合抗凝治療適應癥的患者37%使用了阿司匹林,20%未接受治療[11]。2010年歐洲心臟病學學會房顫治療管理指南建議在使用VKA進行抗凝治療期間再發(fā)血栓栓塞事件，可以考慮提高抗凝強度,將INR2.0-3.0調(diào)整到最大的目標INR(3.0-3.5)，而不是加用抗血小板藥。臨床上抗凝治療比例較低的原因除臨床醫(yī)生抗凝治療意識有待提高、擔心發(fā)生出血事件外，另一個重要原因是華法林治療窗窄，INR值需控制在2.0-3.0之間，否則將提高卒中或致命性大出血等并發(fā)癥的可能性，且因其受食物、藥物等相互作用影響大，對于INR值控制難度增大[12-14]。與華法林相比，NOAC具有明顯的受食物藥物影響小、不需監(jiān)測INR值等優(yōu)勢，但由于其半衰期較短，如漏服后血藥濃度迅速降低,抗凝作用很快消失，因此對于患者依從性要求較高。近幾年抗凝藥物使用率的下降使得推進新型抗凝藥物成為治療的關(guān)鍵，歐洲心房顫動診治指南建議以下情況者應優(yōu)先選擇NOAC：(1)由于不能或不愿檢測INR值等原因而拒絕使用華法林治療的患者；(2)未經(jīng)過抗凝治療的患者；(3)既往使用華法林后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如出血，或INR值不穩(wěn)定的患者。看到新型抗凝藥物并發(fā)癥發(fā)生率較低,使用方便不需檢測INR值等優(yōu)點的同時，也需關(guān)注一些明顯的缺點，其藥物的清除和代謝、蛋白結(jié)合率及分布容積等藥動學特性，會影響藥物的半衰期、透析清除率，因此腎功能不全患者在使用時應適當調(diào)整藥物劑量[15]。現(xiàn)在尚缺少新型抗凝劑的拮抗劑，如果發(fā)生了重大的出血事件，如何實現(xiàn)快速有效的止血將是不小的挑戰(zhàn)。新型抗凝藥物的的吸收由P-糖蛋白介導，所以抑制或誘導P-糖蛋白的藥物會使新型抗凝藥物的血藥濃度受影響。NOAC與合并其他抗血小板、抗凝及非甾體類藥物共同使用時會使出血風險增加。此外，利伐沙班與餐同服可以使其的吸收和生物利用度增高。

2014年發(fā)布的中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南[16]中提出:對于心房顫動患者的治療指導意見如下：①24小時動態(tài)心電圖檢查對于發(fā)現(xiàn)卒中/TIA患者合并房顫具有重要意義。②建議伴有心房顫動(包括陣發(fā)性房顫患者)的缺血性腦卒中或TIA患者應用適當劑量的口服抗凝藥物治療。服用華法林時建議INR值維持在2.0-3.0(I a)。③可使用新型口服抗凝藥物替代華法林行抗凝治療，應充分考慮個體化因素后進行抗凝藥物的選擇(I A)。④對于抗凝時機的選擇，應充分評估缺血的嚴重程度和出血轉(zhuǎn)化的風險后決定。指南建議如出血風險不高，應于發(fā)病后14 d內(nèi)開始抗凝治療，如患者出血風險較高，開始抗凝治療時間可適當延長(Ⅱ B)。

另外，癱瘓重、年老及心房顫動者發(fā)生深靜脈血栓形成(DVT)的比例更高，這與患者靜脈血流淤滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)相關(guān)，癥狀性DVT發(fā)生率為2%。DVT最重要的并發(fā)癥為肺栓塞。根據(jù)相關(guān)研究[17,18]建議抗凝治療可用于無禁忌癥的、發(fā)生DVT及肺栓塞高風險者(IA)。

綜上所述，個體化的藥物選擇可使患者的依從性得到有效提高，較關(guān)注如出現(xiàn)大出血等嚴重并發(fā)癥時是否能夠得到有效治療、經(jīng)濟能力難以承擔抗凝藥物價格、有條件且希望通過監(jiān)測INR值掌握抗凝治療狀況、以及腎功能不全和正在接受與新型抗凝藥物有相互作用的藥物的患者，使用華法林可能是更好的選擇。而TSOAC則比較適合那些能承受較高治療費用、腎功能良好、食物及藥物使INR值難以維持穩(wěn)定、不愿或不能監(jiān)測INR值的患者。

4 房顫患者抗凝治療后出血并發(fā)癥風險評估

HAS-BLED 評分系統(tǒng)包括高血壓1分、異常肝腎功能各記1分、卒中1分、出血1分、INR值不穩(wěn)定1分、年齡大于65歲1分、藥物及飲酒各記1分。該評分廣泛應用于臨床評估出血事件風險，但其于CHADS2評分系統(tǒng)部分危險因素的重疊使得卒中復發(fā)高危患者通常為出血事件高發(fā)患者。2014年NICE房顫診療指南指出多數(shù)房顫(即使是出血事件風險較高)的患者其抗凝治療利大于弊。心房顫動患者抗栓治療策略應在充分評估腦卒中復發(fā)風險及開始抗凝后的出血風險后提出[19]。現(xiàn)專家基于對出血風險與血栓風險進行充分評估，對出血事件后重啟抗凝治療達成了以下幾點共識：后合并腦葉出血或腦淀粉樣變性的患者不建議重啟抗凝治療，而深部腦出血和血栓再發(fā)風險高危人群重啟抗凝治療；另外，無論是重否啟抗凝治療,抗血小板聚集治療都不能替代抗凝治療降低患者卒中風險[20]。對于再發(fā)血栓風險相對較低或全身情況較差、不使用抗凝治療者，可使用抗血小板藥物進行抗栓治療[21]。

5 抗凝治療發(fā)展預測

現(xiàn)我國抗凝治療規(guī)范性有待提高，2014年發(fā)表的中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南中指出患者二級預防的藥物依從性影響其臨床預后(II B)[11]。現(xiàn)新型抗凝藥物已開始應用于臨床，這些藥物抗凝療效好，且大出血等主要抗凝并發(fā)癥的發(fā)生率低于傳統(tǒng)藥物華法林，不需檢測INR值，受食物藥物相互作用影響小，以上因素均使其使用時的患者依從性優(yōu)于華法林。如部分新型抗凝藥物缺乏明確房顫適應癥、價格昂貴等問題能夠得到有效解決,新型口服抗凝藥物終將能夠更加廣泛的應用于臨床。

此外，一些有創(chuàng)非保守藥物治療手段可終止房顫發(fā)作或可降低房顫患者卒中風險，如射頻/導管消融手術(shù)等，值的一提的是左心耳封堵術(shù)已被明確評估為非瓣膜性心房顫動患者腦卒中預防的一種替代療法。中國腦血管病1級預防指南2015關(guān)于左心耳封堵給出的推薦為對于不適合長期抗凝治療的心房顫動患者，在有條件的醫(yī)療機構(gòu)可考慮行左心耳封堵術(shù)(Ⅲ級推薦，B級證據(jù))[22]。一項隨機比較經(jīng)皮左心耳WATCHMAN封堵器與華法林治療的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過平均18個月的隨訪期，左心耳封堵術(shù)組對于主要結(jié)局事件(包括缺血性或出血性腦卒中、心臟性或不明原因死亡或全身性栓塞)的預防效果不劣于華法林組。

越來越多的藥物及非保守治療方法應用于臨床，副作用更小，遠期預后更好，房顫患者發(fā)生缺血性卒中風險及并發(fā)癥的發(fā)生率也會有所降低，房顫患者的生存質(zhì)量將得到進一步的提高。

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1007-4287(2017)01-0159-04

張欣(1990-)，女，吉林人，碩士研究生在讀，主要從事腦血管病臨床研究。

2015-12-25)

*通訊作者