惡性胸腔積液細胞因子方面的診斷進展

王洪娟，馬云飛，許 人，盛 輝

(吉林大學第一醫院二部 呼吸內科，吉林 長春130031)

惡性胸腔積液細胞因子方面的診斷進展

王洪娟，馬云飛，許 人，盛 輝*

(吉林大學第一醫院二部 呼吸內科，吉林 長春130031)

曾有大量文獻及研究報道：惡性腫瘤所引起的惡性胸腔積液占惡性胸腔積液的20%-30%，引起惡性胸腔積液最常見的原因是肺癌，其次是乳腺癌及淋巴瘤，有研究報道惡性胸腔積液的68%的原因是由以上三者所致[1-2]，生殖系、胃腸道及泌尿系腫瘤大約占MPE的15%，原發腫瘤病灶不明的也占有一定比例。無論MPE的病因為何種腫瘤，一旦發現，則提示預后不良，總體上生存不超過6個月，而且患者的生活質量也嚴重下降．因此，正確診斷并有效控制MPE有著重要的臨床意義。本文就惡性胸腔積液有關細胞因子診斷方面的進展進行闡述。

1 細胞因子的一般特性

細胞因子大多為低分子可溶性蛋白質，其分子量不超過20kDa，由免疫細胞和某些非免疫細胞經刺激而合成，通過結合相應受體進而調控免疫應答。目前公認的特點為：①功能多樣性；②功能交叉性；③相互調節性；④通過于其受體結合發揮效應；⑤對特定組織的局部效應；⑥具有自分泌或旁分泌的特點。細胞因子具有調節固有免疫和適應性等功能，形成了細胞因子調節網絡，對人體的生理功能具有重要的作用。

2 細胞因子與惡性胸腔積液的關系

2.1 瘦素與腫瘤壞死因子

在惡性胸腔積液的患者體內，由于瘦素能夠促進腫瘤細胞的生長，并可以刺激腫瘤細胞的分化增值，所以瘦素被稱為一種新的生長因子，大量研究表明：結核性胸腔積液患者體內，瘦素水平明顯低于惡性胸腔積液患者[3]，瘦素可使腫瘤發生出血性壞死，李丹等[4]研究報道：在惡性胸腔積液患者體內，血清中TNF-α的水平明顯高于結核性胸腔積液患者。在惡性胸腔積液患者體內，由于TNF-α與瘦素水平均較高，所以，聯合檢測胸腔積液患者血清中瘦素與腫瘤壞死因子的水平對于提高惡性胸腔積液的檢出率具有重大意義。

2.2 同型半胱氨酸(Hcy)硫內酯

同型半胱氨酸(Hcy)硫內酯是由同型半胱氨酸HYC產生的，其作用是能夠加快細胞尤其是腫瘤細胞的增殖速率[5]，在惡性腫瘤細胞增殖分化及浸潤轉移中具有重要作用。有研究表明，血漿中Hcy的濃度在結核性和類肺炎性胸腔積液患者體內水平明顯低于惡性胸腔積液，因此同時檢測胸腔積液、血漿中的Hcy水平有助于鑒別良、惡性胸腔積液。

2.3 血管內皮生長因子(VEGF)和促血管生成素2(Ang-2)

有研究表明，在腫瘤血管形成的過程中，Ang-2與VEGF對其起著調節性作用，并且二者相互促進。具體表現為：一方面Ang-2能夠促進腫瘤細胞及血管內皮細胞分泌VEGF，與此同時VEGF也能促進血管內皮細胞及腫瘤細胞對于Ang-2的表達，因此同時抑制Ang-2和VEGF可以對腫瘤新生血管生成起到抑制作用[6- 7]。因此，聯合檢測胸水中VEGF 及Ang-2 的含量是鑒別良性與惡性胸腔積液的一種好方法。

2.4 PCT(降鈣素原)

降鈣素原在健康人體內的含量非常低，生理狀態下，它是由神經內分泌細胞及甲狀腺濾泡旁細胞分泌的。關于診斷良、惡性胸腔積液，Kim etal[8]提出，PCT(降鈣素原)在胸腔積液中的濃度有一定的價值,在惡性胸腔積液患者的胸腔積液中，其濃度高于結核性胸腔積液。但在診斷惡性胸腔積液方面，其敏感性及特異性均較低，因此單項檢測PCT具一定的局限性。有研究表明，聯合PCT及CEA可以顯著提高惡性胸腔積液檢測的特異性(95%)和敏感性(97%)。當細胞學或病理學結果無陽性時,同時檢查PCT和CEA可以減少誤診率,也可以減少漏診率。

2.5 IFN-r因子

IFN-r因子是由活化的T細胞和自然殺傷細胞產生，屬于細胞因子干擾素Ⅱ型，具有抗病毒、免疫調節及抗腫瘤等多種特性。盛學岐等[9]對胸腔積液中的IFN-r的含量進行比較分析：其中34例屬于結核性胸腔積液、31例屬于惡性胸腔積液。結果：在惡性胸腔積液中，IFN-r陽性率明顯低于結核性胸腔積液。在結核性胸腔積液診斷方面，IFN-r的靈敏度和特異度分別為97%和94%。有學者[10-12]在研究中發現，結核性胸腔積液患者體內，IFN-γ的水平明顯高于惡性胸腔積液。于此同時，一些學者的研究[13-15]也證實，IFN-γ在結核性胸腔積液患者的診斷方面，有非常重要的意義。所以對于鑒別良惡性胸腔積液，IFN-γ可以作為重要的參考依據。

2.6 CD4+、CD69+T淋巴細胞

胡云才等[16-18]對惡性腫瘤患者外周血淋巴細胞進行研究：在惡性胸腔積液中，CD4+CD69+T淋巴細胞的表達水平明顯受到抑制，結果顯示：CD4+CD69+T淋巴細胞在惡性胸腔積液表達水平明顯低于結核性、類肺炎性胸腔積液，其在結核性胸腔積液中的表達最高。Avgustin[19]的研究發現，結核菌素刺激后CD4+T淋巴細胞可高表達CD69分子，活動性結核的患者明顯高于已規范治療無臨床表現的患者。研究發現，腫瘤患者外周血CD69表達水平明顯降低，并與腫瘤的分期呈負相關，手術切除病灶或化療后，CD69表達水平明顯有所上升[20]。在惡性胸腔積液中，CD4+CD69+T淋巴細胞的表達受到抑制，T淋巴細胞的激活也受到抑制，由此看來，我們有必要深入去研究及探索惡性胸腔積液患者及腫瘤患者的免疫抑制作用機制，尋求有效的免疫治療手段，抵抗或減弱腫瘤細胞的免疫抑制功能，為惡性腫瘤的治療提供更有效更理想的策略。

2.7 TNF-ɑ

TNF-ɑ是一種多活性的細胞因子，它是由單核細胞核巨噬細胞刺激下產生的，能夠參與人體免疫調節，是體內重要的免疫調節因子。惡性腫瘤的患者機體的免疫力與正常健康人相比較的話是低下的，特別是細胞免疫的功能有所降低，機體的抵抗力無法與未患病前做對比。TNF-ɑ不僅可以進行機體的免疫調節，而且對于腫瘤細胞有殺傷的作用。TNF-ɑ在結核性胸腔積液中的水平之所以要高于惡性胸腔積液，也許是與惡性胸腔積液中TNF-ɑ抑制物增高有關，由于其活性被抑制，導致其分泌的含量以及釋放的過程也受到影響，最終導致 TNF-ɑ的水平在惡性胸腔積液中較低[21]。許西林[22]等人報道：在惡性胸液中，TNF-ɑ的濃度遠低于結核性胸腔積液。另有研究報道稱，在惡性胸腔積液中，TNF-ɑ的含量遠遠低于結核性胸腔積液，差異有統計學意義[23]。Barnes 等[24]研究發現在結核性胸腔積液中 TNF-ɑ有高表達，對于鑒別診斷有意義。

2.8 IL-6

IL-6是一種多功能的細胞因子。在人體體內，當病毒、細菌及其內毒素侵襲T細胞、B細胞、單核細胞時，可產生IL-6。在急性炎癥反應中，IL-6有很重要的作用[25-26]。Jirikt等[27]認為：當機體收到炎癥刺激時，IL-6主要由內皮細胞產生，在胸腔積液患者體內，T淋巴細胞、內皮細胞能產生并分泌IL-6。在胸膜受到刺激情況下，T細胞被激活后產生IL-6。Hirano等[28]收集大量結核性胸腔積液患者，并從中分離T細胞，以上T細胞給予PPD刺激后可產生IL-6，間接性反映了結核性胸腔積液中存在大量的IL-6。相反，在惡性胸腔積液中，T細胞的功能受到抑制，不能分泌IL-6，以上研究提示：在結核性滲出液中，IL-6水平明顯高于惡性滲出液組及漏出液組。因此，胸腔積液的IL-6的水平測定可作為一種鑒別良、惡性胸腔積液的重要手段。

2.9 中性粒細胞活化肽-78

由78個氨基酸組成的中性粒細胞活化肽-78，屬于趨化性細胞因子超家族成員之一，在結構及功能上具有相關性，它們具有活化和趨化特定的白細胞群的作用。作為其效應細胞的中性粒細胞，因為其表面存在CXC趨化因子受體(CXCR2)受體，中性粒細胞活化肽-78與受體結合后，可以延遲中性粒細胞凋亡，同時刺激白細胞分泌多種生長因子和細胞因子，促進胸腔微環境形成復雜的因子網絡；另外，未凋亡的中性粒細胞對新生血管的生成具有促進及重構作用。新生血管可以促進腫瘤的生長，并為腫瘤的血液和淋巴轉移提供了有利的條件，因此新生血管對腫瘤的產生及轉移有著非常重要的作用[29]。有研究表明：在結核性胸腔積液中，性粒細胞活化肽原-78的水平明顯低于惡性胸腔積液，因此中性粒細胞活化肽原-78對于輔助診斷良、惡性胸腔積液有非常重要的作用[30]。

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1007-4287(2017)01-0163-03

王洪娟，女，在讀臨床醫學研究生碩士，主要從事間質性肺疾病及肺癌的診斷及治療研究。

2015-11-26)

*通訊作者