遺傳性血小板減少癥

潘 薇，張思瑾，徐曉恒，周 丹，張 磊

(1.吉林大學第二醫院 兒科，吉林 長春130041;2.吉林大學中日聯誼醫院 神經內三科，吉林 長春130033)

遺傳性血小板減少癥

潘 薇，張思瑾，徐曉恒1，周 丹1，張 磊2*

(1.吉林大學第二醫院 兒科，吉林 長春130041;2.吉林大學中日聯誼醫院 神經內三科，吉林 長春130033)

遺傳性血小板減少癥是兒科及內科臨床中的少見病，盡早識別和診斷遺傳性血小板減少癥，給予相應治療并指導預后，具有重要意義。同時，遺傳性血小板減少癥致病基因確鑒定有助于我們理解巨核細胞分化、成熟及血小板產生過程，進而有利于對新的有效治療措施的探索。

1 遺傳性血小板減少癥概述

遺傳性血小板減少按照遺傳類型可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳；按照是否合并有其他癥狀可分為癥狀性血小板減少和非癥狀性血小板減少；按照發病機理可分為巨核細胞產生障礙、巨核細胞成熟障礙、血小板結構和功能異常及血小板破壞增加等；按照血小板體積大小可分為小血小板型、正常體積血小板型和大血小板型。上述分類方法中最有意義的是按照血小板大小進行分類，其優點是操作簡單，對外周血涂片進行檢測，即可進行分類；同時血小板的體積是疾病的一個持續性特征，對疾病的診斷有提示意義[1]。

遺傳性血小板減少癥臨床上可表現為皮膚粘膜出血、鼻出血、月經過多、消化道出血等，大多數患兒都是血小板輕度減少，少數少于20-30×109/L，可有自發出血傾向。此外，一些患兒同時伴其他系統的缺陷，如心臟畸形、腎功損害等。

輕型的遺傳性血小板減少癥診斷很困難，常常是在無意中發現的。臨床上常用的自動血細胞計數儀是通過特定的體積窗口來計算血小板的數量，當血小板體積增大時，血小板的數量會被低估。因此，進行外周血涂片的檢查非常重要，可以揭示血小板的質和量的變化。如果發現血小板體積有變化，則強烈支持是遺傳性的；此外，如果病史和體格檢查提示同時存在有其他缺陷，則對診斷也有重要意義。

遺傳性血小板減少癥的首要治療是預防出血，指導患兒避免應用任何損害血小板功能的藥物；避免齒齦出血；應用激素避孕藥，防止月經過多。其次是增加血小板數量，在緊急情況下，可以輸注血小板。近來，口服血小板生成素(thrombopoietin,TPO)受體激動劑能夠升高MYH9-相關性疾病患兒的血小板數量[2]，為此類疾病的治療提供了一個新的可能。造血干細胞移植能夠恢復正常巨核細胞的功能，具有巨大的治療潛力。本文按照血小板大小分類對常見的遺傳性血小板減少癥進行總結綜述。

2 小血小板的血小板減少癥

2.1 Wiskott-Aldrich 綜合征

Wiskott-Aldrich 綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)(OMIM 301000)是X連鎖隱性遺傳病，表現為輕度的出血傾向、小血小板中重度減少，同時合并有T淋巴細胞異常、IgM缺乏和濕疹，并且有發生淋巴細胞異常增殖的危險。如果患兒未進行骨髓移植，大多數早期死于感染、出血或者血液腫瘤。WAS的致病基因位于Xp11.23-22，編碼WAS蛋白(WASp)。該蛋白廣泛表達于造血細胞，是特異性肌動蛋白聚合的調節子，參與細胞活化和細胞運動的信號轉導。WAS的診斷依賴于流式細胞儀檢測WASp或基因檢測，目前已經鑒別的WAS基因的突變主要是錯義突變[3，4]。

2.2 X連鎖的血小板減少癥

X連鎖的血小板減少癥(X-linked thrombocytopenia，XLT)被認為是WAS的輕癥變異型，也是由WASp突變引起的。其特點是單獨的小血小板減少，沒有嚴重的免疫缺陷，患兒偶可伴發短暫的濕疹[5]，該疾病常被誤診為慢性ITP。

3 正常大小的血小板減少癥

3.1 先天性低巨核細胞血小板減少癥

先天性低巨核細胞血小板減少癥(congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT) (OMIM 604498) 為常染色體隱性遺傳性疾病，其典型表現是生后即出現的單純的嚴重血小板少，有危及生命的出血風險，不伴有其他的先天缺陷。早期骨髓檢測顯示為輕到中度的巨核細胞缺乏。然而，隨著時間推移，骨髓巨核細胞嚴重減少，逐漸發展成全血細胞減少[6]。另外，患兒有進展成骨髓增生不良和白血病等疾病的危險，因此，應該早期進行造血干細胞移植[7]。該疾病由編碼TPO受體(c-MPL)的基因突變引起的，TPO和其受體是多種造血前體細胞存活的關鍵分子，在巨核細胞分化過程中起關鍵作用，對c-MPL基因的檢測具有診斷意義[8]。

3.2 伴有橈尺骨融合的低巨核細胞血小板減少癥

伴有橈尺骨融合的低巨核細胞血小板減少癥(radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia，RUSAT)(OMIM 605432)是常染色體顯性遺傳性疾病，其特點是雙側或者單側的橈尺骨近端融合，導致前臂后旋不能，伴有其他的骨骼畸形和/或感音性耳聾。大多數患兒出生即有嚴重的血小板減少，血小板外形正常，可能進展成再生障礙性貧血，骨髓像提示巨核細胞減少。2000年，在兩個獨立的家系中，RUSAT的病因被鑒定為HOXA11基因[9]，該基因編碼DNA結合蛋白，調節骨骼的發生和造血細胞的分化。但之后，也有其他的RUSAT患兒被報道，該基因的突變檢測均陰性，提示RUSAT是一種遺傳異質性疾病。

3.3 伴橈骨缺失的血小板減少癥

伴橈骨缺失的血小板減少癥(thrombocytopenia absent radius,TAR)(OMIM 274000)，遺傳方式復雜，患兒出生即有血小板減少，骨髓巨核細胞少，同時有特征性的雙側橈骨缺失。此外，約50%的患兒還有其他缺陷，包括更復雜的上下肢畸形、海豹肢癥、面部畸形、大頭畸形、腎臟異常、心血管缺陷、毛細血管瘤等[10，11]。血小板減少和出血傾向在嬰兒期嚴重，但隨著年齡增長，至患兒2歲時，血小板減少傾向于好轉，成年后，可能完全正常。2007年，Klopocki報道了1q21.1上的一個微缺失與TAR相關[12]，由于TAR患兒的血小板會隨著年齡有所增加，因此僅需對TAR進行支持治療即可。

3.4 血小板減少癥 2

血小板減少癥2(thrombocytopenia 2,THC2) (OMIM 188000)，又名ANKRD26相關的血小板減少癥(ANKRD26-related thrombocytopenia)，是一個最近被發現的常染色體顯性遺傳性血小板減少癥，多數患兒的血小板中度減少，個別的低于10×109/L。出血傾向輕或無，血小板體積正常，外形和功能沒有明顯缺陷。骨髓檢測顯示有明顯的巨核細胞發育不良，核分葉少[13，14]。另外一個重要的臨床特征是該疾病與血細胞惡變相關，尤其是急性髓性白血病。其病因是ANKRD26基因的突變，該基因位于10p12[13]，編碼的蛋白質大部分表達于腫瘤細胞[15]，具體功能不詳。

3.5 伴急性髓性白血病傾向的家族性血小板減少

伴急性髓性白血病傾向的家族性血小板減少(familial platelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia,FPD/AML) (OMIM 601399)是一個常染色體顯性遺傳病，臨床特點是血小板大小正常，血小板中度減少，由于患兒存在血小板功能障礙，因此出血傾向嚴重。最為重要的是，超過40%的患兒會發生血液系統惡變，如骨髓異常增生綜合征或急性髓性白血病。FPD/AML與RUNX1基因的突變相關[16]，該基因編碼一個腫瘤抑制因子。

4 大血小板的血小板減少癥

4.1 假性血管性血友病和血管性血友病2B型

假性血管性血友病(pseudo-von Willebrand disease,VWD)(OMIM 177820)是常染色體顯性遺傳，由GPIBA基因突變引起，該突變可能引起了糖蛋白的構像改變，誘導了失活的血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)分子的相互作用[17]，使得血小板異常結合于VWF，并且自發聚集。當血小板被從循環中移除后，引起了血小板減少和血漿VWF的減少。患兒血小板減少和出血傾向輕，但在懷孕、感染或其他應激狀態下，內皮細胞被刺激釋放VWF，后者粘附于血小板，導致血小板減少和出血情況惡化。確診需要進行DNA測序。治療是支持性的，包括輸注VWF-VIII血漿、血小板、抗纖溶劑等。

血管性血友病2B型(von Willebrand disease type 2B,VWD 2B)(OMIM 613554)表現為常染色體顯性遺傳的血小板減少，由VWF突變引起[18]，使得VWF自發地結合于血小板表面的GPIb受體，導致血小板和VWF過快被清除，引起VWF多聚體缺乏和血小板減少。VWD 2B的發病率是VWD的3倍[18]，血漿中大的VWF聚合體的選擇性丟失可以用來鑒別VWD 2B和VWD。

4.2 MYH9相關性疾病

MYH9相關性疾病(MYH9-related disorder,MYH9-RD) (OMIM 160775)是常染色體顯性遺傳病，由四種疾病構成：May-Hegglin anomaly (MHA)、Sebastian platelet syndrome (SBS)、Fechtner syndrome (FTNS)和Epstein syndrome (EPTS)，均由非肌肉肌球蛋白重鏈9的基因突變所致(Non-muscle myosin heavy chain 9,MYH9)[19]。MYH9基因位于22q12.3，編碼的蛋白質參與細胞骨架的功能及細胞形態的維持[20]。

MYH9-RD是遺傳性血小板減少中最常見的，臨床表現為大血小板的血小板減少，血涂片可見大于紅細胞的巨大血小板[21]。在42-84%的MYH9-RD患兒，外周血涂片中性粒細胞內可以見到淺藍色的圓形的、卵形或者紡錘形的D?hle樣包涵體[22]，具有診斷意義。腎臟損害較常見，常在30歲以前出現蛋白尿，大約三分之二會發展成腎衰[23]。感音性耳聾是最常見的血液系統外癥狀，見于60%的患者[24]，早老性白內障見于于16%的患者[25]。

診斷依賴于患兒臨床上表現為先天性巨大血小板的血小板減少癥，中性粒細胞內如果檢測到MYH9免疫熒光聚集體，可以確診[26]。

Eltrombopag是一種口服的TPO受體激動劑，應用該藥治療血小板少于50×109/L的MYH9-RD患者3-6周后，血小板數量有所提升，其中部分升至100×109/L以上。更重要的是，那些血小板計數增加不明顯的患者的出血傾向也有改善[2]。

4.3 灰血小板綜合征

灰血小板綜合征(grey platelet syndrome,GPS) (OMIM 139090)在1971年被首次描述[27]，常見的遺傳類型是常染色體隱性遺傳，但也確實有呈現顯性遺傳者[28]。由于血小板不能儲存α-顆粒蛋白，外周血涂片上可見到蒼白的大血小板，電鏡下證實血小板內缺乏α顆粒[28]。患兒表現為輕重不等的血小板減少和出血傾向，多數患兒表現為骨髓纖維化、脾腫大和血清高維生素B12。隨著時間推移，血小板減少和骨髓纖維化逐漸惡化[29]。連鎖分析將GPS的基因定位于3p21.1- 3p22.1，三個獨立的家系鑒定了NBEAL2 (neurobeachin-like2)的突變為常染色體隱性型的病因[30-32]，該蛋白參與囊泡運輸，其具體功能尚不清楚。

4.4 Bernard-Soulier 綜合征

Bernard-Soulier 綜合征 (Bernard-Soulier syndrome,BSS) (OMIM 231200)是最早被描述的血小板減少癥之一，其經典的隱性型-雙等位基因型表現為嚴重出血；而其顯性型-單等位基因型則癥狀輕微。BSS的患兒血小板表面缺乏GPIb，GPIb由4個亞單位構成，由4個單獨基因編碼，即GPIBA、GPIBB、GP5和GP9。

雙等位基因型的患兒表現為中度血小板減少，由于血小板不能粘附到受損血管的內皮下膜上，導致患兒有嚴重的出血傾向，外周血涂片中可見到多個巨大血小板[33]。血小板的GPIb/IX/V復合物明顯減少，雜合的家庭成員通常無癥狀，血小板計數正常，但他們可能有輕度增大的血小板。超過50個的不同的GP1BA、GP1BB和GP9基因的突變已經被報道，多數為純和型[34]。

單等位基因型的患兒血小板常輕度減少，出血傾向輕，患兒的血小板GPIb/IX/V復合物減少50%以上[35-36]。

BSS的診斷可以用流式細胞儀檢測血小板表面的GPIb，或者進行血小板集合度測定，測序是另一個確診的方法，但不能替代功能性檢測。BSS的治療包括對出血的處理，輸注血小板有效，但會導致GPIb抗體的產生，因此，輸血小板僅限于有嚴重出血或者外科情況時。

4.5 Paris Trousseau/Jacobsen 綜合征

11號染色體長臂的部分缺失引起兩種相似的疾病，Paris-Trousseau血小板減少癥(thrombocytopenia of Paris-Trousseau,TCPT)和Jacobsen綜合征(Jacobsen syndrome,JBS)[37]，均表現為常染色體顯性遺傳的大血小板減少，幾乎所有的患兒出生即有血小板減少，伴骨髓巨核細胞增加。許多患兒同時還有其他缺陷，包括心臟、腎臟、消化道、生殖器、中樞神經系統及骨骼異常[38，39]。嬰兒期血小板減少可能很嚴重，但是血小板計數隨著年齡增加而接近正常，外周血涂片見巨大血小板，其中部分含有一個巨大顆粒(1-2 μm)，是由α顆粒融合形成的，骨髓中小的未成熟的巨核細胞數量增加[40-42]。

TCPT和JBS的區別主要在疾病的嚴重程度。TCPT患兒有血小板減少，很少伴有或不伴有其他表現，而那些JBS的患兒通常有更復雜的臨床表現[38,42]。發生在11號染色體長臂的缺失區域包括兩個ETS轉錄因子基因，ETS-1和FLI1，此二者控制血小板膜糖蛋白的產生，為該病的病因[43，44]。

5 DiGeorge&velocardiofacial綜合征

DiGeorge & velocardiofacial綜合征統稱為22q11.2缺失綜合征(22q deletion syndrome,22qDS)，為常染色體隱性遺傳，多數患兒是獲得性的，臨床表現為輕度的血小板減少和出血傾向，20%的血小板體積增大[45]，同時可能合并有多種其他畸形，包括心臟異常、口腔發育異常、認知損害、甲狀旁腺發育不良、顏面發育異常及血小板減少[46]。90%以上的患兒的染色體缺失區域包括GP1BB，該基因編碼GPIbβ[47]。

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1007-4287(2017)01-0169-05

本文受吉林省科技廳20130206002YY、201201042項目支持

2015-10-26)

*通訊作者