腸道菌群變化在2型糖尿病診療中的價值

宋丹丹，劉 煜

(吉林大學第二醫院 內分泌科，吉林 長春130041)

腸道菌群變化在2型糖尿病診療中的價值

宋丹丹，劉 煜*

(吉林大學第二醫院 內分泌科，吉林 長春130041)

1 腸道菌群與2型糖尿病

人體胃腸道中存在著大量的正常菌群，其腸道內微生物主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門以及疣微球菌門組成，而厚壁菌門及擬桿菌門占優勢，某些病毒及真核生物也同時存在于腸道內[3]。腸道菌群和肥胖癥的發生有很大的關系，其與2型糖尿病的關系亦是如此，有學者發現，改變腸道菌群構成，可以控制與肥胖相關的代謝性疾病的發生[4]。2型糖尿病的一個重要發病機制即為胰島素抵抗，而肥胖是產生胰島素抵抗的重要因素，腸道菌群結構和功能變化可促進肥胖的發生[5]。通過對肥胖人群體內菌群的研究發現，其體內厚壁菌門的數量有增多的現象，而擬桿菌的數目則與之相反[6]。有學者通過動物實驗發現，把肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，被移植過菌群的小鼠與消瘦小鼠相比，其體脂含量顯著增加并且產生胰島素抵抗[7]。有實驗發現，厚壁菌門相比于擬桿菌，前者可以更有效地提取碳水化合物的熱量[8]。測序比較肥胖小鼠和正常小鼠的腸道基因組發現，兩者的基因構成存在差異，并且肥胖小鼠腸道內的微生物富含更多參與能量代謝的基因，導致更容易從食物中獲取能量而發生肥胖[9]。Xiuying Zhang等發現產丁酸菌如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prau-snitzii的數量在正常人群多于糖尿病前期人群，擬桿菌的數量在糖尿病人群中僅為糖尿病前期和正常人群的一半，尤微菌綱的數目在糖尿病人群中明顯減少[10]。Larsen等研究發現，相對于非糖尿病人群，2型糖尿病患者中擬桿菌的數量顯著減少，并且擬桿菌和厚壁菌門的比例與血糖值關系密切[11]。Wu.等發現雙歧桿菌和普通類桿菌的數量在2型糖尿病人群中顯著低于非糖尿病人群[12]。許多動物試驗表明，腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的數目隨著血糖值的升高而降低，而血糖值在低水平時，其數量反而增長[13]。同樣有實驗證實，2型糖尿病患者存在腸道乳酸桿菌增多而腸道雙歧桿菌數量減少的現象[14]，此實驗結果進一步表明腸道菌群失調與2型糖尿病的發生和發展存在密切關聯。此外，腸道菌群可以引發慢性炎癥從而參與代謝性疾病的發生。研究表明，在肥胖、2型糖尿病患者體內，白介素-6、白介素-1β、C反應蛋白等許多炎性因子存在有表達過度的現象[15]。脂多糖是構成革蘭陰性菌外膜的一部分，可激發宿主產生許多炎癥因子，產生炎性影響，進而引起胰島素抵抗[16]。大量脂肪飲食導致腸道菌群的腸通透性明顯增長，此時細菌脂多糖較易入血液，激發內毒素血癥，宿主炎癥因子分泌，炎性反應發生，從而產生一系列代謝性疾病[17]。

2 阿卡波糖引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

阿卡波糖是a葡萄糖苷酶抑制劑，主要通過延緩混合性食物在胃的排空而抑制葡萄糖的吸收，從而使餐后血糖降低[18]。阿卡波糖在降低血糖方面有很高的安全性及有效性[19]，目前已被廣泛應用于2型糖尿病及2型糖尿病前期患者的臨床診療中。徐杰等通過對68例2型糖尿病患者進行測試，在服用阿卡波糖治療3個月后，檢定他們糞便中雙歧桿菌的改變后發現，對照組的雙歧桿菌數量相比于口服阿卡波糖治療組顯著減少[20]。曹曉紅等發現，2型糖尿病患者在使用阿卡波糖進行治療后，腸桿菌的數目和比例相比于對照組都有明顯的增加[21]。Benli Su等采用16S rDNA技術測定95例2型糖尿病患者服用阿卡波糖治療4周后，同樣發現應用阿卡波糖治療組腸道雙歧桿菌水平較對照組顯著增長[22]。這和Aitken的研究相一致[23]。同樣，張秀英等通過實驗得出，阿卡波糖使得腸道乳酸桿菌的數量增多，而有害菌的數量減少，腸道內的生態環境得以改善[24]。

3 二甲雙胍引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

二甲雙胍作為糖尿病治療的一線用藥，其降糖機制主要有①通過直接降低肝臟的糖異生使空腹血糖降低；②提高外周組織對葡萄糖的攝取與利用使餐后血糖降低；③減少小腸內葡萄糖吸收；④通過抑制線粒體復合物I和線粒體氧化磷酸化，減少脂肪合成，從而抑制胰島素抵抗；⑤增加胰腺胰島素敏感性，使β細胞對血糖的應答提高；⑥升高GLP-1水平[25]。研究發現，二甲雙胍可能有其它的降糖機制，在人類和其他動物中，腸道是二甲雙胍代謝和在體內積累的重要場所[26]，據此推測二甲雙胍可以通過影響腸道菌群而降低血糖。Shin等以小鼠為實驗模型，發現二甲雙胍治療后，產丁酸鹽菌Akkermansia muciniphila的豐度增加，從而使整個機體代謝得以改善[27]，這與Lee and Ko的研究相一致[28]。以往的研究表明，腸道菌群在促進二甲雙胍吸收和利用葡萄糖方面發揮重要的作用[29]。孫煜等發現使用二甲雙胍治療2型糖尿病患者，其腸道菌群的群落組成變化明顯，種類增加，優勢菌與健康人相比無明顯差異[30]。Jeffrey等發現二甲雙胍可以改善腸道菌群，在使用二甲雙胍的同時聯合使用胃腸道微生物調節劑可增加對二甲雙胍的耐受[31]。Heetae Lee等以小鼠為實驗對象，發現高脂飲食小鼠擬桿菌數量較對照組明顯減少，相對地，厚壁菌門數量較對照組明顯增多，經二甲雙胍治療高脂飲食小鼠后，高脂飲食小鼠的擬桿菌數量較前明顯增多，且與非高脂飲食小鼠接近[32]。Antonella Napolitano1等發現，二甲雙胍可以調節2型糖尿病患者的腸道菌群的變化，并且這些變化與腸肝循環的膽汁酸和胃腸激素的變化緊密相關，具體表現在應用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，在停用二甲雙胍治療1周后，其厚壁菌門的數量較前明顯增加，擬桿菌的數量較前降低顯著[33]。Xu Zhang等發現，肥胖2型糖尿病患者在采用二甲雙胍治療后，其腸道菌群的多樣性減低，乳酸桿菌和擬桿菌的豐度有所增長，但是梭狀芽孢桿菌的豐度減少[34]。此外，Karlsson等發現，應用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、志賀菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌含量增加，而梭狀芽孢桿菌、真桿菌的水平則與之相反[35]。

4 DPP-4抑制劑引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

DPP-4抑制劑，具有選擇性抑制DPP-4活性的作用，能夠使患者體內的胰升糖素樣多肽(GLP-1)的水平增加，從而實現調節血糖水平的效果。而DPP-4 為二肽基肽酶-4，可通過使 GLP-1 分裂、降解而導致 GLP-1 失活。GLP-1 主要是由腸道上皮的內分泌細胞分泌，其可以使胰島素分泌增加，而胰高血糖素分泌減少，增加外周組織對胰島素的敏感性，增進胰島β細胞的增殖同時抑制其凋亡，并且還可以減緩胃排空、產生飽脹感和食欲下降等，從而降低2型糖尿病患者的血糖。DPP-4抑制劑作為一類新型作用機制的降糖藥物，當前已經被廣泛地應用于治療2 型糖尿病。近年的研究發現，GLP-1可能有其他方面的降糖機制。帕力萬等發現，糖尿病大鼠在應用利拉魯肽后，導致在高脂飲食菌群數量減少的基礎上，菌群的數目再次減少[37]，提示利拉魯肽與腸道菌群存在某些聯系。Hwang,Park YJ等發現，使用抗生素喂養肥胖小鼠后，厚壁菌和擬桿菌的比值降低，肥胖小鼠的胰島素抵抗等現象明顯改善，同時GLP-1的分泌明顯增加，此實驗提示厚壁菌和擬桿菌可能通過介導GLP-1的分泌調控肥胖小鼠的胰島素抵抗[37]。同樣有研究發現，小鼠中GLP-1水平增加時，厚壁菌與擬桿菌的水平降低[38]。另有研究發現，細菌代謝物吲哚可以在短期內調節腸促胰島素內分泌細胞分泌GLP-1[39]。有新的證據表明，GLP-1參與腸道菌群對膳食纖維或不易消化的碳水化合物的發酵從而保持能量平衡和血糖穩態的過程[40]。已知DPP-4抑制劑主要通過抑制GLP-1的降解而發揮降糖作用，因此推測DPP-4抑制劑同樣可以影響腸道菌群的組成及數量而降糖。目前，已有部分學者通過研究發現，有規律地應用沙格列汀治療2型糖尿病患者2周后，腸道菌群的多樣性增加，腸道菌群構成和正常人差異甚微[41]。

5 胃腸手術引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

既往糖尿病的治療主要是內科治療，然而并未能夠有效控制糖尿病及其并發癥，更難以完全恢復其對胰島素的敏感性及胰島B細胞的功能。因此，尋找有效的降糖方案已然成為了熱點，近年的研究表明，胃腸手術可以成為有效的控制血糖的方法[42]。眾所周知，肥胖是一種慢性低水平的炎癥狀態，肥胖的動物和人類中腸道菌群存在某些變化，主要表現為擬桿菌的數量減少，而厚壁菌群的數量增加[43]。減重手術不但能明顯減輕體重，還能恢復胰島 β 細胞功能及對胰島素敏感性、維持血糖穩態、減少糖尿病相關并發癥的發生和病死水平[44]。減重手術治療糖尿病的機制主要涉及熱量限制及吸收不良，從而增加胰島素敏感性等。最新的研究表明，手術治療糖尿病可能與腸道菌群有著某些關系[45]。研究發現，胃腸旁路手術后，Akkermansia的數量增加[46]。De-wang Su等發現2 型糖尿病患者的腸桿菌較健康人增多，雙歧桿菌較正常人減少，胃轉流術后雙歧桿菌增加，腸桿菌減少[47]。Rubino等檢測了胃旁路手術后的糞便標本發現，胃旁路手術后厚壁菌數量較前降低，擬桿菌數量增多[48]。Alice P.Liou等發現，胃旁路術后2周，擬桿菌、疣微菌、大腸桿菌的數量較術前明顯增加[49]。有研究發現，肥胖個體的厚壁菌與擬桿菌的比例增加[50]，而醫學減肥手術后，厚壁菌與擬桿菌的比例降低[51]。另有研究發現，RYGB胃旁路手術后，蛋白菌的數量較前增加[52]。動物模型中發現，RYGB胃旁路手術后，厚壁菌門數目減低而擬桿菌數目較前增加[53]。而在人類中，得到與此相似的結果[54]。研究發現，Laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG)術后，擬桿菌的數量明顯增加，而厚壁菌門的數量較前減少[55]，Sweeney TE得到了相似的結果[56]，均提示胃腸手術后腸道菌群變化與血糖水平關系密切。

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1007-4287(2017)01-0184-04

2015-10-26)

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