糖尿病合并急性腦梗死患者糖化清蛋白水平與抗凝血酶Ⅲ活性的關系研究

馮小萌，紀 蒙，王 廣*

·論著·

糖尿病合并急性腦梗死患者糖化清蛋白水平與抗凝血酶Ⅲ活性的關系研究

馮小萌1，紀 蒙2，王 廣1*

背景 糖尿病患者易伴發(fā)急性腦梗死，且血糖水平與急性腦梗死的發(fā)病率及嚴重程度有關。抗凝血酶Ⅲ是一種生理性抗凝因子，當其活性降低時，發(fā)生血栓性疾病的風險增加。糖化清蛋白反映體內2～3周的血糖水平，在糖尿病致動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。但既往探討糖化清蛋白水平與抗凝血酶Ⅲ活性、急性腦梗死關系的研究較少。目的 比較不同糖化清蛋白水平的糖尿病合并急性腦梗死患者的血漿抗凝血酶Ⅲ活性。方法 選取2014年5—12月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院住院治療的糖尿病合并急性腦梗死患者239例為研究對象，根據(jù)糖化清蛋白水平分為A組(糖化清蛋白<17.0%，88例)和B組(糖化清蛋白≥17.0%，151例)。入院即刻檢測血漿抗凝血酶Ⅲ活性，入院次日檢測空腹血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及糖化清蛋白水平。結果 B組空腹血糖、TG、LDL-C水平均高于A組(P<0.05)。A組血漿抗凝血酶Ⅲ活性高于B組〔(106.6±10.9)% 與(103.8±9.2)%,t=2.017，P=0.045〕。糖尿病合并急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性與空腹血糖、糖化清蛋白水平呈負相關(r=-0.188、-0.165，P<0.05)，與HDL-C水平呈正相關(r=0.200，P<0.05)。多元逐步線性回歸分析顯示，空腹血糖(b=-1.149)和HDL-C(b=7.056)是糖尿病合并急性腦梗死患者抗凝血酶Ⅲ活性的獨立影響因素(P<0.05)。結論 糖化清蛋白水平升高的糖尿病合并急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性降低。

糖尿病；腦梗死；糖化清蛋白;抗凝血酶Ⅲ

馮小萌，紀蒙，王廣.糖尿病合并急性腦梗死患者糖化清蛋白水平與抗凝血酶Ⅲ活性的關系研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(2)：139-143，149.[www.chinagp.net]

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糖尿病患者易伴發(fā)急性腦梗死，且血糖水平與急性腦梗死發(fā)病率及嚴重程度有關[1-2]，凝血與抗凝系統(tǒng)失衡是其重要原因?？鼓涪?antithrombin Ⅲ)是一種生理性抗凝因子,在維持凝血平衡中具有重要作用[3]。抗凝血酶Ⅲ活性下降時，機體處于高凝狀態(tài)，發(fā)生血栓的危險增加。研究顯示，急性腦梗死發(fā)作與抗凝血酶Ⅲ活性降低有關[4-5]，而糖尿病患者存在抗凝血酶Ⅲ活性降低[6]。糖化清蛋白反映體內2～3周的血糖水平，被認為在糖尿病致動脈粥樣硬化進程中發(fā)揮重要作用[7-8]。目前，探討糖化清蛋白對抗凝血酶Ⅲ活性及急性腦梗死影響的研究較少。本研究采用橫斷面調查，比較不同糖化清蛋白水平的糖尿病合并急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性，為糖尿病患者急性腦梗死的預防和治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年5—12月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院住院治療的糖尿病合并急性腦梗死患者239例為研究對象。患者均于發(fā)病24 h內就診，腦梗死診斷符合第4屆全國腦血管病學術會議制定的診斷標準[9]，且均經顱腦CT、MRI檢查證實；糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準[10]。排除標準：(1)心源性或其他原因的腦栓塞；(2)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；(3)甲狀腺功能異?；蛴衅渌麅确置诩膊。?4)肝硬化、腎病綜合征或其他嚴重肝、腎功能不全；(5)近3個月內使用影響糖脂代謝的藥物；(6)嚴重感染、創(chuàng)傷或腫瘤；(7)免疫性疾病；(8)其他系統(tǒng)嚴重疾病。本研究經本院倫理學審查批準。

1.2 方法 患者入院后記錄性別、年齡、吸煙、飲酒史，測量身高、體質量、血壓。入院即刻，采用Sysmex CA-7000全自動血凝分析儀，以發(fā)光底物法檢測血漿抗凝血酶Ⅲ活性。入院次日清晨抽取空腹靜脈血，采用BECKMAN Synchron DXC800全自動分析儀檢測空腹血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白

本研究創(chuàng)新點：

糖化清蛋白反映體內2～3周的血糖水平，在糖尿病致動脈粥樣硬化進程中發(fā)揮重要作用。抗凝血酶Ⅲ是一種生理性抗凝因子,其活性降低與急性腦梗死發(fā)病密切相關。探討糖化清蛋白對糖尿病患者抗凝血酶Ⅲ活性的影響，對研究糖尿病患者急性腦梗死的預防和預后有重要的臨床價值，但相關研究較少。本研究比較不同糖化清蛋白水平的糖尿病合并急性腦梗死患者抗凝血酶Ⅲ活性，為糖尿病患者急性腦梗死的預防和治療提供依據(jù)。

膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及糖化清蛋白水平。

根據(jù)糖化清蛋白水平將患者分為A組(糖化清蛋白<17.0%[11]，88例)、B組(糖化清蛋白≥17.0%，151例)。

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、體質指數(shù)、收縮壓、舒張壓、TC及HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組空腹血糖、TG、LDL-C水平均高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表1)。

2.2 兩組血漿抗凝血酶Ⅲ活性比較A組血漿抗凝血酶Ⅲ活性為(106.6±10.9)%，高于B組的(103.8±9.2)%，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.017，P=0.045)。

2.3 相關性分析 糖尿病合并急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性與空腹血糖、糖化清蛋白水平呈負相關，與HDL-C水平呈正相關(P<0.05,見表2)。

表1 兩組臨床特征比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；a為χ2值

表2 血漿抗凝血酶Ⅲ活性與臨床特征的相關性分析

Table 2 Correlation analysis between the activity of plasma antithrombin Ⅲ and the clinical characteristics

臨床指標r值P值年齡-00240709體質指數(shù)00080902收縮壓-00150818舒張壓00020981空腹血糖-01880004TC00080899TG02300065LDL?C-00670300HDL?C02000002糖化清蛋白-01650011

3 討論

急性腦梗死是由于各種原因引起的腦部血液供應障礙，導致局部腦組織發(fā)生缺血、缺氧及壞死，從而產生相應神經功能障礙的疾病。糖尿病是急性腦梗死發(fā)病最主要的危險因素，也是其獨立的危險因素之一，糖尿病患者腦梗死的發(fā)病率超過6.0%，比相同年齡無糖尿病史人群腦梗死發(fā)病率高2～4倍[12]。糖尿病患者腦梗死病情重，梗死面積大[13]，治療效果差，病死率高，易反復發(fā)作[14]。血糖水平與腦梗死嚴重程度有關，血糖水平越高，腦梗死越嚴重[1]。既往大型臨床試驗證實，強化降糖可以明顯減少糖尿病患者的腦血管并發(fā)癥[2]，但機制尚不完全明確。內皮細胞損傷、凝血與抗凝系統(tǒng)失衡被認為是糖尿病患者腦梗死發(fā)病的重要原因之一。

抗凝血酶Ⅲ是一種含糖10%的單肽鏈α糖蛋白，分子量約為58 kD，由424個氨基酸組成，是凝血過程中所產生的一種多功能絲氨酸蛋白酶抑制劑，為人血漿中主要的生理性凝血酶抑制蛋白[3]，占血漿總抗凝血酶活性的50%～70%?？鼓涪蠊矁r結合并滅活凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制內源性、外源性及共同凝血途徑[15]。大量研究表明，抗凝血酶Ⅲ與凝血/抗凝功能異常及血栓性疾病相關。報道指出，腦卒中、彌散性血管內凝血、術后深靜脈血栓患者的抗凝血酶Ⅲ活性均下降[4]。不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性較穩(wěn)定型心絞痛患者降低[16]。腦梗死患者急性期血漿抗凝血酶Ⅲ活性明顯降低,但在恢復期則基本恢復至參考范圍，目前認為是腦梗死形成過程中凝血功能亢進,繼發(fā)抗凝血酶Ⅲ大量消耗所致[5]。故觀察血漿抗凝血酶Ⅲ活性變化,對腦梗死的病程判斷、估計預后均具有重要價值。糖尿病患者存在血管內皮細胞損傷，導致血小板及凝血因子活化，激活凝血系統(tǒng)，消耗大量抗凝血酶Ⅲ，導致抗凝血酶Ⅲ活性降低[6]，使血液處在高凝狀態(tài)，血小板的黏附、聚集效應增強，易發(fā)生血栓性疾病。既往研究證實，對血糖的控制可明顯降低血栓發(fā)生的風險[17]。所以，觀察糖尿病患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性有助于對糖尿病患者血栓性疾病的早期發(fā)現(xiàn)及預后判斷。

在既往糖尿病合并腦梗死的研究中，多使用點血糖(空腹血糖、餐后2 h血糖、入院即刻血糖)或糖化血紅蛋白作為觀察指標。但點血糖水平受疾病應激因素及入院后治療的影響較大，不能完全反映急性腦梗死發(fā)病前血糖控制情況。糖化血紅蛋白是血紅蛋白與葡萄糖進行非酶位蛋白糖化反應的產物，是反映近2～3個月血糖平均水平的指標，不能及時準確反映短期的血糖變化及輕微的血糖波動,需延后較長一段時間；而血糖在短期內的較大波動，也是心腦血管事件發(fā)作的誘因。高糖狀態(tài)下,葡萄糖與多種蛋白發(fā)生非酶促糖化反應,生成一系列的糖蛋白，除糖化血紅蛋白外，糖化清蛋白也是糖化蛋白的一種,是葡萄糖的醛基和清蛋白的525位賴氨酸殘端結合形成,形成的量與血糖水平有關。糖化清蛋白活性是利用血清糖化的清蛋白與血清總清蛋白的百分比表示,去除了血清清蛋白水平的影響；但因清蛋白的t1/2為17～19 d,因此糖化清蛋白反映的是近2～3周內血糖的水平。糖化清蛋白比糖化血紅蛋白更早更靈敏地發(fā)現(xiàn)血糖的改變。國內一項多中心研究初步確立國人正常糖化清蛋白參考范圍為11%～17%[11]。大量研究證實，糖化清蛋白有多方面的致血管病變的病理作用。糖化清蛋白導致血管壁的氧化應激,干擾膽固醇代謝,影響HDL-C的抗炎作用,抑制膽固醇的逆向轉運[18]，損傷內皮細胞功能,加速血管平滑肌細胞的增殖和遷移。回顧性研究表明，糖化清蛋白與糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度有關[7]，提示糖化清蛋白不但是糖代謝的可靠指標,而且在糖尿病致動脈粥樣硬化的進程中也發(fā)揮重要作用。一項糖尿病患者的橫斷面研究認為，糖化清蛋白,而不是糖化血紅蛋白,與2型糖尿病患者冠心病的發(fā)生及嚴重程度有關,冠心病患者糖化清蛋白水平顯著升高,血清糖化清蛋白水平與冠狀動脈病變支數(shù)相關,糖化清蛋白≥19%是冠心病的獨立危險因素[8]；甚至在非糖尿病患者中,糖化清蛋白與冠心病的冠狀動脈病變支數(shù)仍然有關[19-21]。因此，無論是糖尿病患者或糖耐量正常者,糖化清蛋白均是動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素。

既往關于糖化清蛋白水平與血漿抗凝血酶Ⅲ活性、急性腦梗死發(fā)作關系的研究較少。本研究以糖化清蛋白<17.0%作為血糖控制良好的標準，通過比較不同糖化清蛋白水平的糖尿病合并急性腦梗死患者的血漿抗凝血酶Ⅲ活性，明確血糖控制情況對血漿抗凝血酶Ⅲ活性的影響，探討糖化清蛋白在糖尿病患者急性腦梗死的預防及治療中的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，B組(糖化清蛋白≥17.0%)糖尿病合并急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性低于A組(糖化清蛋白<17.0%)。原因可能為糖尿病合并急性腦梗死患者糖化清蛋白升高，患者近期處于高血糖狀態(tài)，損傷血管內皮，導致抗凝血酶Ⅲ生成障礙[19]；高血糖導致抗凝血酶Ⅲ的糖基化修飾，抗凝血酶Ⅲ活性降低[22]；當內、外源性凝血途徑激活后，凝血酶大量生成，抗凝血酶Ⅲ出現(xiàn)大量消耗。當抗凝血酶Ⅲ活性降低時，抗凝血系統(tǒng)相對抑制，凝血系統(tǒng)相對更占優(yōu)勢，血液處在高凝狀態(tài)，血小板的黏附、聚集效應增強，更易形成血栓[23]。

脂代謝紊亂參與動脈粥樣硬化的形成，導致血栓性疾病的發(fā)生。臨床大規(guī)模的研究顯示，糖尿病患者存在高TG血癥等脂代謝紊亂情況[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，高糖化清蛋白的糖尿病合并急性腦梗死患者不僅空腹血糖水平較低糖化清蛋白者升高，TG、LDL-C水平也較低糖化清蛋白者升高。分析原因可能為：(1)糖代謝異常易引起脂代謝異常，高脂毒性可能導致患者血管病變更為嚴重，凝血/抗凝功能異常加重；(2)血糖控制不佳的糖尿病患者可能是治療依從性較差的患者，未認真采取降糖及降脂治療[25]。這些也可能成為高糖化清蛋白的糖尿病患者發(fā)生腦梗死的原因之一，可進行進一步的研究明確。

本研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并急性腦梗死患者抗凝血酶Ⅲ活性與空腹血糖、糖化清蛋白水平呈負相關，與HDL-C水平呈正相關。盡管有觀點認為，臨床糖尿病患者均有血小板功能及凝血/抗凝功能的異常，這些原因使糖尿病患者血栓形成因素持續(xù)存在，腦梗死易于發(fā)生；在治療中，即使血糖、血脂等因素得到良好控制也不能使血小板功能及凝血/抗凝異常完全恢復至正常狀態(tài)，腦梗死仍易發(fā)生[26]。但本研究提示，控制好糖尿病患者血糖、血脂，降低糖化清蛋白水平，可改善其發(fā)生急性腦梗死時的血漿抗凝血酶Ⅲ活性，改善凝血/抗凝系統(tǒng)功能，可能有利于糖尿病患者急性腦梗死的預防及治療。至于是否可以減輕糖尿病患者急性腦梗死時的臨床癥狀、梗死面積，改善腦梗死預后、提高生活質量，以及延長生命，尚有待進一步研究。

本研究的局限性主要有：首先，研究對象為糖尿病合并急性腦梗死患者，結論可能無法直接推廣到其他人群；其次，樣本量相對較小，不能完全除外混雜因素對研究結果的影響；再次，本研究為橫斷面研究，不能確定研究因素的因果關系，但可能會形成一種有效的假設，為進一步的前瞻性研究提供依據(jù)；最后，本研究多元線性回歸分析并未發(fā)現(xiàn)糖化清蛋白會影響抗凝血酶Ⅲ活性，可能是由于共線性所致，但糖化清蛋白反映2～3周血糖的平均控制水平，與血糖水平高度相關。多元線性回歸分析顯示空腹血糖是抗凝血酶Ⅲ活性的獨立相關因素，可間接證明血糖控制水平，即糖化清蛋白會影響抗凝血酶Ⅲ活性。

綜上所述，糖化清蛋白水平升高的糖尿病合并急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性降低，提示糖尿病患者血糖控制不佳時，凝血/抗凝功能異常加重，血栓形成的風險增大。因此在臨床中，加強血糖控制，降低糖化清蛋白水平，可改善凝血/抗凝功能異常，對預防或阻止急性腦梗死的發(fā)生具有重大意義。

作者貢獻：馮小萌進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理，撰寫論文；紀蒙進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理；王廣進行文章的構思與設計，文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Relationship between Levels of Glycated Albumin and Activity of Antithrombin Ⅲ in Diabetic Patients Combined with Acute Cerebral Infarction

FENGXiao-meng1,JIMeng2,WANGGuang1*

1.DepartmentofEndocrinology,BeijingChao-yangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China2.DepartmentofNeurology,BeijingChao-yangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

*Correspondingauthor：WANGGuang,Professor;E-mail：drwg6688@126.com

Background Many diabetic patients suffer from acute cerebral infarction,and the levels of blood glucose are related to the morbidity and severity of acute cerebral infarction.Antithrombin Ⅲ is a physiological anticoagulant factor,which contributes to the increased risk of thrombotic diseases when its activity reduces.Glycated albumin,reflecting the 2 to 3 weeks inside level of blood glucose,plays a key role in diabetes-related atherosclerosis.However,there have been few studies on the relationship between glycated albumin levels and antithrombin Ⅲ or cerebral infarction.Objective To compare the activity of antithrombin Ⅲ of diabetic patients combined with acute cerebral infarction under different glycated albumin levels.Methods Two hundred and thirty-nine diabetic patients combined with acute cerebral infarction who were hospitalized in Beijing Chao-yang Hospital，Capital Medical University from May to December in 2014 were chosen as research objects.According to the glycated albumin levels of subjects,they were divided into group A(glycated albumin<17.0%,88 cases),and group B(glycated albumin≥17.0%,151 cases).The activity of plasma antithrombin Ⅲ was measured immediately after admission,and the levels of fasting blood glucose,total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and glycated albumin were measured on the day after admission.Results The levels of fasting blood glucose,TG and LDL-C in group B were significantly higher than those in group A(P<0.05).The activity of antithrombin Ⅲ in group B〔(103.8±9.2)%〕 was significantly lower than that in group A〔(106.6±10.9)%，t=2.017,P=0.045〕.The activity of antithrombin Ⅲ was negatively associated with levels of fasting blood glucose and glycated albumin(r=-0.188,-0.165，P<0.05),and positively related to HDL-C(r=0.200,P<0.05).Multiple linear regression analysis showed that fasting plasma glucose(b=-1.149) and HDL-C(b=7.056) were independent predictors of the activity of antithrombin Ⅲ in diabetic patients combined with acute cerebral infarction(P<0.05).Conclusion The increased glycated albumin level of diabetic patients combined with acute cerebral infarction have a lower activity of plasma antithrombin Ⅲ.

Diabetes mellitus;Brain infarction;Glycated albumin;Antithrombin Ⅲ

R 587.1 R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.004

2016-08-10；

2016-12-14)

1.100020北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院內分泌科

2.100020北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院神經內科

*通信作者：王廣，教授；E-mail：drwg6666@126.com