促腎上腺皮質激素非依賴性雙側腎上腺大結節樣增生3例并文獻復習

張濤 鄭麗麗 李沖 王志芳 張麗俠

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科 河南 鄭州 450052)

·案例報道·

促腎上腺皮質激素非依賴性雙側腎上腺大結節樣增生3例并文獻復習

張濤 鄭麗麗 李沖 王志芳 張麗俠

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科 河南 鄭州 450052)

目的 探討促腎上腺皮質激素非依賴性雙側腎上腺大結節樣增生(AIMAH)的臨床特點。方法 回顧性分析3例AIMAH患者的臨床及實驗室資料，結合相關文獻進行討論。結果 1例患者具有典型的庫欣綜合征(CS)臨床表現及生化異常，小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)及大劑量地塞米松抑制試驗(HDDST)均不被抑制。2例患者血、尿皮質醇正常或輕度升高，LDDST不被抑制，無典型CS表現，僅存在高血壓、糖尿病等非特異性癥狀。3例患者影像學均表現為雙側腎上腺大結節樣增生改變。結論 AIMAH是庫欣綜合征中病因獨特臨床亞型，有其獨特的臨床特點及病理改變，部分患者表現為亞臨床庫欣綜合征。

庫欣綜合征；促腎上腺皮質激素；腎上腺大結節樣增生

促腎上腺皮質激素(ACTH)非依賴性腎上腺皮質大結節樣增生(AIMAH)是一種罕見的腎上腺皮質增生性疾病，在庫欣綜合征(CS)形成病因里所占比例<1%。近年來隨著影像診斷技術的進步，AIMAH檢出率不斷提高。隨著皮質醇分泌水平的變化，AIMAH可出現不同的臨床癥狀，表現為亞臨床AIMAH、臨床AIMAH，治療方法各不相同。本文對2003年至2015年收治的3例AIMAH患者的臨床資料進行分析，探討該病的臨床特點。

1 病例介紹

病例1 男，39歲。因“高血壓6 a，體檢發現腎上腺占位1周”于2014年8月11日入院。患者于2008年10月出現陣發性頭痛、頭暈，測血壓200/110 mm Hg，給予拜新同60 mg/d、倍他樂克50 mg/d、鹽酸特拉唑嗪2 mg/d治療，血壓控制差，血壓波動在(140～160)/(86～110) mm Hg。糖尿病病史1 a，皮下注射胰島素治療，血糖控制可。1周前體檢CT示雙側腎上腺體積增大，多發占位。體格檢查：血壓160/110 mm Hg，呈向心性肥胖，滿月臉，水牛背，多血質，皮膚菲薄，頸后部脂肪墊增厚，面部毳毛增多，腋下、下腹部、大腿內側可見暗紅色梭形皮紋，心肺腹檢查未見異常。血漿ACTH 8∶00為4.1 pg/ml(正常范圍7.2～63.3 pg/ml)，16∶00為3.6 pg/ml(正常范圍4～32 pg/ml)；血漿皮質醇(F)8∶00為753 ng/ml(正常范圍171～536 ng/ml)，16∶00為612 ng/ml(正常范圍64～327 ng/ml)；尿游離皮質醇(UFC)778 nmol/24 h(正常范圍73～372 nmol/24 h)。LDDST及HDDST均不被抑制。CT示雙側腎上腺明顯增大，多個結節融合成團，增強后呈輕度強化(圖1)。垂體MRI未見異常。骨密度示腰椎部重度骨質疏松。異常受體表達興奮試驗顯示，GnRH試驗中血F較基線升高26.5%，呈部分陽性。而體位試驗、標準餐試驗、垂體后葉素試驗、西沙比利試驗血F均無明顯升高。2014年9月10日行右側腎上腺全切術，術中見右腎上腺8 cm×5 cm×3 cm，呈灰黃色彌漫性結節樣改變，質中。病理檢查切片行HE染色，光鏡下見整個腎上腺皮質被大小不等的增生結節充滿，結節主要由亮細胞組成，結節間正常皮質結構和髓質消失。術后未行激素替代治療，癥狀部分緩解。2015年7月復查測血壓150/100 mm Hg，血漿ACTH 8∶00為4.6 pg/ml，16∶00為3.6 pg/ml；血漿F 8∶00為501 ng/ml，16∶00為352 ng/ml；UFC 546 nmol/24 h。再次行LDDST及HDDST均不被抑制。2015年7月23日行左側腎上腺部分切除術，術中見被切部分腎上腺呈多結節樣，質軟。病理改變同前。術后口服強的松5 mg/d至今，CS表現消失。2015年12月復查測血壓130/90 mm Hg，血漿ACTH 8∶00為4.9 pg/ml，16∶00為3.9 pg/ml；血漿F 8∶00為201 ng/ml，16∶00為131 ng/ml。

注：A：水平位；B：冠狀位。箭頭所示，雙側腎上腺失去正常形態，由多個大小不等的，低密度結節組成，結節強化不明顯。

圖1 AIMAH患者腎上腺CT表現

病例2 女，60歲。因“高血壓20 a，發作性升高2個月”于2003年7月20日入院。患者于1983年8月出現頭暈、頭痛，測血壓180/100 mm Hg，給予復方降壓片6片/d治療，血壓控制差，頭痛、頭暈時有發作。入院前2個月出現發作性血壓升高，發作時血壓達200/98 mm Hg，伴頭暈、頭痛、四肢乏力，當地醫院CT考慮雙側腎上腺良性占位。既往糖尿病20 a，未規律用藥。體格檢查：血壓160/96 mm Hg，無多血質、滿月臉、水牛背、向心性肥胖。血漿ACTH 8∶00為11.2 pg/ml，16∶00為7.6 pg/ml；血F 8∶00為480 ng/ml，16∶00為270 ng/ml；UFC 258 nmol/24 h。LDDST不被抑制，HDDST被抑制。CT示雙側腎上腺不規則明顯增大結節樣腫塊影，增強后均勻強化。MRI示垂體無異常。體位試驗中血漿皮質醇較基線升高54%。而進食標準餐和GnRH試驗西沙比利試驗血漿皮質醇均無明顯升高。因體位試驗陽性，給予倍他樂克50 mg/d、硝苯地平緩釋片10 mg/d。4個月后測血壓145/90 mm Hg，患者要求手術。術中見右腎上腺6 cm×4 cm×3 cm，表面布滿0.5～3.0 cm結節。病理檢查見右腎上腺皮質呈大結節樣增生，結節由呈條索狀排列的亮細胞及巢狀分布的致密細胞組成，結節間皮質呈非壓迫性萎縮，髓質未見增生。術后段期口服強的松，血壓降至130/80 mm Hg。術后10 a無Nelson征出現。

病例3 男，53歲。因“腎上腺占位1 d”于2015年1月21日入院。患者于2005年3月出現頭暈、頭痛，測血壓156/110 mm Hg，給予卡托普利75 mg/d或心痛定30 mg/d，共10 a，血壓波動在130～150/70～90 mm Hg。糖尿病病史11 a，口服降糖藥物治療，血糖控制可。1 d前體檢CT示：雙側腎上腺占位。體格檢查：血壓140/96 mm Hg，無滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋，心肺腹檢查無異常。血漿ACTH 8∶00 為15.22 ng/ml，16∶00為131 ng/ml；血漿F 8∶00為726 ng/ml，16∶00為301.1 ng/ml；UFC 407 nmol/24 h。LDDST不被抑制，HDDST被抑制。CT示：雙側腎上腺多發結節，考慮腺瘤，增強后呈輕中度強化。垂體MRI未見異常。GnRH試驗、垂體后葉素試驗中血F較基線分別升高69.9%、26.8%，呈陽性。而體位試驗、標準餐試驗、西沙比利試驗、HCG及HMG試驗血漿F均無明顯升高。2015年11月29日行左側腎上腺部分切除術，術中見被切部分腎上腺呈金黃色多結節樣，質中。病理改變同前。術后短期口服強的松，血壓降至130/88 mm Hg。

2 討論

2.1 發病機制 AIMAH最早由Kirschner等于1964年報道，當時認為是由F依賴ACTH刺激分泌增加使雙側腎上腺呈結節樣增生，最后逐漸發展為自主分泌過度，而抑制垂體ACTH分泌。但目前多數學者認為其發生機制，不是由ACTH依賴性到ACTH非依賴性，且目前已證實AIMAH可由非ACTH引起，已發現精氨加壓素、胃抑肽、兒茶酚胺、黃體生成素、5-羥色胺等在腎上腺異常表達可導致AIMAH[1-2]。AIMAH絕大多數為散發病例，Vezzosi等[3]分析數篇有關家系的報道后認為該病呈常染色體顯性遺傳。本病多數患者臨床表現相對不充分，可能與患者腎上腺皮質細胞生成皮質類固醇的酶活性較低，生成皮質醇量相對較少有關[4]。

2.2 臨床表現 AIMAH是CS的一種單獨的臨床亞型，比較少見。大多數的AIMAH有較典型的皮質醇增多癥表現，如本組例1有典型的CS臨床表現：滿月臉、水牛背、向心性肥胖，且血漿F和UFC均明顯升高，LDDST及HDDST均不被抑制，術后病理證實為AIMAH。但有些僅以高血壓、糖尿病為主要癥狀，經影像學檢查發現雙側腎上腺結節樣增生，進而生化及病理學檢查證實為AIMAH。如本組2例以高血壓表現為主，臨床有CS的不典型臨床表現，雖血漿F正常，UFC正常，但LDDST不被抑制，術后病理檢查證實為AIMAH。本組例3無CS表現，血漿F、UFC輕度升高，LDSST不被抑制，術后病理證實為AIMAH。此兩例均診斷為亞臨床AIMAH。近年臨床表現及皮質醇異常不明顯的亞臨床AIMAH報道逐漸增多，有報道[4]1例亞臨床AIMAH患者腎上腺大結節樣病變時無CS臨床表現，血漿F正常，但ACTH明顯降低，隨訪7 a后才出現CS表現，說明有的AIMAH進展緩慢。有研究表明[5]，AIMAH導致皮質醇合成增加是由于腎上腺細胞數量增多，而非每個細胞合成能力增加所致，腎上腺細胞內類固醇合成酶表達減少和前體物質水平增加也說明腎上腺細胞合成激素能力不足，因此部分患者僅表現為亞臨床CS。綜合文獻報道，AIMAH特點如下：①大多數有CS表現，也有部分僅有高血壓、糖尿病等非特異性表現。②血F升高，ACTH水平低下或正常，LDDST和(或)午夜1 mg地塞米松試驗不被抑制，皮質醇增多不依賴ACTH調節[6-7]。③沒有PPNAD的臨床病理學特點。④影像學檢查發現雙側腎上腺結節，可為1個或多個，直徑大于0.4 cm。⑤病理特點為腎上腺存在單個或多個結節，光鏡下增生的結節由大透明細胞和小致密細胞組成，胞核呈圓形或卵圓形，胞核可見分葉，輪廓不清，無有絲分裂。結節間皮質萎縮。⑥雙側腎上腺切除后無Nelson綜合征發生。

2.3 鑒別診斷 ①庫欣病、異位ACTH綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)。CAH自幼發病，通過皮質醇治療可使增生的腎上腺消退。庫欣病和異位ACTH綜合征是由于長期ACTH過量分泌導致雙側腎上腺彌漫性增生，少數患者甚至出現1個或幾個大結節，但血漿ACTH水平常升高，手術糾正ACTH的異常分泌后腎上腺形態隨之恢復正常，表明該病腎上腺增生是依賴ACTH的，與AIMAH截然不同。②原發性色素結節性腎上腺皮質增生(PPNAD)。PPNAD是一種罕見的不依賴ACTH的雙側腎上腺增生病變，發病年齡早，癥狀輕，常有Carney綜合征表現。但PPNAD者腎上腺體積小，其腎上腺多發結節直徑一般<6 mm，胞漿有脂褐色沉著，因此易與AIMAH區別[8-9]。③分泌F的腎上腺皮質腺瘤，二者同屬ACTH非依賴性CS，但腎上腺皮質腺瘤多為單側病變，極少雙側病變，腺瘤常有明確的包膜及腫瘤的病理特點，結合病理，易于鑒別。

2.4 治療 既往認為AIMAH最有效的治療為雙側腎上腺切除術，但術后需應用糖皮質激素終身替代治療。因此研究AIMAH治療的新方法便十分重要。張波等[9]認為，單側腎上腺切除可改善大多數患者的CS表現，避免皮質功能低下。如本組例3采用單側腎上腺切除術，術后高血壓和糖尿病癥狀均明顯改善，術后無皮質功能低下發生。有學者采用β受體阻滯劑聯合單側腎上腺切除治療AIMAH，也取得較好的療效[10]。本組例2亦采用β受體阻滯劑聯合單側腎上腺切除治療，血壓控制較前明顯好轉。臨床研究顯示，采用單側腎上腺全切+對側次全切可有效緩解癥狀，且術后長期應用糖皮質激素替代治療的概率小[11]。本組例1采用單側腎上腺全切+對側次全切，術后患者CS癥狀消失，血壓、血糖明顯改善，術后口服小劑量糖皮質激素，皮質醇降至正常。對不能耐受手術者，可試行甲吡酮藥物治療[4]。

綜上，AIMAH為CS的獨立少見類型，以高血壓、糖尿病等非特異性癥狀就診患者可行腎上腺影像學及實驗室檢查，以明確有無AIMAH。隨著對AIMAH發病機制的了解，藥物治療AIMAH將成為可能，有待于更多的臨床觀察研究。

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鄭麗麗，E-mail：zhengli63162@126.com。

R 586.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.02.024

2016-03-22)