靜脈抗氧化劑治療對中度重癥和重癥急性胰腺炎患者預后影響的Meta分析

孫文武 王金龍 孫欽龍 毛恩強

·論著·

靜脈抗氧化劑治療對中度重癥和重癥急性胰腺炎患者預后影響的Meta分析

孫文武 王金龍 孫欽龍 毛恩強

目的 評價靜脈抗氧化劑治療中度重癥急性胰腺炎 (MSAP) 和重癥急性胰腺炎 (SAP) 的療效。方法 采用計算機和手工方法檢索PubMed、EMbase、Cochrane Database和CNKI數據庫，檢索時間截至2016年3月18日。收集靜脈抗氧化物治療MSAP和SAP的臨床隨機對照研究。納入數據為胰腺炎相關病死率及住院天數。采用Cochrane系統評價法評價納入文獻的質量。結果 最終納入15項研究，共620名患者，其中5篇文獻提供了詳細的隨機分配方案，1篇文獻隨機分配方案存在高度偏倚。在結局指標的評估是否采用盲法、結果數據報告是否完整、研究結果報告是否存在選擇性方面，3篇文獻存在不詳及高度偏倚。未發現其他偏倚。分析結果顯示，與對照組比較，靜脈抗氧化劑治療MSAP和SAP不影響患者的病死率(12.1%比9.7%，RD=-0.02， 95%CI-0.08～-0.03，P=0.44；RR=0.83， 95%CI0.51～1.34，P=0.44)，但可顯著縮短患者的住院天數(MD=-2.02，95%CI-4.00～-0.05，P=0.04)。結論 靜脈抗氧化劑治療可以顯著縮短MSAP和SAP患者的住院天數。

胰腺炎，急性壞死性； 抗氧化劑； 輸注，靜脈內； 預后； Meta分析

急性胰腺炎(AP)是一種炎癥遞質介導的炎性紊亂疾病，它起始于局部炎癥導致的腺泡細胞損傷，進而引發全身炎癥反應綜合征(SIRS)甚至導致多臟器功能衰竭(MODS)[1]。在這個過程中，炎癥遞質刺激產生氧化應激反應，生成活性氧自由基(reactive oxide species, ROS)。如果生成的ROS超過了組織器官的抗氧化能力，就會不可避免地損傷脂質、蛋白質以及DNA[2]。多個研究表明，體內抗氧化物質缺乏在AP的發生和發展中起重要作用[3-4]。因此有人提出額外補充抗氧化劑是否可以改善AP患者預后的假說。有實驗研究證明[5-6]，補充抗氧化劑維生素C可以減輕AP的胰腺損傷，褪黑素治療可以促進大鼠胰腺組織的再生。然而在臨床研究中并沒有觀察到抗氧化劑治療AP的療效[7-8]。由于這些研究的樣本量較小，抗氧化劑給予的路徑不同，本研究對相關文獻進行Meta分析，以客觀評估靜脈應用抗氧化劑治療中度重癥急性胰腺炎(MSAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)的效果。

資料與方法

一、檢索策略與選擇標準

遵循文獻[9]的推薦標準，以“抗氧化劑”“胰腺炎”為主題詞檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)；以“antioxidant”、“pancreatitis”、“pancreatic inflammation”為主題詞檢索Cochrane Database、PubMed以及EMbase。同時手工檢索相關期刊、會議論文集及盡可能多的參考文獻。截至日期為2016年3月18日。所有納入研究均為隨機對照研究，所有患者的MSAP及SAP的診斷皆符合2012亞特蘭大胰腺炎診斷指南[10]的標準。排除標準：(1)非人類研究；(2)患者年齡<18周歲；(3)慢性胰腺炎患者；(4)非隨機對照研究；(5)抗氧化劑非經靜脈途徑給藥。

二、資料提取

通過EndNote X5文獻管理軟件去重復文獻后，由2名研究者按照納入和排除標準瀏覽題目和摘要，對可能符合標準的文獻獲取全文，并通過閱讀全文進一步篩選。按照預先設計的資料提取表格對納入文獻進行數據提取。2名研究者交叉核對，若出現分歧經第三方討論解決。提取的資料包括：(1)文獻第一作者及發表時間；(2)抗氧化劑類型；(3)給藥天數；(4)患者平均年齡與性別；(5)胰腺炎嚴重程度；(6)治療組及對照組例數； (7)胰腺炎相關病死率與住院天數；(8)死亡原因。

三、質量評估

采用The Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias中的評價標準[11]對所納入文獻的方法學質量進行評價，共分為以下6個方面：(1)隨機分配方法是否正確；(2)是否有分配隱藏方案；(3)研究對象是否采用盲法；(4)結局指標的評估是否采用盲法；(5)結果數據是否完整；(6)研究結果是否存在選擇性；(7)其他偏倚來源。由2名研究者按照以上條目對每篇文獻進行評價，分為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不詳”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)3個等級，若出現分歧經由第三方協商解決。

四、統計學處理

結 果

一、檢索結果

檢索到中文及英文文獻4 531篇，其中Cochrane Datebase 51篇，EMbase 1 181篇，PubMed 1 710篇以及CNKI 1 589篇。通過去重復文獻、摘要篩選，初步納入29篇文獻。仔細閱讀全文，排除3篇包含慢性胰腺炎，3篇非靜脈輸入抗氧化劑，4篇未設置合適對照組，3篇未提供病死率和住院天數以及1篇未能獲取全文的文獻，最終納入15篇文獻[16-30]，其中6篇中文文獻、9篇英文文獻，共620名患者。對這15篇文獻進行參考文獻追蹤均未發現可用文獻。2012年之前發表文獻所診斷的SAP，均分別符合2012亞特蘭大胰腺炎分類指南中的MSAP、SAP診斷標準[31]。

二、納入研究一般特征

納入的15篇文獻中，1篇為橫斷面研究[32]，1篇為三臂RCT研究[33]。根據Cochrane handbook[12]，橫斷面研究中第1階段的數據被納入分析，三臂RCT研究中與本次Meta分析相關的兩組數據被納入。在蔡篤雄等[25]和Sharer等[30]的研究中，只有SAP組的數據被納入。各研究在年齡和性別方面無明顯差異，納入的大部分患者為SAP(表1)。

三、質量評估

15篇文獻中僅5篇文獻提供了詳細的隨機分配方案[17,19,22-23,29]。1篇文獻采用APACHEⅡ評分將AP分類，所以隨機分配方案及分配隱藏方案評估為高度偏倚。在結局指標評估是否采用盲法、結果數據是否完整、研究結果是否存在選擇性方面，3篇文獻存在不詳以及高度偏倚。未發現其他偏倚。

四、統計分析結果

1．病死率：抗氧化劑治療組、對照組患者病死率分別為9.7%、12.1%，抗氧化劑治療組較對照組低，但差異無統計學意義[RD(95%CI)為-0.02(-0.08，-0.03)，P=0.44] ；RR(95%CI)為0.83(0.51，1.34)，P=0.44]。各研究間不存在異質性(RD值的χ2=17.13，df=11，P=0.1，I2=36%；RR值的χ2=12.26，df=10，P=0.27，I2=18%，圖1、2)。

2．住院天數：12篇文獻提供患者的住院天數，共489例。抗氧化劑治療組患者住院天數較對照組顯著縮短，差異有統計學意義[MD(95%CI)為-2.02(-4.00，-0.05)，P=0.04]。但文獻間存在高度異質性(χ2=58.6，df=11，P< 0.0001，I2=81%)，故采用隨機效應模型(圖3)。

3．發表偏倚：病死率和住院天數均無明顯發表偏倚(圖4、圖5)。

表1 納入文獻的基本情況

注：LOS：住院時長

圖1 靜脈應用抗氧化劑對MSAP和SAP病死率影響的Meta分析森林圖

圖2 靜脈應用抗氧化劑對病死率效果的分析(RR)

圖3 靜脈應用抗氧化劑對MSAP和SAP患者住院天數影響的Meta分析森林圖

圖4 病死率發表偏倚漏斗圖 圖5 住院天數發表偏倚漏斗圖

討 論

Wisner等[32]在雨蛙素誘導AP模型中發現，過氧化物與自由基在AP發病中起重要作用。大量的NO可與周圍的超氧根(O2-)迅速反應，生成過氧亞硝基陰離子(ONOO-)。ONOO-可氧化蛋白質巰基，硝基化蛋白質的酪氨酸殘基，使得許多重要的蛋白質或酶失活，影響細胞代謝、呼吸鏈酶、線粒體結構，并使DNA鏈斷裂，啟動脂質過氧化，導致組織和細胞損傷[33]。而脂質過氧化可破壞細胞膜穩定性，使得胰腺細胞破壞，激活多種胰酶，進一步造成胰腺組織損傷。

目前在臨床中常用的抗氧化劑有維生素C、維生素E、褪黑激素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷氨酰胺、谷胱甘肽以及微量元素硒。不同的抗氧化劑參與體內清除ROS的不同環節，并且這些抗氧化劑之間也互為前體，或者互為對方的輔助因子[34]。如維生素C與維生素E可以直接與自由基相結合，穩定細胞膜，清除自由基；褪黑激素通過抑制炎癥遞質的釋放，減少下游自由基產物的生成；NAC可以作為谷胱甘肽的前體，促進谷胱甘肽的生成；硒則可以作為谷胱甘肽過氧化物酶的輔助因子，間接清除自由基等。由于自身的藥理作用，以及胰腺炎病程中存在的腸道黏膜受損，大部分的抗氧化劑要想達到合適的清除自由基的效果，只能通過靜脈輸入的途徑[35-36]。通過靜脈途徑，體內抗氧化劑的濃度可以達到經口途徑的幾倍以致幾十倍。但靜脈輸入抗氧化劑帶來的另一項弊端是體內抗氧化劑的濃度過大，會對機體本身存在的氧化-抗氧化的平衡帶來不可預知的作用效果，所以目前并沒有確切的研究數據能夠表明靜脈輸入抗氧化劑是否會對AP患者的預后產生影響。Jeurnink等[37]的Meta分析結果顯示，靜脈應用抗氧化劑治療并不能降低AP患者的病死率和減少住院天數。然而，該研究對象包含輕癥急性胰腺炎(MAP)患者，這會對結果造成影響。MAP只會導致局部的胰腺水腫及滲出，并不會釋放大量的ROS造成SIRS。此外，該Meta分析中只有8篇文獻，共334例MSAP和SAP患者的抗氧化劑是從靜脈途徑輸入，與本研究的620名患者相差較大。

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(本文編輯：冀凱宏)

Meta analysis on intravenous antioxidants therapy in the treatment of moderately severe and severe acute pancreatitis

SunWenwu,WangJinlong,Sunqinlong,MaoEnqiang.

DepartmentofEmergencyIntensiveCareUnit,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

MaoEnqiang,Email:maoeq@yeah.net

Objective To investigate the efficacy of intravenous antioxidants therapy in treating moderately severe acute pancreatitis (MSAP) and severe acute pancreatitis (SAP). Methods Pubmed, Embase, Cochrane library and CNKI databases for all randomized control trials published before March 18st, 2016 manually was searched by computer. Data on AP associated mortality and length of stay (LOS) were collected. The quality of the trials included was assessed by the Cochrane systematic review method. Results Fifteen trials with data of 620 patients were eligible for final inclusion. Among the 15 trials, detailed randomization for grouping was clearly described in 5 studies and obvious bias was observed in 1 study. Three studies had obvious biases considering whether outcome assessment was blinded, outcome data was incomplete and outcome report was selective. No other apparent bias was found. Statistical analysis showed that compared with control group, intravenous antioxidants administration did not significantly reduce mortality (12.1vs9.7,RD=-0.02, 95%CI-0.08～-0.03,P=0.44;RR=0.83. 95%CI0.51～1.34,P=0.44), but could shorten LOS (MD=-2.02; 95%CI-4.00～-0.05;P=0.04). Conclusions Intravenous antioxidants could greatly shorten LOS of patients with MSAP and SAP.

Pancreatitis, acute necrotizing; Antioxidants; Infusions, intravenous; Prognosis; Meta-analysis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.01.007

200025 上海，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院急診重癥監護

毛恩強，Email：maoeq@yeah.net

2016-07-01)