胰十二指腸切除術中應用胰管支撐管內外引流的Meta分析

余安 黃強 劉臣海 林先盛 謝放 朱成林

胰十二指腸切除術中應用胰管支撐管內外引流的Meta分析

余安 黃強 劉臣海 林先盛 謝放 朱成林

胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)是壺腹部周圍腫瘤和某些良性疾病治療的標準術式[1]。自1935年Whipple首次實施PD以來，手術的安全性有較大的提高，圍手術期的死亡率已控制在5%以下，然而其術后并發癥發生率仍維持在30%～40%，其中胰瘺作為主要的手術并發癥之一，是導致PD術后患者死亡的主要原因。大樣本回顧性病例研究報道，PD術后胰瘺發生率為9.2%～26.7%，而胰瘺的致死率高達20%～50%[2-3]。近年來，胰管支撐管的不同引流方式在降低PD術后并發癥發生率中的作用成為國內外學者研究的熱點和焦點[4]。為此，本研究Meta分析近年來的有關研究結果，探討降低PD術后并發癥發生率中優選胰管支撐管的引流方式。

一、資料與方法

1．檢索策略：通過計算機檢索Cochrane library、PubMed、EMbase、中國生物醫學數據庫、中國知網、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫，并結合文獻追溯的方法，收集2006年1月31日至2016年1月31日間發表的關于PD術后臨床療效的前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)或非隨機對照試驗(non-randomized controlled trial，NRCT)的文獻。英文檢索主題詞為“Whipple”、“pancreatico-duodenectomy”、“pancreatic resection”、“pancreatic fistula”、“leakage”、“POPF”、“stent”、“stents”、“stenting”、“drainage”；中文檢索關鍵詞為“胰十二指腸切除術”、“Whipple手術”、“支撐管”、“引流”。

2．納入及排除標準。納入標準：(1)在2006年1月31日至2016年1月31日以論文形式發表的、并提供原始數據的有關PD術后內外引流臨床療效的中英文文獻，各研究收集的患者的基本情況具有可比性。(2)優先納入RCTs和臨床對照試驗(observational clinical study，OCS)，無論是否采用盲法或分配隱藏。同時選擇性納入相匹配的回顧性病例對照研究。(3)研究對象均為行PD者，不考慮病因差異。(4)研究必須是比較術中放置內引流和外引流胰管支撐管，且每組病例數超過20例。(5)有相關術后評價指標，如術后發生率、術后并發癥發生率、病死率、術后胰瘺、胃排空障礙發生率以及術后出血等。排除標準：(1)行PD術，但僅為胰管支撐管內引流或外引流與非引流者的比較。(2)觀察指標不符合納入標準的研究，如綜述、個案報道等。(3)原始數據不完整的文獻。(4)重復發表的文獻。

3．文獻評價及數據提取：由兩位評價者根據納入標準獨立篩選文獻(PRISMA標準)[5]；如果存在爭議，需要第3位獨立的評價者進行評價。納入研究的方法學質量評估參考Cochrane handbook 5.1偏倚風險評價工具[6]，主要從研究序列產生、納入病例的分配隱藏、施盲情況、選擇性結局報告及其他偏倚風險等方面評價文獻偏倚風險。提取的數據包括研究者、發表時間、例數、患者平均年齡、性別、干預措施及其結果等，將不同內外引流方式對PD術后并發癥的影響做過獨立的對比研究。

4．統計學處理：采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3.5軟件進行Meta分析。顯著性水平設定為P=0.05。I2評估異質性大小：I2<25%提示有輕度異質性，I2在25%～75%之間提示中度異質性，I2>75%提示明顯異質性。若存在異質性則進行亞組分析或者敏感性分析。異質性檢驗P>0.10時表示各文獻間無明顯異質性，則采用固定效應模型(fixed effects model)，否則采用隨機效應模型(random effects model)。二項分類資料計算優勢比(odds ratio，OR)為合并統計量，連續變量資料計算加權均數差(weighted mean difference，WMD)為合并統計量。統計結果以95%可信區間(confidence interval，CI)表示，分析結果以森林圖表示。另外根據RCT和OCS不同的研究設計，對主要評價指標“胰瘺”進行亞組分析。

二、結果

1．納入文獻特征：共檢出8篇符合納入標準的文獻。其中王剛等的2篇文獻來源于同一單位，考慮到RCT的結果可靠性更高，舍棄最近發表的樣本量更大的回顧性研究，最終納入7篇[7-13]，其中4篇為前瞻性RCT文獻，3篇為OCS文獻。納入病例共993例，其中行外引流術470例，行內引流術523例(表1)。所有文獻收集的患者的基本情況具有可比性。

2．文獻的質量評價及偏倚風險評估：參考Cochrane handbook 5.1偏倚風險評價工具對納入的4篇RCT研究進行偏倚風險評價，其中3項研究[7,9-10]均提及隨機產生的方法，其余未進行詳細描述。所有研究均未報道盲法及分配方案隱藏情況。1篇報道指標相對較少，可能會有選擇性報道及報告不完整。就每一個而言，4項研究均為低偏倚風險。

3．術后胰瘺發生率：Ito等[11]僅報道了“軟胰腺”患者胰瘺的發生率，其余6篇文獻[7-10,12-13]均比較了胰管支撐管內、外引流的胰瘺發生率的差異，共427例采用外引流，486例采用內引流。固定效應模型分析(I2=36%，P=0.17)結果顯示外引流組術后胰瘺總發生率為17.33%(74/427)，內引流組為22.22%(108/486)，兩組間的差異有統計學意義(OR=0.70，95%CI0.51～0.98，P=0.04)(圖1)。但I2=36%提示各文獻間存在中度異質性，故進一步對數據進行亞組分析。隨機對照試驗間無異質性(I2=0，P=0.51)，故采用固定效應模型進行分析，結果顯示外引流組術后胰瘺發生率顯著低于內引流組，差異具有統計學意義(16.61%比26.77%，OR=0.54，95%CI0.36～0.82，P=0.004)(圖1)。進一步Meta分析結果表明胰管放置支撐管內外引流組在術后B、C級胰瘺發生率以及軟胰腺和胰管直徑<3 mm的患者術后胰瘺發生率等方面的差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表1 納入文獻的基本情況

注：PPPD：保留幽門的胰十二指腸切除術；-：未提供數據

術后胰瘺發生率的漏斗圖分析結果顯示，漏斗圖對稱性較好，表明發表偏倚對Meta分析結果影響較小(圖2)。

4．PD術后其他并發癥發生率：外引流組術后胃排空延遲(delayed gastric emptying，DGE)和術后出血的發生率均低于內引流組(9.30%比15.46%，6.83%比13.35%)，差異具有統計學意義(P值均<0.05)。內引流組和外引流組術后并發癥總發生率、病死率的差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

圖1 6篇納入文獻中外引流組與內引流組PD術后胰瘺發生率比較的森林圖

臨床指標(例)文獻外引流組內引流組異質性檢驗I2(%)P值OR(95%Cl)P值B、C級胰瘺[7][8][9]182180410.180.44(0.20～0.97)0.04軟胰腺者胰瘺[7][9][10]10911400.830.33(0.18～0.58)0.0002胰管<3mm者胰瘺[9][10]708200.600.42(0.20～0.87)0.02胃排空延遲[7-9][12][13]344388310.220.57(0.36～0.90)0.02術后出血[7][8][11][12]32236700.630.56(0.33～0.96)0.04術后并發癥[7][9][10]249248760.380.70(0.32～1.54)0.84病死率[7][9][10]24924800.640.86(0.30～2.49)0.78

討論 PD是治療胰頭及壺腹部周圍良惡性腫瘤的常規術式，作為腹部外科的最復雜的手術，雖然近年來隨著技術的不斷改進和術后管理水平的提高，PD的安全性已經得到了廣泛認可，然而由于其復雜的手術操作過程所導致的術后并發癥發生率仍然較高，其中術后胰瘺是引起腹腔感染、腹腔大出血等嚴重并發癥的主要原因[9]。胰管支撐管用于預防PD術后并發癥的發生，其機制在于通過將帶有側孔的支撐管插入胰管內以預防胰腸吻合口狹窄，使胰液引流通暢。根據支架引流遠端是位于腸腔內還是腹壁外分為內引流和外引流兩種引流術式，目前對兩種引流方式預防PD術后并發癥的發生有無差別并沒有形成共識[9,14]。一些臨床回顧性研究表明，內引流在術后消化道出血、胃排空障礙發生率與外引流的差異無統計學意義，反而延長了住院時間[11-12]。而Tani等[7]的RCT研究證實PD術中應用胰管外引流可顯著降低術后胰瘺的發病率，且在高危人群中作用更加明顯。本研究結果顯示，胰管支撐管外引流組術后胰瘺總發病率和術后B、C級胰瘺發病率明顯低于內引流組，在預防軟胰腺和胰管直徑<3 mm的患者術后胰瘺、DGE發生率、術后出血率等方面同樣優于內引流組。

圖2 7篇納入文獻中外引流組與內引流組PD術后胰瘺發生率比較的漏斗圖

胰管支撐管外引流組預防胰瘺發生的原因可能有：(1)術后早期將胰液完全引流出體外可避免術后早期因腸道蠕動功能未恢復導致的胰液積聚，從而有效減輕了腸腔內壓力，改善其血運，利于吻合口愈合；(2)胰液引出體外可避免其在腸道內被激活，減弱了胰液對吻合口的腐蝕作用；(3)胰液外引流便于觀察每日胰液量及性狀等的變化，可對胰瘺進行早期診斷[15-16]。即使發生了胰瘺，因胰管外引流能將絕大部分胰液引流到體外，漏入腹腔的胰液量不高，其腐蝕性也大大減小，繼發腹腔出血、DGE等并發癥發生的概率也明顯降低。目前普遍認為，胰腺的質地、胰管直徑、胰腺殘端的供血、胰液分泌量是影響的PD術后胰瘺發生最重要的因素。其中胰腺質地柔軟和胰管直徑<3 mm是獨立高危因素[17-18]。

本Meta分析結果還顯示，胰管支撐管外引流組術后DGE的發生率顯著低于內引流組，盡管DGE的病理機制尚不明確，但一些研究表明胰瘺是DGE的獨立危險因素[19-20]，因此胰瘺的減少在某種程度上也降低了DGE的發生率，這與本結果中外引流組低胰瘺發病率、低DGE發病率是相符合的。

然而，本Meta分析顯示兩種引流術式術后總病死率、總并發癥發生率的差異并無統計學意義。該結論需要有更大樣本量的分析進行驗證。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.01.014

安徽省科技計劃項目(1506c085018)

230001 合肥，安徽醫科大學附屬安徽省立醫院普通外科，肝膽胰外科安徽省重點實驗室

黃強，Email：13505690601@163.com

2016-03-17)