抗菌醫(yī)用金屬材料的研究與發(fā)展

任玲，楊春光，楊柯

中國(guó)科學(xué)院 金屬研究所，遼寧 沈陽(yáng)110016

抗菌醫(yī)用金屬材料的研究與發(fā)展

任玲，楊春光，楊柯

中國(guó)科學(xué)院 金屬研究所，遼寧 沈陽(yáng)110016

欄目主編：楊柯

中國(guó)科學(xué)院金屬研究所研究員，1982年畢業(yè)于大連工學(xué)院機(jī)械系金屬材料專業(yè)，1985年和1989年在中國(guó)科學(xué)院金屬研究所分別獲得工學(xué)碩士和工學(xué)博士學(xué)位，1991～1993年獲英國(guó)皇家學(xué)會(huì)獎(jiǎng)學(xué)金在英國(guó)牛津大學(xué)材料系工作，1993年在中科院金屬所破格晉升為研究員，1996年被評(píng)為博士生導(dǎo)師，已培養(yǎng)博士研究生60余名。多年來(lái)一直從事新型醫(yī)用金屬材料與器件、先進(jìn)鋼鐵結(jié)構(gòu)材料、貯氫合金的研究與開(kāi)發(fā)工作。主持或參與完成多項(xiàng)國(guó)家973、國(guó)家863、國(guó)家自然科學(xué)基金等國(guó)家級(jí)的科研項(xiàng)目。目前擔(dān)任中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)醫(yī)用金屬材料分會(huì)主任委員，并在從事醫(yī)用高氮無(wú)鎳不銹鋼、可降解鎂合金、抗感染金屬等新型醫(yī)用金屬材料及其在骨科、齒科、心血管支架領(lǐng)域中的應(yīng)用等方面的研究與開(kāi)發(fā)工作。曾獲得中科院科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中科院自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、遼寧省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、遼寧省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（2次）等多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)以及國(guó)務(wù)院政府特別津貼、中科院院長(zhǎng)獎(jiǎng)學(xué)金、中科院青年科學(xué)家獎(jiǎng)等多項(xiàng)榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)。已發(fā)表期刊學(xué)術(shù)論文500余篇，授權(quán)中國(guó)發(fā)明專利60余項(xiàng)，出版和翻譯專著 5 部。

由植入器械引發(fā)的細(xì)菌感染是臨床上迫切解決的重要問(wèn)題。不銹鋼、鈦合金、鈷基合金等醫(yī)用金屬材料廣泛應(yīng)用于制造各類植入醫(yī)療器械。通過(guò)在這些醫(yī)用金屬材料中加入適量具有強(qiáng)烈抗菌功能的銅元素，使其在生理環(huán)境中持續(xù)和微量釋放銅離子，從而起到顯著的抗菌作用，是降低臨床上發(fā)生細(xì)菌感染的一個(gè)新思路和有效途徑。本文綜述了相關(guān)研究進(jìn)展，表明抗菌醫(yī)用金屬材料具有強(qiáng)烈的廣譜殺菌功能，抑制細(xì)菌生物膜的形成，具有廣闊的應(yīng)用前景。

醫(yī)用金屬材料；植入醫(yī)療器械；銅元素；抗菌；細(xì)菌生物膜；細(xì)菌感染

引言

醫(yī)用金屬材料是一類重要的生物醫(yī)用材料，因其具有優(yōu)異的綜合力學(xué)性能（強(qiáng)度、硬度、塑形、沖擊韌性、疲勞等）、優(yōu)良的耐腐蝕性能、良好的生物相容性，以及優(yōu)異的加工成形等工藝性能，而廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)臨床。目前臨床應(yīng)用的醫(yī)用金屬材料主要有不銹鋼、鈦及鈦合金、鈷基合金等，生物可降解鎂合金是近年來(lái)快速發(fā)展的新型醫(yī)用金屬材料，有誘人的臨床應(yīng)用潛力。醫(yī)用金屬材料主要應(yīng)用于骨科、齒科及矯形外科的內(nèi)植入物及人工假體等植入醫(yī)療器械的制造，以心血管支架為典型代表的各類管腔支架，以及各式各樣的外科手術(shù)器械和工具，為延長(zhǎng)患者壽命、改善患肢功能、提高患者的整體生活質(zhì)量發(fā)揮了重要作用。

但統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)每年200萬(wàn)例院內(nèi)感染病例中約一半與植入物有關(guān)[1]，英國(guó)每年植入物相關(guān)感染約花費(fèi)700～1100萬(wàn)英鎊[2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的《院內(nèi)感染防治實(shí)用手冊(cè)》中的數(shù)據(jù)顯示，每天全世界有超過(guò)1400萬(wàn)人正在遭受院內(nèi)感染的痛苦，其中60%的細(xì)菌感染與使用的醫(yī)療器械有關(guān)[3]。采取各種措施，降低院內(nèi)感染發(fā)生率，是醫(yī)療領(lǐng)域中的長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)。

以骨科臨床為例，即使是在手術(shù)嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作以及全身預(yù)防性抗炎治療前提下，首次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的感染發(fā)生率仍在0.5%～3.0%內(nèi)，全膝關(guān)節(jié)置換后，感染是導(dǎo)致翻修的第二原因，腫瘤切除后大量骨缺損的體內(nèi)假肢置換的感染率在5%～35%之間，外固定支架手術(shù)病例的2%～30%存在術(shù)后感染[4]。植入物相關(guān)感染一旦出現(xiàn)，可能會(huì)引起局部組織破壞，病原體的全身播散和植入物的失效，并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病和并發(fā)癥如骨髓炎和敗血癥，嚴(yán)重時(shí)甚至需要截肢手術(shù)[5]。而且這種感染會(huì)反復(fù)發(fā)作，難以控制，通常不得不徹底取出植入物，進(jìn)行長(zhǎng)期的抗感染治療以及感染控制后的再次手術(shù)，因而給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的問(wèn)題：增加住院時(shí)間、費(fèi)用，再次手術(shù)的附加風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致截肢或死亡。因此，對(duì)植入物感染的積極預(yù)防顯得尤為重要。

提高手術(shù)環(huán)境潔凈度、控制術(shù)中污染，以及在手術(shù)期預(yù)防性抗生素的應(yīng)用是目前臨床上的主要預(yù)防措施。但在降低感染率方面，自抗生素應(yīng)用后的50 多年來(lái)尚未有根本性突破。另外，隨著抗生素耐藥菌株的增多，植入物感染的問(wèn)題日益嚴(yán)重。因此，與醫(yī)療器械或植入材料相關(guān)的細(xì)菌感染正在成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的重要問(wèn)題之一。由此可見(jiàn)，發(fā)展防治植入物感染的新策略，對(duì)減少醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用的支出，保障患者的健康，具有重大的社會(huì)意義和可觀的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

1 植入物引發(fā)的細(xì)菌感染

David等[3]在骨科植入器械相關(guān)感染問(wèn)題的評(píng)述性文章中指出，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是引起骨科植入器械感染的主要細(xì)菌，分別占到34%和32%。王化芬等[5]對(duì)國(guó)內(nèi)708例采自骨科病房及骨科門診病人的細(xì)菌感染患者的3年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，金黃色葡萄球菌是骨科病人感染單菌株的首位感染菌，3年平均占到33.0%；但以大桿菌為代表的革蘭陰性桿菌的總菌株數(shù)在3年平均已占到分離菌總數(shù)的52%，且有逐年增高的趨勢(shì)。Leonhardt等[6]研究表明，引起口腔正畸器械細(xì)菌感染的主要是變形鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌等厭氧菌。因此對(duì)葡萄球菌和革蘭氏陰性桿菌在毒理和致病機(jī)制的充分認(rèn)識(shí)，可以為預(yù)防和治療植入物感染提供有益的線索。細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性也是需要警惕的重要問(wèn)題，在與生物材料相關(guān)的骨科感染致病菌中，大約有80%的菌種對(duì)盤尼西林類藥物（如頭胞菌素）耐藥，而對(duì)甲氧西林和苯唑西林耐藥的菌株也接近40%。這些菌株還經(jīng)常表現(xiàn)出多重耐藥性，如對(duì)幾種不同類型的抗生素耐藥，包括胺基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素、四環(huán)素、甲氧芐氨嘧啶、磺胺等藥物[7]。

針對(duì)上述耐藥細(xì)菌的耐藥機(jī)制，研究者開(kāi)展了大量相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)植入物周圍感染的發(fā)病機(jī)理較為特殊，這是由于內(nèi)植入物的存在所導(dǎo)致的-假體與植入物界面周圍通常是宿主免疫受抑制且抵抗力較低的區(qū)域，被稱為免疫缺陷纖維性炎癥區(qū)域，細(xì)菌很容易在此定植并引發(fā)感染[8]。而假體微動(dòng)和磨損顆粒的釋放均能損傷植入物周圍組織，亦能加速宿主免疫防御缺陷區(qū)域的形成。研究表明，內(nèi)植物周圍形成感染所需的臨界污染微生物數(shù)量遠(yuǎn)小于正常數(shù)值[9]。此外，植入物材料本身的化學(xué)性質(zhì)和表面結(jié)構(gòu)形態(tài)對(duì)早期微生物的黏附和定植也有重大影響。此外，細(xì)菌可分泌黏附素和復(fù)雜的蛋白質(zhì)-多糖復(fù)合物，黏附于生物材料表面形成生物膜[10-11]，這使細(xì)菌更能抵抗宿主防御和抗生素的作用，即所謂細(xì)菌生物膜理論[12]，目前已被廣泛接受。

細(xì)菌生物膜是指細(xì)菌群落在水性環(huán)境下的定居繁殖場(chǎng)所，其形成主要包括3個(gè)過(guò)程：細(xì)菌在植入物表面的粘附、細(xì)菌的增殖、宿體細(xì)菌的增加與分離，而細(xì)菌粘附是引發(fā)植入物感染的起始動(dòng)因[13]。成熟的細(xì)菌生物膜可產(chǎn)生胞外多聚物（EPSs），幫助細(xì)菌從周圍環(huán)境中捕獲營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[14]。最后，隨著細(xì)菌的擴(kuò)增繁殖，生物膜細(xì)菌又可在適宜條件下釋放出游離細(xì)菌。生物膜中含有多糖類、蛋白類、核酸類、脂類物質(zhì)等多種物質(zhì)[15-16]，能夠保持生物膜的結(jié)構(gòu)完整性，為細(xì)菌提供了免受自身免疫防御機(jī)制及抗菌藥物作用的理想宿居場(chǎng)所，因此細(xì)菌生物膜對(duì)抗菌藥物具有很強(qiáng)的耐藥性[17]。此外，膜內(nèi)細(xì)菌群營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相對(duì)缺乏，細(xì)菌處于饑餓狀態(tài)，生長(zhǎng)緩慢，大多處于靜止期，對(duì)抗菌藥物多不敏感，導(dǎo)致了細(xì)菌的耐藥性得到增強(qiáng)[17-18]。

為了治療內(nèi)植物周圍感染，目前的臨床標(biāo)準(zhǔn)策略是應(yīng)用抗生素系統(tǒng)治療，即通過(guò)口服和注射等方式進(jìn)行抗生素的全身給藥。這種治療策略的缺點(diǎn)在于經(jīng)血液循環(huán)輸送的藥物在內(nèi)植物周圍組織往往難以達(dá)到足夠和有效抑菌濃度而無(wú)法發(fā)揮理想的治療效果，另一方面反而增加了抗生素副作用的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，如果能直接從植入材料自身的角度上解決植入器件引發(fā)的細(xì)菌感染問(wèn)題，會(huì)有效降低細(xì)菌感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，避免抗生素的耐藥問(wèn)題，減少因全身給藥而給患者帶來(lái)的抗生素副作用，達(dá)到對(duì)內(nèi)植物周圍感染的有效治療和預(yù)防，因而具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 抗菌醫(yī)用金屬材料的研究與發(fā)展

以抑制細(xì)菌生物膜的形成過(guò)程為目標(biāo)，研究開(kāi)發(fā)自身具有抗感染功能的新型醫(yī)用金屬材料，是有效減少上述感染發(fā)生的途徑之一。這一研究的基本思路是在現(xiàn)有醫(yī)用金屬材料的整體中或其表面改性涂層中加入抗菌成分組元，使材料表面具有強(qiáng)烈的抗菌功能，使之難以生成細(xì)菌生物膜，從而從根本上避免或減少細(xì)菌感染的發(fā)生[19]。這是目前生物材料研究領(lǐng)域中的一個(gè)熱點(diǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值。

表面改性是進(jìn)一步提高現(xiàn)有醫(yī)用金屬材料表面性能的重要途徑，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各類金屬植入器件。因此，在醫(yī)用金屬材料表面改性層中添加適量具有強(qiáng)烈抗菌作用的銅（Cu）、銀（Ag）等金屬元素或抗菌肽等其它類型抗菌物質(zhì)[20-21]是應(yīng)對(duì)金屬植入器件相關(guān)感染的直接措施，受到了人們的廣泛關(guān)注，并為之開(kāi)展了大量的相關(guān)研究。研究人員用等離子噴涂、磁控濺射、離子注入等多種不同工藝以及不同的化學(xué)方法[22]，將Cu、Ag等抗菌金屬元素、氟（F）等抗菌非金屬元素以及抗菌化合物（包括藥物）等添加到醫(yī)用金屬材料表面涂層中，從而使其具備一定的抗菌性能。例如，王素琴等[23]采用MEVVA離子注入技術(shù)，對(duì)醫(yī)用317L不銹鋼、純鈦和Ti-6A1-7Nb鈦合金進(jìn)行表面改性，表明隨著Cu、Ag離子注入劑量的增加，材料的抗菌性能逐漸提高。Dong等[24]采用等離子噴涂方法在不銹鋼表面制備出含Ag氮化涂層，表明涂層在提高不銹鋼耐磨性的同時(shí)，對(duì)細(xì)菌還有強(qiáng)烈的殺滅作用。Kalaivani等[25]在鈦合金表面制備含Cu離子的CaSiO3陶瓷涂層，其對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的殺滅作用。然而，通過(guò)表面改性處理來(lái)賦予醫(yī)用金屬材料抗菌功能，雖然理論上行得通，但由于涂層材料多為與基底金屬性質(zhì)相差甚遠(yuǎn)的陶瓷材料或高分子材料，存在涂層易脫落，抗菌性能難以持續(xù)，進(jìn)一步加工成形困難等諸多缺點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用受到了極大限制。

如果醫(yī)用金屬材料自身就具有強(qiáng)烈的抗菌功能，那么就會(huì)克服上述抗菌涂層的諸多缺點(diǎn)，從而使金屬植入器件具備穩(wěn)定而持久的抗菌功能，對(duì)于消除或有效降低臨床中出現(xiàn)的細(xì)菌感染現(xiàn)象將會(huì)更加有效，因此臨床應(yīng)用意義更大。利用銅（Cu）離子殺菌的歷史十分悠久，自1761年Schulthees采用硫酸銅防治小麥腥黑病起至今已有200多年的歷史。1885年法國(guó)人Milharde成功研發(fā)出具有殺菌功能的含Cu離子波爾多液，化解了法國(guó)波爾多莊園葡萄連年遭受病蟲害的危機(jī)，隨后相繼出現(xiàn)了很多種含Cu離子殺菌劑，開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用Cu離子殺菌的時(shí)代。Cu是鋼鐵及其它類型合金中常見(jiàn)的一種合金化元素，加入Cu元素可提高鋼的強(qiáng)度和耐均勻腐蝕性能，并改善鋼的冷變形加工性能，為通過(guò)合金化途徑來(lái)發(fā)展自身具有抗菌功能的新型含銅醫(yī)用金屬材料創(chuàng)造了條件。

另一方面，銅也是人體不可缺少的微量營(yíng)養(yǎng)元素，對(duì)于結(jié)締組織的形成，神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及骨骼的發(fā)育都十分重要。銅也參與鐵和能量的代謝，在許多酶的反應(yīng)中消耗分子氧而充當(dāng)還原劑的作用。銅在人體內(nèi)含量約100～150 mg，血清銅正常值為100～120 μg/dL，是人體中含量排名第二的必需微量元素。世界衛(wèi)生組織建議成人每天應(yīng)攝入Cu 0.03 mg/kg。銅主要通過(guò)膽汁排泄，膽汁中含有低分子和高分子量的銅結(jié)合化合物，前者多存在肝膽汁中，后者則多在膽囊膽汁中，少量經(jīng)腸壁排泄，微量經(jīng)尿液排泄[26]。人體缺乏銅可導(dǎo)致貧血、骨質(zhì)疏松、冠心病等疾病[27-28]。銅的以上生理學(xué)特性使得含銅金屬材料具備了作為骨植入物材料的生物安全性基礎(chǔ)。

近年來(lái)，筆者研究團(tuán)隊(duì)利用Cu離子所具有的強(qiáng)烈和廣譜殺菌能力，在國(guó)際上首先開(kāi)展了新型含銅醫(yī)用金屬材料的抗菌功能研究，取得了令人振奮的研究進(jìn)展，具有誘人的臨床應(yīng)用前景。到目前為止，利用金屬材料自身具有的抗菌功能來(lái)實(shí)現(xiàn)臨床上的抗感染功能的相關(guān)研究還鮮有報(bào)道，這無(wú)疑是一項(xiàng)具有國(guó)際領(lǐng)先性的創(chuàng)新研究。

2.1 醫(yī)用含銅抗菌不銹鋼

針對(duì)臨床上亟待解決的與植入器件相關(guān)的細(xì)菌感染問(wèn)題，筆者研究團(tuán)隊(duì)在已有含銅抗菌不銹鋼研究方面的大量相關(guān)工作基礎(chǔ)上，通過(guò)在目前骨科等領(lǐng)域廣泛臨床應(yīng)用的316L、317L不銹鋼中添加適量Cu元素，在國(guó)際上首次設(shè)計(jì)和制備出具有強(qiáng)烈抗菌能力的316L-Cu、317L-Cu抗感染醫(yī)用不銹鋼[29]。在此基礎(chǔ)上，開(kāi)展了大量的體外及部分體內(nèi)植入相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究[30-31]，證明含銅抗菌不銹鋼對(duì)骨科中典型感染細(xì)菌具有強(qiáng)烈的抗細(xì)菌感染能力，有望成為具有抗感染功能的新型醫(yī)用不銹鋼而得到臨床應(yīng)用。

研究結(jié)果表明：① 含銅抗菌不銹鋼的基體中會(huì)彌散析出一定量的納米尺度富Cu相，其會(huì)有助于不銹鋼在人體環(huán)境中持續(xù)溶出微量Cu離子，從而起到強(qiáng)烈和廣譜殺菌作用；② 含銅抗菌不銹鋼對(duì)金黃色葡萄球菌（S. aureus）、大腸桿菌（E. coli）等常見(jiàn)感染細(xì)菌均具有強(qiáng)烈的殺滅作用（見(jiàn)圖1），與細(xì)菌接觸24 h后的殺菌率達(dá)到99%以上；③ 含銅抗菌不銹鋼可強(qiáng)烈抑制其表面上形成細(xì)菌生物膜（見(jiàn)圖2～3），因而具有抑制或降低細(xì)菌感染的作用；④ 將同時(shí)沾有菌液的普通不銹鋼和含銅抗菌不銹鋼螺釘植入兔子骨內(nèi)一定時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)前者螺釘周圍組織中含有大量的炎性細(xì)胞，具有較強(qiáng)的細(xì)菌感染傾向，而后者的相應(yīng)組織中很難發(fā)現(xiàn)有炎性細(xì)胞存在，從而證明含銅抗菌不銹鋼在體內(nèi)具有抗感染能力。

圖1 317L-Cu不銹鋼分別與金黃色葡萄球菌（S. aureus）和大腸桿菌（E. coli）在37℃共培養(yǎng)2～24 h后的殺菌率

圖2 不銹鋼與金黃色葡萄球菌共培養(yǎng)24 h后的表面掃描電鏡照片

圖3 不銹鋼與大腸桿菌共培養(yǎng)24 h后的表面掃描電鏡照片

此外，筆者團(tuán)隊(duì)還在304不銹鋼的成分基礎(chǔ)上，通過(guò)添加3%～4%的Cu元素，設(shè)計(jì)和制備出304-Cu抗菌不銹鋼，并針對(duì)口腔中引起牙周炎的主要致病菌之一，牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，厭氧菌），開(kāi)展了抗菌功能實(shí)驗(yàn)研究。研究結(jié)果表明[32]，304-Cu抗菌不銹鋼對(duì)牙齦卟啉單胞菌具有強(qiáng)烈的殺滅作用，與細(xì)菌接觸10 h以上殺菌率達(dá)到99%以上。

從生物安全性的角度考慮，將317L-Cu抗菌不銹鋼樣品在生理鹽水中浸泡不同時(shí)間后，利用原子吸收光譜（AAS）測(cè)得樣品每天的Cu溶出量約為5×10-6mg/cm2。對(duì)于一只尺寸為40 mm×10 mm×2 mm的317L-Cu抗菌不銹鋼骨板，則其每天的Cu溶出量約為5×10-6mg，遠(yuǎn)低于世界衛(wèi)生組織推薦的成人每日2～3 mg的Cu攝入量[33]。所以，可以判斷含Cu不銹鋼應(yīng)該是生物安全的。研究表明，適量Cu元素的加入對(duì)304、317L等類型抗菌不銹鋼的力學(xué)性能和耐均勻腐蝕能力影響很小，因此含銅不銹鋼在生理環(huán)境中的金屬元素釋放量應(yīng)該與同類普通醫(yī)用不銹鋼相當(dāng)，因而應(yīng)該具有相同的生物安全性。此外，細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果表明[34-35]，304-Cu抗菌不銹鋼對(duì)L929細(xì)胞（小鼠成纖維細(xì)胞）、MG63細(xì)胞（人骨肉瘤細(xì)胞）、KB細(xì)胞（人口腔上皮癌細(xì)胞）的細(xì)胞毒性與純鈦及304不銹鋼相同，均為1級(jí)，滿足對(duì)外科植入物材料的細(xì)胞毒性要求。

2.2 其它醫(yī)用含銅抗菌金屬材料

純鈦（Ti）及Ti-6Al-4V等醫(yī)用鈦合金以其高強(qiáng)度、低密度、高耐蝕性等優(yōu)勢(shì)已被廣泛應(yīng)用于骨科、齒科等醫(yī)療領(lǐng)域。Shirai等[36]首先報(bào)道了Ti-Cu合金的殺菌性能研究，發(fā)現(xiàn)Ti-2%Cu合金就有一定的殺菌能力。在含銅抗菌不銹鋼的成功開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，筆者研究團(tuán)隊(duì)又率先在國(guó)際上分別發(fā)展出Ti-Cu和Ti-6Al-4V-Cu系列含銅抗菌鈦合金[37-38]。研究結(jié)果表明[39]，3%～5%的Cu添加量可使含銅鈦合金對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等常見(jiàn)致病細(xì)菌具有強(qiáng)烈的殺滅作用。XRD分析結(jié)果表明，適量Cu元素的加入會(huì)在鈦基體中形成一定量的Ti2Cu相，其可能是使合金具有抗菌功能的關(guān)鍵因素之一。近期的研究結(jié)果表明，含銅鈦合金的熱處理工藝參數(shù)不同，會(huì)導(dǎo)致形成不同的顯微組織形貌，進(jìn)而會(huì)影響合金的力學(xué)性能，甚至?xí)绊懙胶辖鸬目咕芰40]。研究證明，含銅鈦合金的耐蝕性能優(yōu)異，無(wú)細(xì)胞毒性[41]。最近東北大學(xué)張二林等[42]發(fā)表的采用粉末冶金方法制備含銅鈦合金的研究報(bào)道也證明了其具有的強(qiáng)烈抗菌功能。

在上述工作基礎(chǔ)上，以現(xiàn)有醫(yī)用鈷基合金的化學(xué)成份，筆者研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)展出具有強(qiáng)烈抗菌功能的含銅鈷基合金[43-45]，將含銅抗菌金屬的設(shè)計(jì)思路拓展到目前臨床普遍應(yīng)用的主要金屬植入材料體系中。

2.3 鎂基金屬降解的抗菌作用

近年來(lái)，隨著生物可降解鎂基金屬材料研究的不斷深入和拓展，可降解鎂合金骨內(nèi)植入器件和心血管支架產(chǎn)品的研究與開(kāi)發(fā)已經(jīng)逐步展開(kāi)，并已有骨科產(chǎn)品進(jìn)入臨床應(yīng)用。由于鎂基金屬在人體環(huán)境中的降解會(huì)引起周圍環(huán)境的堿性大幅增大，即pH值的顯著升高，這也會(huì)明顯破壞細(xì)菌的生存條件，從而起到殺菌的作用。Robinson等人[46]和筆者課題組[47]的研究均證實(shí)了鎂基金屬（純鎂和鎂合金）在人體環(huán)境中的降解可以強(qiáng)烈殺死大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等常見(jiàn)感染細(xì)菌。

進(jìn)一步的研究表明，鎂基金屬的這一殺菌作用可以通過(guò)表面改性來(lái)調(diào)控[47]。當(dāng)鎂基金屬表面改性效果較好時(shí)（如采用氟處理），由于明顯降低了鎂基金屬的降解速度，會(huì)使其抗菌作用下降或消失；如果表面改性效果相對(duì)較弱時(shí)（如采用陽(yáng)極氧化處理），則其仍會(huì)保持較強(qiáng)的殺滅細(xì)菌功能。更深入的研究表明[47]，鎂基金屬降解能夠強(qiáng)烈殺死細(xì)菌的主要原因是由鎂基金屬在降解過(guò)程中造成的周圍環(huán)境中pH值的大幅升高（即堿性增大），而并非Mg2+濃度增大。鎂基金屬的殺菌作用在筆者研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[48]，表明利用鎂基金屬在體內(nèi)降解起到的殺菌功能（見(jiàn)圖4），有望成為一種防治骨髓炎等與細(xì)菌感染相關(guān)疾病的新方法。近期，筆者研究團(tuán)隊(duì)又利用Cu離子的強(qiáng)烈殺菌作用，設(shè)計(jì)并制備出新型生物可降解Mg-Cu合金[49]，證明它在中性環(huán)境中（體液緩沖），由于Cu離子的持續(xù)溶出，同樣具有強(qiáng)烈的殺菌效果，因而進(jìn)一步增強(qiáng)了鎂基金屬降解所產(chǎn)生的殺菌功能[50]。

圖4 各組單位標(biāo)本細(xì)菌計(jì)數(shù)圖

3 應(yīng)用展望

細(xì)菌感染是臨床上亟待解決的重大問(wèn)題，從植入器件材料入手是避免或有效減少這類問(wèn)題發(fā)生的重要途徑。以釋放具有殺菌功能的金屬離子或改變微環(huán)境為主要特征的抗菌醫(yī)用金屬材料的研發(fā)為避免或有效降低由金屬植入器件引發(fā)的細(xì)菌感染發(fā)生提供了新的重要途徑，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，期望其能夠盡早投入醫(yī)療市場(chǎng)，惠及于民。目前筆者課題組開(kāi)發(fā)的抗菌金屬骨針（見(jiàn)圖5）、抗菌不銹鋼外科手術(shù)器械（見(jiàn)圖6）、抗菌鈦合金牙種植體、抗菌鈷基合金牙冠等產(chǎn)品均以進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

圖5 抗菌金屬內(nèi)外固定骨針產(chǎn)品

圖6 抗菌不銹鋼外科手術(shù)器械

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本文編輯 蘇欣

Research and Development of Antibacterial Medical Metal Material

REN Ling, YANG Chun-guang, YANG Ke

Institute of Metal Research, Chinese Academy of Sciences, Shenyang Liaoning 110016, China

Bacterial infections associated with implantable devices are serious clinical problems that need to be solved urgently. Medical metal materials including stainless steels, titanium alloys, cobaltbased alloys, etc are widely used to manufacture various medical implantable medical devices. These medical metals will be significantly antibacterial once added with proper amount of copper element with strong antibacterial ability and thus continuously release trace amount of copper ions in the biological environment, which is a new idea and an effective approach to reduce bacterial infections in clinic. This article reviews the relevant research progress, indicating that antibacterial medical metal materials possess strong and broad-spectrum antibacterial functions and can inhibit formations of bacterial biofilms, thus have wide application prospects.

medical metal materials; implantable medical device; Cu ; antibacterial; bacterial biofilm; bacterial infection

TG174.2；TG14

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.01.001

1674-1633(2017)01-0001-06

2016-11-03

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（51631009）；國(guó)際自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（51371168）。

楊柯，研究員，博士生導(dǎo)師，研究領(lǐng)域包括新型醫(yī)用金屬材料、先進(jìn)鋼鐵材料、儲(chǔ)氫合金等。

通訊作者郵箱：kyang@imr.ac.cn